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Aplasies médullaires - Traitements

Dr Flore Sicre de Fontbrune

Bordeaux – 25 novembre 2016

AM - Classifications Etiologique

2

Aplasies médullaires

AM Acquises AM constitutionnelles

• Idiopathique • Post hépatitique • HPN • De la grossesse

• Toxique (Rx, chimio, …) • Idiosyncrasique

• Maladie de Fanconi • Dyskératose congénitale • GATA2 • Amégacaryocytose • Autres …

AM - Classifications Sévérité

3

Sévérité selon le score de Camitta : • Réticulocytes < 20 G/L • PNN <500 G/L • Plaquettes < 20 G/L

Besoins transfusionnels

• CG • CPA

⚡⚡Indications thérapeutiques :

• Aplasie sévère • Aplasie modérée mais transfusions

QUESTION

Cas clinique

5

F, 30 ans. NFS pour asthénie. Hb 9 g/dL, réticulocytes 40 G/L PNN 0,9 G/L, Ly 1,2 G/L, Mono 0,3 G/L Plaquettes 60 G/L Myelo : moelle désertique. Pas de dysplasie. BOM : aplasie avec richesse 20%. Caryotype (FISH7/5) : 46, XX (30 mitoses) Bilan hépatique normal. αFP normale. Test cassure chr normal. FancD2 normal. Longueur des télomères 10% (1Oè percentile 80%) Clone HPN 4%. LDH normale. Haptoglobine 1 g/L. Frère 28 ans HLA haplo-identique. Nombreux donneurs phenoidentique 10/10 book

Cas clinique

6

Quelle prise en charge thérapeutique proposez vous ?

1. ATGAM – ciclosporine

2. Ciclosporine seule

3. Ciclosporine + revolade

4. Allogreffe phénoidentique 10/10ème

5. Eculizumab

6. Surveillance seule

1 /AM idiopathiques Stratégie thérapeutique

7

Curative = allogreffe de cellules souches hématopoïétiques

Immuno-suppresseurs : • Sérum antilymphocytaire et ciclosporine • Ciclosporine seule • Campath

Analogue de la Thrombopoïetine

Androgènes

Soins de supports

SAL - ciclosporine

8

SAL

j5

corticottt

j30

Neoral

Hospitalisation (KTc)

Effets secondaire cliniques immédiats : fièvre, frissons, hypo/hypertension, désaturation Effets secondaires biologiques immédiats : aggravation cytopénies, cytolyse hépatique, anomalies de l’hémostase Effets secondaires à court et moyen termes : risque infectieux (bactéries, viral et parasitaire), maladie sérique, toxicité rénale et HTA Délai de réponse : quelques semaines à 6 mois Hospitalisation conditionnée par la neutropénie et la fréquence des transfusions Traitement par Ciclosporine : diminution 1 an après la RC

SAL - ciclosporine

9

Frickofen et al. Blood 2003

84 patients (Forme sévère, n=60; Non sévère, n=24) SAL+CSA: meilleure réponse

–70% vs. 41%, p=0,015

Rechute Survie

SAL - ciclosporine

10

SAL - ciclosporine

11

Etudes Périodes N Age

(médian) Réponse Rechute

Evolution

Clonale

Survie

Allemagne

1986-1989 84 32 65% 19% 8%

58%

à 11 ans

NIH

1991-1998 122 35 61% 35% 11%

55%

à 7 ans

EGMBT 1991-1998 100 16 77% 12% 11% 87%

à 5 ans

Japon 1992-1997 119 9 68% 22% 6% 88%

à 3 ans

Allemagne/Australie 1993-1997 114 9 77% 12% 6% 87%

à 4 ans

Japon 1996-2000 101 54 74% 42% 8% 88%

à 4 ans

NIH 1999-2003 104 30 62% 37% 9% 80%

à 4 ans

NIH 2003-2005 77 26 57% 26% 10% 93%

à 3 ans

Young et al. Blood 2006 Réponse=60%

SAL - ciclosporine

12



Evolution

Clonale

Survie

Allemagne

1986-1989 84 32 65% 19% 8%

58%

à 11 ans

NIH

1991-1998 122 35 61% 35% 11%

55%

à 7 ans

EGMBT 1991-1998 100 16 77% 12% 11% 87%

à 5 ans

Japon 1992-1997 119 9 68% 22% 6% 88%

à 3 ans


à 4 ans

Japon 1996-2000 101 54 74% 42% 8% 88%

à 4 ans

NIH 1999-2003 104 30 62% 37% 9% 80%

à 4 ans

NIH 2003-2005 77 26 57% 26% 10% 93%

à 3 ans

Young et al. Blood 2006 Rechute =30%

SAL - ciclosporine

13



Evolution

Clonale

Survie

Allemagne

1986-1989 84 32 65% 19% 8%

58%

à 11 ans

NIH

1991-1998 122 35 61% 35% 11%

55%

à 7 ans

EGMBT 1991-1998 100 16 77% 12% 11% 87%

à 5 ans

Japon 1992-1997 119 9 68% 22% 6% 88%

à 3 ans


à 4 ans

Japon 1996-2000 101 54 74% 42% 8% 88%

à 4 ans

NIH 1999-2003 104 30 62% 37% 9% 80%

à 4 ans

NIH 2003-2005 77 26 57% 26% 10% 93%

à 3 ans

Young et al. Blood 2006 Evolutions clonales = 10%

SAL - ciclosporine

14

Evolution à long terme :

• 30% de rechute

• 30% de dépendance à la ciclosporine

• 10-15% évolution clonale

• 25% d’acquisition clone HPN

Allogreffe de MO génoidentique

15

Traitement de référence de l’aplasie médullaire sévère chez l’adulte jeune (< 40 ans)

Conditionnement :

ENDOXAN 50 mg/kg/j 4 jours

SAL 2,5 mg/kg/jour pendant 5 jours

(Storb, Blood, 1997; Storb, BBMT, 2001)

Prophylaxie de la GvH:

Csa-MTX (Locatelli, Blood, 2000)

Source de cellules:

Moelle (Schrezenmeier, Blood, 2007)

Survie globale à long terme 75 et 90% selon les études.

Marsh, BJH. 2003 Bacigalupo , BMT, 2008 Locasciulli , Haematol., 2007

Allogreffe de MO génoidentique

16

Konopacki

AM sévères – donneur génoidentique - SLS

Long-terme : suivi médian 73 mois

Allogreffe de MO phéno-identique

17

Allogreffe de MO phéno-identique

18

AM - algorythme

19

< 40 ans +

donneur geno-identique

> 40 ans Et/ou

pas de donneur geno

Allogreffe Edx-SAL MO ATGAM-CsA

Réponse

Surveillance MO/HPN Rechute

Echec

Thymo-CsA

Allogreffe

AM – autres traitements

20

Réfractaire = en échec de 2 traitements immunosuppresseurs

ou

Contre indication SAL-CsA/Allogreffe

• Allogreffe, absence de donneurs geno/pheno = 30 %

• Alternatives thérapeutiques :

• Eltrombopag

• Mabcampath

• Androgènes

• Soins de supports

• Place des greffes avec donneurs alternatifs ?

Analogue de la TPO

21

• TPO <-> c-Mpl (recepteur)

• c-Mpl exprimé sur les CSH & progeniteurs précoces

• In vitro : TPO expansion CSH

• Mutation homozygote c-Mpl :

Amégacaryocytose congénitale

AM constitutionelles

• Mutations homozygote THPO : AM constit

Analogue de la TPO

22

Olnes, NEJM 2012

25 pts aplasies médullaires réfractaires

•Eltrompag 50-150 mg/j PO, 12 semaines

•Réponse sur ≥ 1 lignée = 44%

•Plaquettes 36%

•Hémoglobine 24%

•Neutrophiles 36%

•Augmentation de la cellularité médullaire

•Peu d’effets secondaire (fibrose)

Stimulation des CSH résiduelles : expression mpl

Synergie avec le traitement immunosuppresseur ?

Analogue de la TPO

23

ATGAM

EPAG 150 mg j14- M6

EPAG 150 mg j14- M3

CSA x 6 mois

5 year follow-up

EPAG 150 mg j1- M6

1

2

3

Townsley, ASH 2015 NIH

N= 92 Cohorte historique

81/92 pts 388

RC 6 mois 37% 12%

OR 6 mois 86% 63%

0

50000

100000

150000

Baseline Month 3 Month 60

50000

100000

150000Platelets

0 500 1000 15000

50

100 97%

OS -Not censored for HSCT

DAYS

92 69 49 26 11 1

Analogue de la TPO

24

5 year follow-up

Townsley, ASH 2015 NIH

Age Response Time to

evolution Cytogenetics

BM dysplasia

Outcome

68yr CR 3 months 46, XX,

del(13)(q12q22)[cp3]/46,XX[17]

No Cytogenetics normalized

39yr CR 30 months 48, XX +6 +15 [2]/ 46,XX[18] No Stable

64yr PR 3 months 45,XX,t(3;3)(q21;q26),-7[3]/

46, XX[17] Yes

AML/HSCT, death (RTEL1)

72yr PR/Relapse 30 months 45, XY, -7[20] Yes Stable

48yr CR/Relapse 6m 46,XX,del

(7)(p13p15)[3]/46,XX[19] No HSCT

61yr PR 6m 45, XX,-7[7]/46,XX[16] Yes Proceeding to HSCT

16yr NR 3m 45, XY,-7[6]/46,XY[14] No HSCT

(RTEL1)

Dumitriu B et al., Blood 2014

MDS/AML somatic gene mutations (VAF)

none detected

DNMT3A (3%)

none detected

ASXL1 (24%) RUNX1 (12%)

DNMT3A (15%)

none detected

none detected

Analogues de la TPO

25

Ciclo + ATG cheval

+ Eltrombopag 150mg/j PO (j15 M6 max)

Ciclo 5 mg/kg/j + ATG cheval (40mg/kg x4j)

R N= 200 patients, 30 centres européens, juin 2014-2017

Aplasie sévère (Camitta)

•Idiopathique

•1ère ligne

•Age ≥ 15 ans

•Greffe geno non

indiquée

➜ Etude de supériorité : bras Eltrombopag 21% RC à 3 mois (vs 7%)

RACE study

Campath

26

Campath® = Alemtuzumab = Anticorps monoclonal humanisé anti CD52 Induit une profonde déplétion lymphocytaire T & B Effets secondaires & indésirables similaires au SAL Efficacité monothérapie aplasie médullaire (Scheinberg et al, Blood 2012)

• Aplasies réfractaires SAL-CSA -> Taux de réponse 37% (identique 2ème SAL CSA)

• Aplasies en rechute post SAL CsA -> Taux de réponse 56%

• 1ère ligne -> Taux de réponse 19% : arrêt précoce inclusions

Place du Campath : refractaire si pas d’alloG

Campath

27

Campath® = Alemtuzumab = Anticorps monoclonal humanisé anti CD52 Induit une profonde déplétion lymphocytaire T & B Effets secondaires & indésirables similaires au SAL Efficacité monothérapie aplasie médullaire (Scheinberg et al, Blood 2012)

• Aplasies réfractaires SAL-CSA -> Taux de réponse 37% (identique 2ème SAL CSA)

• Aplasies en rechute post SAL CsA -> Taux de réponse 56%

• 1ère ligne -> Taux de réponse 19% : arrêt précoce inclusions

Place du Campath : refractaire si pas d’alloG

Allogreffe de CSH – donneurs alternatifs

28

Greffon alternatifs = unités sang placentaire Donneurs haploidentiques Donneurs non apparentés 9/10 Risques : • Augmentation du risque de rejet • Augmentation du risque de GVH • Augmentation du risque d’infections

TRM +++

Balance bénéfice/risque TRM post greffe & survie prolongée (autres traitements/ soins de supports)

• Patients jeunes < 40 – 50 ans • Absence de comorbidités, profil risque favorable (CMV, greffon…)

Age < 20 ans : greffe pheno 10/10 1ère ligne ?

29

C Dufour 2015

Geno & pheno 10/10

– MUD 10/10 en 1ère ligne / n= 24 /2005-2014 (UK)

– MSD en 1ère ligne / n=87 / 2001-2009 (EBMT)

– IS en 1ère ligne (cheval) / n=58 (EBMT)

– MUD post échec IS / n=24 / 2001-2009


30

C Dufour 2015

Geno & pheno 10/10

Pheno 10/10 vs IST Pheno 10/10 vs IST

– MUD 10/10 en 1ère ligne, n= 24 /2005-2014 (UK)

– MSD en 1ère ligne, n=87 / 2001-2009 (EBMT)

– IS en 1ère ligne (cheval), n=58 (EBMT)

– MUD post échec IS, n=24 / 2001-2009


31

C Dufour 2015

Geno & pheno 10/10

– MUD 10/10 en 1ère ligne, n= 24 /2005-2014 (UK)

– MSD en 1ère ligne, n=87 / 2001-2009 (EBMT)

– IS en 1ère ligne (cheval), n=58 (EBMT)

– MUD post échec IS, n=24 / 2001-2009

Pheno 1ère ligne vs 2ème ligne

Age > 60 ans : quelle 1ère ligne ?

32

C Dufour 2015

Tichelli, Blood, 2011

> 60 ans

Kao, BJH, 2008

Age > 60 ans : quelle 1ère ligne ?

33

Etude rétrospective multicentrique CNR AM • Tous patients ds chaque centre • 60 ans au diagnostic, diagnostic > 2006 • Sauf AM toxiques

SAL-Ciclosporin

e 56%

Ciclosporine seule

20%

Revolade 7%

Soins de support

7%

Corticothérapie 7%

Androgènes

3%

TRAITEMENT DE 1ÈRE LIGNE

21/09/2016 : 30 pts analysables / 100

Survie à 5 ans : 70%

QUESTION

Cas clinique

35

F, 30 ans. NFS pour asthénie. Hb 9 g/dL, réticulocytes 40 G/L PNN 0,9 G/L, Ly 1,2 G/L, Mono 0,3 G/L Plaquettes 60 G/L Myelo : moelle désertique. Pas de dysplasie. BOM : aplasie avec richesse 20%. Caryotype (FISH7/5) : 46, XX (30 mitoses) Bilan hépatique normal. αFP normale. Test cassure chr normal. FancD2 normal. Longueur des télomères 10% (1Oè percentile 80%) Clone HPN 4%. LDH normale. Haptoglobine 1 g/L. Frère 28 ans HLA haplo-identique. Nombreux donneurs phenoidentique 10/10 book

Cas clinique

36






5. Eculizumab


Cas clinique

37






5. Eculizumab


Cas clinique 2

38

H, 50 ans. Atcd : thyroïdite d’Hashimoto Sd hémorragique Hb 7 g/dL, réticulocytes 10 G/L PNN 0,3 G/L, Ly 0,8 G/L, Mono 0,1 G/L Plaquettes 10 G/L Myelo : moelle désertique. Pas de dysplasie. BOM : aplasie avec richesse 10%. Caryotype (FISH7/5) : 47, XY, + 8 (6/20 mitoses) Clone HPN 12%. LDH normales. Haptoglobine 0,2 g/L.

Cas clinique

39





4. Eculizumab + ciclosporine

5. Soins de supports

Cas clinique

40





4. Eculizumab + ciclosporine

5. Soins de supports

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CR Cytopénies auto-immunes Adulte Observatoire Blackfan-Diamond

Cohorte DEFI Registre Neutropénies chroniques Enfant

Registre proloférations LGL et neutropénies Adulte

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