Approche numerique pour determiner la possibilited’invasion de populations mutantes

dans un bioreacteur

Coralie FritschIECL & CMAP

Fabien CampilloInria

Otso OvaskainenUniversite de Helsinki

Reseau ModStatSAPAgroParisTech, Paris

14 mars 2017

1/10

Le modele

Une bacterie est caracterisee par

• un parametre c du noyau de division

• sa masse x

et est soumise aux mecanismes suivants :

substrat substrat + biomasse

I division au taux b(x) en 2 individus de masse αx et (1− α)x , ou α ∼ q(c, α) dα

x

↵x

(1 � ↵) x

�

1 � �

norrate b(y, x)

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0α

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

q(α)

I soutirage au taux D

I croissance en masse des individus

x it = g(St , xit )

I dynamique du substrat

St = D(sin − St)−k

V

Nt∑i=1

g(St , xit )

2/10

Hypotheses

I Population initiale monomorphique de trait cRI Grande population : la population residente est approchee par sa limite

deterministe.

I Mutations rares : le chemostat est dans un voisinage de son equilibre(S∗(cR), p∗(cR , .)) avant la mutation

?

bio

mas

se

population residente (S⇤(cR), p⇤(cR, ·))

population mutante c1M

population mutante c2M

temps

3/10

Modele de croissance-fragmentation-soutirageModele simplifie de la population mutante

I division (sans mutation) au taux b(x) en 2 individus αx et (1− α)x , ouα ∼ q(cM , α) dα

x

↵x

(1 � ↵) x

taux b(s, x)

I soutirage au taux D

I croissance en masse des individus

d

dtx it = g∗(x it )

def= g(S∗res, x

it )

Modele stochastique individu-centre :

ηt = δAt (x0) −x

[0,t]×N∗1{j≤Nu− } δAt−u (Xj

u− )N2(du, dj)

+

∫∫∫∫[0,t]×N∗×[0,1]2

1{j≤Nu− } 1{θ≤b(Xju− )/b}

[−δ

At−u (Xju− )

+ δAt−u (α Xj

u− )+ δ

At−u ((1−α) Xju− )

]N1(du, dj, dα, dθ)

Modele deterministe integro-differentiel :

∂

∂tmt(x) = −

∂

∂x

(g∗(x)mt(x)

)−(b(x) + D

)mt(x) + 2

∫ M

x

b(z)

zq(cM ,

x

z

)mt(z) dz

4/10

Modele de croissance-fragmentation-soutirageModele simplifie de la population mutante

I division (sans mutation) au taux b(x) en 2 individus αx et (1− α)x , ouα ∼ q(cM , α) dα

x

↵x

(1 � ↵) x

taux b(s, x)

I soutirage au taux D

I croissance en masse des individus

d

dtx it = g∗(x it )

def= g(S∗res, x

it )

Modele stochastique individu-centre :

ηt = δAt (x0) −x

[0,t]×N∗1{j≤Nu− } δAt−u (Xj

u− )N2(du, dj)

+

∫∫∫∫[0,t]×N∗×[0,1]2

1{j≤Nu− } 1{θ≤b(Xju− )/b}

[−δ

At−u (Xju− )

+ δAt−u (α Xj

u− )+ δ

At−u ((1−α) Xju− )

]N1(du, dj, dα, dθ)

Modele deterministe integro-differentiel :

∂

∂tmt(x) = −

∂

∂x

(g∗(x)mt(x)

)−(b(x) + D

)mt(x) + 2

∫ M

x

b(z)

zq(cM ,

x

z

)mt(z) dz

4/10

Modele (deterministe) de chemostat vs modele (deterministe) reduit

0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000temps

0

1

2

3

4

5

6

biom

asse

résidentmutantmodèle réduit

0 500 1000 1500 2000 2500 3000temps

0.00

0.01

0.02

0.03

0.04

0.05

0.06

biom

asse

mutantmodèle réduit

Modele reduit stochastique

0 200 400 600 800 1000temps (h)

0

50

100

150

200

nom

bre

d'in

div

idus

0 1000 2000 3000 4000 5000temps (h)

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

14000

16000

nom

bre

d'in

div

idus

5/10

Modele (deterministe) de chemostat vs modele (deterministe) reduit

0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000temps

0

1

2

3

4

5

6

biom

asse

résidentmutantmodèle réduit

0 500 1000 1500 2000 2500 3000temps

0.00

0.01

0.02

0.03

0.04

0.05

0.06

biom

asse

mutantmodèle réduit

Modele reduit stochastique

0 200 400 600 800 1000temps (h)

0

50

100

150

200

nom

bre

d'in

div

idus

0 1000 2000 3000 4000 5000temps (h)

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

14000

16000

nom

bre

d'in

div

idus

5/10

Fitness d’invasionModele individu-centre : Probabilite de survie de la population

I PS∗resx0

(survie) > 0 : la population peut envahir

I PS∗resx0

(survie) = 0 : la population s’eteint p.s.

Modele integro-differentiel : Taux de croissance exponentiel ΛS∗resde la population

I si ΛS∗res> 0 alors la population peut envahir

I si ΛS∗res≤ 0 alors la population ne peut pas envahir

6/10

Fitness d’invasionModele individu-centre : Probabilite de survie de la population

I PS∗resx0

(survie) > 0 : la population peut envahir

I PS∗resx0

(survie) = 0 : la population s’eteint p.s.

Modele integro-differentiel : Taux de croissance exponentiel ΛS∗resde la population

I si ΛS∗res> 0 alors la population peut envahir

I si ΛS∗res≤ 0 alors la population ne peut pas envahir

6/10

Fitness d’invasionModele individu-centre : Probabilite de survie de la population

I PS∗resx0

(survie) > 0 : la population peut envahir

I PS∗resx0

(survie) = 0 : la population s’eteint p.s.

PS∗resx0

(survie) = 1− p(x0) ou

p(x0) =

∫ ∞0

D e−∫ t

0 b(Au (x0)) du−D tdt

+

∫ ∞0

b(At(x0)) e−∫ t

0 b(Au (x0)) du−D t∫ 1

0

q(α) p(αAt(x0)

)p(

(1− α) At(x0))dα dt

Modele integro-differentiel : Taux de croissance exponentiel ΛS∗resde la population

I si ΛS∗res> 0 alors la population peut envahir

I si ΛS∗res≤ 0 alors la population ne peut pas envahir

6/10

Fitness d’invasionModele individu-centre : Probabilite de survie de la population

I PS∗resx0

(survie) > 0 : la population peut envahir

I PS∗resx0

(survie) = 0 : la population s’eteint p.s.

PS∗resx0

(survie) = 1− p(x0) ou

p(x0) =

∫ ∞0

D e−∫ t

0 b(Au (x0)) du−D tdt

+

∫ ∞0

b(At(x0)) e−∫ t

0 b(Au (x0)) du−D t∫ 1

0

q(α) p(αAt(x0)

)p(

(1− α) At(x0))dα dt

Modele integro-differentiel : Taux de croissance exponentiel ΛS∗resde la population

I si ΛS∗res> 0 alors la population peut envahir

I si ΛS∗res≤ 0 alors la population ne peut pas envahir

Gu(x) = ΛS∗resu(x)

G?v(x) = ΛS∗resv(x)

Gmt(x) = − ∂

∂x

(g∗(x) mt(x)

)−(b(x) + D

)mt(x)

+ 2

∫ M

x

b(z)

zq

(x

z

)mt(z) dz

Theoreme (Campillo, Champagnat, Fritsch, J. Math. Biol., 2016)

∀x0, PS∗resx0

(survie) > 0 ⇐⇒ ΛS∗res> 0

6/10

Fitness d’invasionModele individu-centre : Probabilite de survie de la population

I PS∗resx0

(survie) > 0 : la population peut envahir

I PS∗resx0

(survie) = 0 : la population s’eteint p.s.

PS∗resx0

(survie) = 1− p(x0) ou

p(x0) =

∫ ∞0

D e−∫ t

0 b(Au (x0)) du−D tdt

+

∫ ∞0

b(At(x0)) e−∫ t

0 b(Au (x0)) du−D t∫ 1

0

q(α) p(αAt(x0)

)p(

(1− α) At(x0))dα dt

Modele integro-differentiel : Taux de croissance exponentiel ΛS∗resde la population

I si ΛS∗res> 0 alors la population peut envahir

I si ΛS∗res≤ 0 alors la population ne peut pas envahir

Gu(x) = ΛS∗resu(x)

G?v(x) = ΛS∗resv(x)

Gmt(x) = − ∂

∂x

(g∗(x) mt(x)

)−(b(x) + D

)mt(x)

+ 2

∫ M

x

b(z)

zq

(x

z

)mt(z) dz

Theoreme (Campillo, Champagnat, Fritsch, J. Math. Biol., 2016)

∀x0, PS∗resx0

(survie) > 0 ⇐⇒ ΛS∗res> 0

6/10

0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

cR

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

c M

0.00032

0.00024

0.00016

0.00008

0.00000

0.00008

0.00016

0.00024

Λ(S

∗ c R,cM

)

0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

cR

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

c M

0.0004

0.0003

0.0002

0.0001

0.0000

0.0001

0.0002

0.0003

0.0004

Λ(S

∗ c R,cM

)

0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

cR

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

c M

0.00045

0.00030

0.00015

0.00000

0.00015

0.00030

0.00045

Λ(S

∗ c R,cM

)

0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

c

0.82

0.84

0.86

0.88

0.90

0.92

0.94

0.96

∫ g(x)uc(x

)dx

4.8

5.0

5.2

5.4

5.6

5.8

6.0

S∗ c

0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

c

0.900

0.905

0.910

0.915

0.920

0.925

0.930

∫ g(x)uc(x

)dx

5.02

5.03

5.04

5.05

5.06

5.07

5.08

5.09

5.10

S∗ c

0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

c

0.885

0.890

0.895

0.900

0.905

0.910

0.915

∫ g(x)uc(x

)dx

5.14

5.16

5.18

5.20

5.22

5.24

5.26

5.28

5.30

S∗ c

7/10

0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

cR

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

c M

0.00032

0.00024

0.00016

0.00008

0.00000

0.00008

0.00016

0.00024

Λ(S

∗ c R,cM

)

0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

cR

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

c M

0.0004

0.0003

0.0002

0.0001

0.0000

0.0001

0.0002

0.0003

0.0004

Λ(S

∗ c R,cM

)

0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

cR

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

c M

0.00045

0.00030

0.00015

0.00000

0.00015

0.00030

0.00045

Λ(S

∗ c R,cM

)

0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

c

0.82

0.84

0.86

0.88

0.90

0.92

0.94

0.96

∫ g(x)uc(x

)dx

4.8

5.0

5.2

5.4

5.6

5.8

6.0

S∗ c

0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

c

0.900

0.905

0.910

0.915

0.920

0.925

0.930

∫ g(x)uc(x

)dx

5.02

5.03

5.04

5.05

5.06

5.07

5.08

5.09

5.10

S∗ c

0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

c

0.885

0.890

0.895

0.900

0.905

0.910

0.915

∫ g(x)uc(x

)dx

5.14

5.16

5.18

5.20

5.22

5.24

5.26

5.28

5.30

S∗ c

7/10

0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

cR

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

c M

0.00032

0.00024

0.00016

0.00008

0.00000

0.00008

0.00016

0.00024

Λ(S

∗ c R,cM

)

0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

cR

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

c M

0.0004

0.0003

0.0002

0.0001

0.0000

0.0001

0.0002

0.0003

0.0004

Λ(S

∗ c R,cM

)

0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

cR

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

c M

0.00045

0.00030

0.00015

0.00000

0.00015

0.00030

0.00045

Λ(S

∗ c R,cM

)

0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

c

0.82

0.84

0.86

0.88

0.90

0.92

0.94

0.96

∫ g(x)uc(x

)dx

4.8

5.0

5.2

5.4

5.6

5.8

6.0

S∗ c

0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

c

0.900

0.905

0.910

0.915

0.920

0.925

0.930

∫ g(x)uc(x

)dx

5.02

5.03

5.04

5.05

5.06

5.07

5.08

5.09

5.10

S∗ c

0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

c

0.885

0.890

0.895

0.900

0.905

0.910

0.915

∫ g(x)uc(x

)dx

5.14

5.16

5.18

5.20

5.22

5.24

5.26

5.28

5.30

S∗ c

7/10

Theoreme (Campillo, Champagnat,Fritsch, Comm. Math. Sc., 2017)Si

1. x 7→ b(x) croissant

2. g(S , x) = µ(S) g(x)

alors ΛS1 < ΛS2 ⇐⇒ µ(S1) < µ(S2), i.e.

invasion possible du mutant⇐⇒ µ(S∗mut) < µ(S∗res)

⇐⇒ S∗mut < S∗res si µ croissant

Theoreme (Campillo, Champagnat,Fritsch, Comm. Math. Sc., 2017)Si

1. x 7→ b(S , x) croissant ; S 7→ b(S, x) croissant

2. ∀x , S 7→ g(S , x) croissant

3. S 7→ b(S,x)g(S,x)

decroissant

alors S 7→ ΛS est croissant.

8/10

Theoreme (Campillo, Champagnat,Fritsch, Comm. Math. Sc., 2017)Si

1. x 7→ b(x) croissant

2. g(S , x) = µ(S) g(x)

alors ΛS1 < ΛS2 ⇐⇒ µ(S1) < µ(S2), i.e.

invasion possible du mutant⇐⇒ µ(S∗mut) < µ(S∗res)

⇐⇒ S∗mut < S∗res si µ croissant

Theoreme (Campillo, Champagnat,Fritsch, Comm. Math. Sc., 2017)Si

1. x 7→ b(S , x) croissant ; S 7→ b(S, x) croissant

2. ∀x , S 7→ g(S , x) croissant

3. S 7→ b(S,x)g(S,x)

decroissant

alors S 7→ ΛS est croissant.

8/10

Le modele

Une bacterie est caracterisee par

• un parametre c du noyau de division

• sa masse x

et est soumise aux mecanismes suivants :

substrat substrat + biomasse

I division au taux b(x) en 2 individus de masse αx et (1− α)x , ouα ∼ q(c, α) dα

x

↵x

(1 � ↵) x

�

1 � �

norrate b(y, x)

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0α

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

q(α)

I soutirage au taux D

I croissance en masse des individus

x it = g(St , xit )

I dynamique du substrat

St = D(sin − St)−k

V

Nt∑i=1

g(St , xit )

9/10

Le modele

Une bacterie est caracterisee par

• un parametre c du noyau de division

• sa masse x

• un parametre xdiv du taux de division

et est soumise aux mecanismes suivants :

substrat substrat + biomasse

I division au taux b(xdiv, x) en 2 individus de masse αx et (1− α)x , ouα ∼ q(c, α) dα

x

↵x

(1 � ↵) x

�

1 � �

norrate b(y, x)

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0α

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

q(α)

I soutirage au taux D

I croissance en masse des individus

x it = g(St , xit )

I dynamique du substrat

St = D(sin − St)−k

V

Nt∑i=1

g(St , xit )

9/10

Evolution du mecanisme de division (proportion + masse de division)

On etudie l’evolution de (c, xdiv) ouc : la proportion moyenne de la pluspetite bacterie fillexdiv : masse minimale de division.

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0α

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

q(α)

b(x) = 20 1{x≥xdiv}

xdiv

Le minimum est atteint pour

xdiv = 0.00024 c = 0.5

10/10