À l’appui des décisions éclairées

Les agents stimulant l’érythropoïèse dans l’anémie associée au cancer ou à la chimiothérapie : étude méthodique et évaluation économique

Canadian Agency forDrugs and Technologies

in Health

Agence canadienne des médicaments et des technologies de la santé

ETSnuméro 51mars 2009

a p e r ç u t e c h n o l o g i q u e

 

En avril 2006, l’Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé (OCCETS) est devenu l’Agence canadienne des médicaments et des technologies de la santé (ACMTS).

             

 Citer comme suit : Iskedjian M, Tonelli M, Lloyd A, Lee H, Wiebe N, Hemmelgarn B, Reiman T, Manns B, Reaume M N, Klarenbach S. Les agents stimulant l’érythropoïèse dans l’anémie associée au cancer ou à la chimiothérapie : étude méthodique et évaluation économique [Aperçu technologique numéro 51]. Ottawa : Agence canadienne des médicaments et des technologies de la santé; 2009. La production du présent aperçu a été rendue possible grâce au soutien financier de Santé Canada et des gouvernements de l’Alberta, de la Colombie-Britannique, du Manitoba, du Nouveau-Brunswick, de Terre-Neuve-et-Labrador, des Territoires du Nord-Ouest, de la Nouvelle-Écosse, du Nunavut, de l’Ontario, de l’Île-du-Prince-Édouard, de la Saskatchewan et du Yukon. L’Agence canadienne des médicaments et des technologies de la santé assume l’entière responsabilité de la forme et du contenu définitifs du présent aperçu. Les opinions exprimées ici ne représentent pas forcément celles de Santé Canada ou d’un gouvernement provincial ou territorial. La reproduction du document à des fins non commerciales est autorisée pourvu que l’ACMTS soit dûment mentionnée. L’ACMTS est financée par les gouvernements fédéral, provinciaux et territoriaux du pays. Dépôt légal – 2009 Bibliothèque nationale du Canada ISSN : 1203-9365 (version imprimée) ISSN: 1481-451X (version électronique) O0468 – mars 2009 NUMÉRO DE LA CONVENTION DE POSTE-PUBLICATIONS : 40026386 RENVOI DES ARTICLES NON DISTRIBUABLES PORTANT UNE ADRESSE CANADIENNE À AGENCE CANADIENNE DES MÉDICAMENTS ET DES TECHNOLOGIES DE LA SANTÉ 600-865, AVENUE CARLING OTTAWA (ONTARIO) K1S 5S8

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Agence canadienne des médicaments et des technologies de la santé

Les agents stimulant l’érythropoïèse dans l’anémie associée au cancer ou à la chimiothérapie :

étude méthodique et évaluation économique

mars 2009 Nous remercions Lisa Hum de son aide précieuse dans la rédaction du présent aperçu qui couvre les grandes lignes du rapport exhaustif de Tonelli et ses collaborateurs. Le présent aperçu reprend l’essentiel du rapport d’évaluation technologique commandé par l’ACMTS : Tonelli M, Lloyd A, Lee H, Wiebe N, Hemmelgarn B, Reiman T, Manns B, Reaume M N, Klarenbach S. Erythropoiesis-Stimulating Agents for Anemia of Cancer or of Chemotherapy: Systematic Review and Economic Evaluation [Rapport technologique no 119]. Ottawa : Agence canadienne des médicaments et des technologies de la santé; 2009.

 

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1 Introduction

On estime que près de 30 % des 160 000 Canadiens diagnostiqués avec le cancer en 20081 développeront une anémie2,3. Elle peut être associée au cancer, à une affection qui se manifeste en même temps que le cancer (provoquant un saignement) ou à un traitement anticancéreux. Étant donné les conséquences cliniques indésirables de l’anémie, comme par exemple la qualité de vie (QdeV) altérée ou la survie abrégée, son traitement peut améliorer l’état de santé des personnes atteintes de cancer Les agents stimulant l’érythropoïèse (ASE) sont des médicaments qui sont prescrits pour traiter l’anémie associée au cancer ou à d’autres maladies. Les ASE sont l’époétine alpha (Eprex, Janssen-Ortho Inc.), l’époétine bêta (NeoRecormon, Hoffman-La Roche Ltd.) et la darbépoétine (Aranesp, Amgen Canada Inc.). L'époétine alpha et la darbépoétine sont commercialisées au Canada. L'époétine bêta, semblable à l'époétine alpha, est d’usage courant en Europe mais elle n’a pas fait son entrée au Canada. L’activateur continu du récepteur de l’érythropoïétine fait l'objet d'une étude; il n’est pas disponible au pays. Dans le présent aperçu, le terme « époétine » s’applique à l'époétine alpha et à l'époétine bêta, tandis que l’abréviation « ASE » recouvre les époétines (alpha ou bêta) et la darbépoétine. L'époétine et la darbépoétine, qui augmentent ou qui maintiennent la concentration de globules rouges, ne sont pas censées traiter l’anémie profonde qui nécessite une intervention immédiate. La darbépoétine peut être administrée au patient cancéreux moins souvent que l'époétine en raison de sa longue demi-vie, habituellement chaque trois semaine. L'époétine et la darbépoétine sont employées pour traiter l’anémie chimio-induite des cancers non myéloïdes. Elles sont également prescrites dans les cas d’anémie due à l’insuffisance rénale chronique et dans les cas d’anémie transfusion-dépendante chez les sujets infectés par le VIH et traités à la zidovudine. Elles sont également prescrites avant une intervention chirurgicale, dans le but de diminuer les allotransfusions. Parmi les solutions de rechange aux ASE ou les traitements d’appoint, il faut citer l’abstention thérapeutique, l’apport en fer (en cas de carence) et la transfusion de culot sanguin. Les lignes directrices de pratique clinique indiquent quand administrer un ASE au sujet atteint de cancer et quand faire une transfusion sanguine4. Le coût hebdomadaire prévu pour le traitement de l’anémie associée au cancer par ASE est de 350 dollars à 450 dollars. Les modalités de financement public des ASE varient au Canada. Vu que ces médicaments sont fréquemment utilisés pour traiter le cancer, ils peuvent augmenter les coûts de santé. Comme le risque de transmission d’une maladie infectieuse par transfusion est plus bas qu’il ne l’a déjà été5, il semble opportun d’évaluer l’efficacité clinique et la rentabilité des ASE. Des études font ressortir que leur emploi chez les patients atteints de cancer accroît le risque d’effets indésirables dont l’occlusion de vaisseaux sanguins6. La controverse subsiste quant aux effets indésirables potentiels des ASE dans l’insuffisance rénale chronique7,8. L’évaluation de l’efficacité clinique et de la rentabilité des ASE dans l’anémie associée au cancer, ainsi que des effets néfastes potentiels, vise à aider les provinces et les territoires du Canada qui s’emploient à élaborer des directives de remboursement de ces médicaments, fondées sur des données probantes.

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2 Objectifs Les objectifs consistent à déterminer l’efficacité clinique et les effets néfastes des ASE par une étude méthodique et à analyser les aspects économiques et l’impact budgétaire des ASE dans l’anémie associée au cancer chez l’adulte par une évaluation économique. Pour atteindre ces objectifs, nous avons formulé quatre questions de recherche : • Quelle est l’efficacité clinique, soit les effets bénéfiques et les effets néfastes, des ASE dans

le traitement de l’anémie associée au cancer, y compris l’anémie chimio-induite? • Est-ce que les ASE sont rentables au Canada pour traiter l'anémie associée au cancer, y

compris l'anémie chimio-induite? • Est-ce que l’efficacité clinique et la rentabilité des ASE varient selon le type de cancers? • Y a-t-il des patients atteints d’anémie associée au cancer pour qui la transfusion est contre-

indiquée et auxquels le traitement à l’aide d’un ASE profitera davantage qu’au reste de la population en général?

3 Examen clinique Méthode Les documents publiés ont été sélectionnés en consultant MEDLINE, EMBASE et tous les numéros de EBM Reviews. La littérature grise a été recensée et la recherche documentaire a porté sur les registres des patients cancéreux ainsi que sur les essais cliniques et sur la bibliographie des articles de fond. Nous avons communiqué avec les fabricants d’ASE au Canada et avec les auteurs des essais cliniques retenus. Il s’agit des essais cliniques comparatifs, randomisés (ECR) et à groupes parallèles, qui comptent au moins 30 participants dans chaque groupe - des sujets adultes (18 ans ou plus) atteints d’anémie associée au cancer. Ces essais évaluent l'époétine alpha ou bêta, la darbépoétine ou l’activateur continu du récepteur de l’érythropoïétine par comparaison avec les autres médicaments ou à l’absence d’ASE (le placebo, par exemple). Les modalités d’administration différentes (dose, fréquence, voie, dose fixe ou dose adaptée) sont aussi comparées. Les paramètres d’intérêt sont la mortalité toutes causes confondues, les incidents cardiaques (infarctus du myocarde, accident cérébrovasculaire, insuffisance cardiaque ou revascularisation), l’hospitalisation, la QdeV, l’hypertension, la transfusion et les effets indésirables. Indépendamment l’un de l’autre, deux examinateurs ont effectué une première sélection selon la mention ou le résumé de l’article. Ils ont évalué la version intégrale des comptes rendus potentiellement pertinents en fonction des critères de sélection. L’un d’eux a extrait les données d’intérêt, dont l’exactitude a été vérifiée par les deux. Ils ont consigné les caractéristiques des essais cliniques et de leurs participants, la gravité de la maladie, les modalités thérapeutiques, les modalités témoins et les interventions concomitantes ainsi que les paramètres ou résultats d’intérêt. Ils ont colligé les données sur la mortalité toutes causes confondues, les incidents cardiovasculaires, l’hospitalisation, la QdeV, les transfusions, l’hypertension et les effets indésirables. Ces effets indésirables ont été jugés graves s’ils étaient définis comme tels dans l'essai clinique ou si un effet indésirable de sévérité inconnu amenait le patient à se retirer de l’essai clinique ou à cesser la thérapie. Les examinateurs ont porté une attention particulière aux

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convulsions et aux incidents thrombotiques. Les comparaisons ont porté sur les seuls aspects de la QdeV qui ont été mesurés dans plus d’un essai clinique. Deux examinateurs ont évalué chacun de son côté la qualité des essais cliniques retenus à l’aide de la version condensée du Chalmers Index9. Ils ont noté la qualité de chacun des essais ainsi que leurs sources de financement. En cas de divergence d’opinion quant au choix des essais cliniques ou à leur qualité, l’intervention d’une tierce partie a mené au consensus. Les résultats des essais cliniques comparant un ASE à l’absence d’ASE (placebo ou abstention thérapeutique), l’intervention hâtive à l’aide d’un ASE à l’intervention tardive ou la darbépoétine à l'époétine ont été regroupés10. Le risque relatif (RR) et la différence moyenne pondérée illustrent respectivement les résultats dichotomiques et les résultats en continu. Les résultats ont été combinés ensemble selon le modèle à effets aléatoires10, et la valeur de I2 exprime l’hétérogénéité statistique11,12. L’analyse de régression, des analyses de sensibilité et des analyses de sous-groupes examinent le lien entre le traitement et le résultat clinique. Résultats La recherche documentaire a recensée 1 948 mentions. En tout et pour tout, 76 essais cliniques primaires sont conformes aux critères de sélection. a) Un agent stimulant l’érythropoïèse contre l’absence d’agent stimulant l’érythropoïèse Dans le lot des 52 essais cliniques de qualité médiocre ou moyenne, auxquels ont participé 12 006 personnes, 42 essais (avec 7 356 participants) comparent l'époétine alpha ou l'époétine bêta à l’absence d’ASE, alors que 10 essais (4 650 participants) comparent la darbépoétine alpha à l’absence d’ASE13. Le nombre médian de participants est 153 et l’écart est de 60 à 989. Sur la foi des constatations des 28 essais cliniques auxquels ont participé 6 525 personnes, les groupes d’intervention diffèrent du point de vue de la mortalité toutes causes confondues pendant le période de traitement : elle est plus basse dans les groupes sans ASE. Par contre, il n’y a pas de différences entre les groupes quant au risque d’incidents cardiovasculaires (3 281 participants) ou l’incidence de l’hypertension (3 792 participants). Il a été impossible de regrouper les données sur la durée de l’hospitalisation de quatre essais cliniques de 895 participants. Trois de ces essais cliniques ne relèvent pas de différences entre les groupes, tandis que l’autre constate une hospitalisation plus brève dans le groupe de l’ASE. Des essais (1 326 participants) démontrent que l’amélioration de la QdeV des ASE est d’importance clinique, comme en témoignent l’échelle linéaire analogique et les sous-échelles d’évaluation fonctionnelle de la fatigue due au traitement anticancéreux et d’évaluation fonctionnelle de l’anémie due au traitement anticancéreux (FACT-Anemia). Comparativement à l’absence d’ASE, le traitement par un ASE permet d’éviter des transfusions (5 321 participants), mais il accroît le risque d’incidents thrombotiques (3 420 participants) et d’effets indésirables graves (5 891 participants). Le RR agrégatif (247 personnes dans deux essais cliniques) de la réponse tumorale associée à l’ASE n’est pas différent de celui du groupe témoin. Lorsque l’analyse porte exclusivement sur les essais cliniques où les ASE sont employés conformément aux critères de l’American Society for Clinical Oncology (ASCO), le corpus des données probantes se réduit à 289 personnes. Rien de probant n’indique que les risques et les avantages du traitement par ASE dans ce groupe différent de ceux de la population générale des patients traités avec ASE pour l’anémie associée au cancer.

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b) L’agent stimulant l’érythropoïèse : traitement hâtif contre traitement tardif Les deux essais cliniques14,15 (470 participants) comparant le traitement hâtif et le traitement tardif par un ASE sont de qualité médiocre. Les deux font état de mortalité toutes causes confondues après un mois et 18 mois de suivi. Les décès sont moins nombreux si le traitement avec un ASE se fait à temps. Les résultats ne sont pas importants du point de vue statistique. Il en va de même pour le RR agrégatif des incidents cardiovasculaires. Les données probantes issues de l’un des deux, auquel ont participé 232 personnes, indiquent que le traitement hâtif par ASE améliore la QdeV. La différence moyenne pondérée de variation de score est statistiquement significative dans les domaines général, de la fatigue et de l’anémie de l’échelle FACT-Anemia et du point de vue du score global de cette échelle. Cet essai clinique constate également un changement de QdeV globale en vertu de l’échelle linéaire analogique, malgré que la différence soit purement d’importance clinique. Les deux essais cliniques démontrent qu’il y a 33 % moins de chances de perfusions si le traitement par ASE se fait à temps. Quant à la réponse tumorale, l’un des deux essais, comptant 269 participants, ne relève pas une différence importante de point de vue statistique entre le traitement hâtif et le traitement tardif. Deux personnes soumises au traitement hâtif et une personne soumise au traitement tardif ont fait de l’hypertension. La tendance des effets indésirables graves varie d’un essai à un autre; les résultats n’ont pas été regroupés. Le risque global d’incidents thrombotiques est plus élevé dans les groupes du traitement hâtif que dans les groupes du traitement tardif. c) La darbépoétine contre l'époétine Les six essais cliniques16-21 comparant la darbépoétine et l'époétine sont de piètre qualité. Deux d’entre eux, comptant 1 567 participants, ne relèvent pas de différences entre les deux médicaments en ce qui a trait au risque de mortalité toutes causes confondues, alors qu’un essai (352 participants) n’en constate pas du point de vue du risque d’incidents cardiovasculaires. Il n’y a pas non plus de différences statistiquement significatives entre les médicaments quant à la QdeV, comme l’illustrent les scores à la sous-échelle de l’anémie (729 personnes) et à la sous-échelle de la fatigue (830 personnes). Le risque de transfusion n’est pas statistiquement différent entre les groupes dans l’un des essais (141 participants) qui mentionne le nombre de participants ayant subi des transfusions durant la période de traitement et dans les trois essais cliniques (1 676 participants) qui font état du nombre de transfusions. L’un de ces essais cliniques observe que les transfusions sont moins nombreuses dans le groupe de la darbépoétine que dans l’autre, tandis que les deux autres sont d’avis opposé. Même si un essai clinique, comptant 141 participants, constate que l'époétine alpha entraîne un plus grand nombre d’effets indésirables graves que la darbépoétine, le RR n’est pas statistiquement significatif. Le RR agrégatif regroupant trois essais cliniques (1 702 participants) révèle que le risque d’incidents thrombotiques que comporte la darbépoétine est inférieur à celui de l'époétine, mais la différence n’est pas statistiquement significative.   d) Autres sujets Seize essais cliniques16,17,22-35 de qualité médiocre ou moyenne portent sur d’autres sujets. Comme les doses de l’activateur continu du récepteur de l’érythropoïétine, de l'époétine et de la darbépoétine ne sont pas les mêmes, les données n’ont pas été regroupées. Aucun des RR n’est statistiquement significatif.

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Les comparaisons du schéma posologique reposent sur des essais cliniques de piètre qualité; les résultats ne sont pas statistiquement significatifs. Un essai clinique de piètre qualité ne relève pas de différences entre les voies d’administration quant au risque de décès, ni quant à la fréquence des transfusions. Dans trois essais cliniques de piètre qualité, on constate que le risque de décès est sensiblement le même qu’il s’agisse d’une dose fixe ou d’une dose calculée selon le poids. Au moins l’un ou l’autre de ces essais ne constatent pas de différences du point de vue du nombre de transfusions, du nombre d’épisodes convulsifs ou de l’incidence des incidents cardiovasculaires, de l’hypertension ou des incidents thrombotiques. 4 Examen économique Méthode Outre les résultats de la recherche documentaire clinique, les mentions relevées lors de la recherche documentaire économique dans MEDLINE, EMBASE, EconLit et la base de données d’évaluation économique du NHS ont été examinées. L’étude économique était retenue si elle évaluait l’impact particulier d’un ASE sur les coûts et les résultats cliniques par rapport à celui de comparateurs, et si les comparateurs étaient le placebo, l’absence d’ASE, un autre ASE, le même ASE à une dose ou une fréquence d’administration différente, ou en vue de l'atteinte d’un taux d’hémoglobine différent. Les comparaisons entre des ASE ou les comparaisons entre les voies et les fréquences d’administration du même ASE, afin d’atteindre le même taux d’hémoglobine, ont été incorporées à une analyse de minimisation des coûts quand leurs données sur l'efficacité clinique provenaient d’ECR. L’étude économique devait porter sur une cohorte de patients adultes avec malignités et anémie. Après avoir choisi les études selon les critères de sélection, les examinateurs ont extrait les données d’intérêt, notamment le nom des auteurs, le titre de l’étude, l’intervention, les comparateurs, les caractéristiques de la population à l’étude, la structure de l’étude, l’horizon temporel, la perspective de l’étude, les sources d’information sur les effets et sur les coûts, la QdeV associée à la santé, la monnaie, l’année, les rapports coût-efficacité supplémentaires ou l’avantage net supplémentaire du scénario de référence, les résultats de l'analyse de sensibilité et la conclusion. En toute indépendance, deux examinateurs ont évalué la qualité des études retenues à l'aide d’une liste de vérification36. Les études retenues ont fait l’objet de la synthèse qualitative prévue initialement. Résultats Du groupe des 1 134 mentions relevées au cours de toutes les recherches documentaires, 11 études36-47 répondent aux critères de sélection. Le rapport d’évaluation technologique s’arrête davantage sur les caractéristiques et sur la qualité des études13. L’examen économique porte sur les lacunes et sur la pertinence des études, sur les coûts, sur la QdeV et sur le caractère applicable des constatations au Canada aujourd’hui. Le rapport technologique renferme tous les renseignements à ce propos13. Les études retenues s’entendent sur un point : les stratégies avec ASE entraînent des coûts supplémentaires par rapport aux soins usuels. Cela est dû en grande partie aux coûts de l’ASE. Le résultat est invariable, même si le coût de transfusion ou les effets indésirables, à long ou à court terme, de l’ASE ou de la transfusion, changent. Les analyses de coût et de coût-efficacité

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(le taux d’hémoglobine étant l’indicateur de l’efficacité clinique) indiquent que l’emploi d’un ASE fait grimper les coûts, mais ils ne donnent pas pour autant un aperçu de la valeur relative des avantages sanitaires de cette stratégie. Dans les études qui expriment ces avantages sanitaires par unité de mesure telle la QALY ou le coût (analyse coût-utilité ou analyse coûts-avantages), la plupart des analyses de référence révèlent que le coût de traitement de l’anémie associée au cancer par ASE est extravagant comparé aux ressources sanitaires utilisées. Sept des dix études qui comparent un ASE au traitement usuel concluent que l’administration d’un ASE au patient cancéreux en chimiothérapie va à l’encontre de l’utilisation optimale des ressources. Le rapport coût-utilité supplémentaire (RCUS) dépend de l’hypothèse sur les avantages du traitement par un ASE en ce qui a trait à la mortalité, alors que cette hypothèse n’est pas confirmée par une donnée probante. La portée des études est limitée par le manque d’ECR basé sur des coefficients d’utilité établis en fonction des préférences des patients. La méthode qui consiste à déterminer un coefficient d’utilité en convertissant les mesures propres à une maladie ou en s’inspirant de données observationnelles (l’utilité est évaluée en fonction du taux d’hémoglobine obtenu) risque de biaiser les résultats en faveur de l’ASE48. Malgré cela, nombre d’études qui adoptent l’un ou l’autre de ces modes d’attribution des coefficients d’utilité en arrivent à un RCUS qui est loin d’être attrayant selon le seuil défini au préalable ou selon les normes généralement admises42-

44,49,50. Des analyses qui quantifient les résultats cliniques selon le principe de la disposition à payer corroborent ces constatations39,40. 5 Évaluation économique Méthode Les analyses coût-utilité et coût-efficacité ont pour objectif de déterminer la rentabilité des ASE pour traiter l’anémie associée au cancer et la comparer à la rentabilité de la stratégie de traitement de l’anémie qui exclut les ASE (notamment la transfusion de soutien). La population des essais cliniques évaluant les ASE dans la prise en charge de l’anémie liée au cancer était composée d’adultes (leur âge moyen est de 62 ans, le taux d’hémoglobine initial est de 10,4 g/dL, 23 % des sujets ont une malignité hématologique et 80 % sont sous chimiothérapie). L’analyse de référence compare le traitement avec et sans ASE, les transfusions sanguines étant autorisées dans les deux groupes d’intervention. L’analyse de référence porte sur l’ASE époétine, l’analyse secondaire ayant pour sujet la darbépoétine. Un modèle économique décisionnel a été élaboré pour l’analyse de référence; un processus Markov a été ajouté à l'analyse secondaire afin de tenir compte des résultats au cours d’une autre année. Les résultats du modèle sont les QALY, les années de vie gagnées, les coûts de santé et le coût de la QALY gagnée. L’analyse de référence se sert d’une analyse de cohorte Markov, tandis que l’analyse de sensibilité probabiliste repose sur une simulation Monte Carlo. Les coûts sont en dollars canadiens. L’évaluation économique est destinée aux ministères de la santé des provinces et territoires et aux centres de cancérologie régionaux qui soignent des personnes atteintes de cancer et d’anémie. La perspective principale est celle du système de santé public du Canada. L’analyse primaire adopte l’horizon temporal choisi dans les essais cliniques retenus pour constater les résultats (15 semaines). L’analyse secondaire considère une année supplémentaire. Les sources d’information sur les paramètres d’intérêt (mortalité, transfusions, incidents indésirables, QdeV),

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et les précisions sur l’utilisation des ressources et les coûts, sur les hypothèses et les lacunes potentielles paraissent dans le rapport d’évaluation technologique13. Les analyses de sensibilité et les analyses de divers scénarios étudient l’effet de variables et les zones d’incertitude de la modélisation. Résultats L’analyse de référence révèle que le traitement par l'époétine se traduit par un coût supplémentaire de 8 643 dollars, des avantages supplémentaires de 0,03 QALY en 15 semaines et un RCUS de 267 346 dollars par rapport à l’absence d’ASE et aux transfusions de soutien. Dans l’horizon temporel d’un an, la stratégie d’ASE est dominée par l’absence d’ASE, au coût supplémentaire de 8 643 dollars avec moins de QALY (-0,086). Les résultats en ce qui a trait aux coûts de la darbépoétine sont semblables. L’analyse de référence pour le coût par année de vie gagnée donne un coût supplémentaire de 8 643 dollars et -0,006 année de vie dans le groupe sans ASE (la stratégie de l’ASE est dominée par l’absence d’ASE). Selon les analyses de sensibilité, la variation des coûts des transfusions, des doses hebdomadaires, de la durée du traitement avec époétine et du coût unitaire n’ont pas d’impact qualitatif sur les résultats. Utiliser une méthode différente en tenant compte de la diminution des transfusions dans le groupe de l’ASE (basé sur le risque de référence des transfusions, sur le RR de transfusion et sur nombre d’unités transfusées) résulte en un RCUS de 272 496 dollars. Le résultat demeure robuste pour les trois variables. En évaluant la mortalité à long terme (un an), la stratégie de l’ASE a été dominée (sauf quand la limite inférieure de l’intervalle de confiance de 95 % du RR de mortalité en 15 semaines et celle du RR de mortalité en un an sont prises en considération), le RCUS devenant 100 984 dollars. D’autres estimations des avantages en matière de QdeV et des méthodes différents de prise en compte de la diminution des transfusions n’abaissent pas davantage le RCUS, mais aboutissent dans certains cas à un RCUS de près de 1,1 million de dollars la QALY. Le RCUS est de 125 668 dollars dans un scénario s’appuyant sur des hypothèses de QdeV en faveur de la stratégie de l’ASE. L’hypothèse voulant que l’ASE ne hausse pas le risque de mortalité n’altère pas les résultats. L’analyse de scénarios simulant l’emploi des ASE conformément aux lignes directrices actuelles de pratique clinique constate que la thérapie avec l’ASE est dominée dans trois analyses, que le RCUS dépasse 70 000 dollars la QALY dans tous les analyses et de 100 000 dollars la QALY dans quatre. Beaucoup des paramètres du modèle demeurent difficiles à mesures. Si l’on suppose que l’ASE se traduit par un avantage en matière de mortalité dans le groupe des patients sélectionnés en vertu des critères de l’ASCO, le coût de la QALY s’élève à 139 691 dollars. Si l’effet de l’ASE sur la mortalité dans ce même groupe de patients est le même que dans le scénario de référence, la stratégie de l’ASE est alors dominée par la stratégie de l’absence d’ASE. Ces constatations laissent entrevoir que l’emploi d’un ASE dans le traitement de l’anémie associée au cancer ne sera probablement pas attrayant du point de vue économique en vertu des normes généralement admises49,50.

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6 Limites La qualité des essais cliniques, moyenne ou médiocre, limite les résultats et la rigueur des conclusions, ce qui porte atteinte à la validité interne. Étant donné le bref suivi durant le traitement dans la majorité des essais cliniques, une analyse de sensibilité a été effectuée afin de regrouper les données sur la mortalité après le traitement. Toutefois, plus de la moitié des essais cliniques ne se prêtent pas à cette analyse qui, par ailleurs, couvre également la période de suivi après que les participants aient cessé le traitement auquel ils ont été assignés lors de la randomisation. Nous avons effectué une méta-analyse de régression pour savoir si l’effet des ASE sur la mortalité et sur d’autres paramètres cliniques varie selon certains groupes de patients. L’analyse conclut que l’effet des ASE sur la mortalité est homogène selon toute apparence; ce type d’analyses a cependant des limites51. En raison des données probantes restreintes et des limites de la méta-régression, on ne peut écarter la possibilité que les risques de certaines stratégies d’emploi des ASE l’emportent sur les avantages. Pour cause d’insuffisance des données, il est impossible de corroborer ou d’infirmer ces hypothèses. Étant donné que l’information sur la comparaison entre des ASE (darbépoétine contre époétine ou voie sous-cutanée contre voie intraveineuse, par exemple) est rare, on ne sait pas vraiment si un médicament ou une voie d’administration sont préférables aux autres. Par la méta-régression, nous avons tenté de cerner dans la mesure du possible les patients qui seraient les plus susceptibles de bénéficier du traitement par un ASE. Rien de statistiquement concluant ne ressort de ces analyses. Nous n’avons pas relevé non plus d’études qui auraient pu nous éclairer sur ce point précis. Comme c’est le cas dans l’évaluation économique en général, les modèles et les résultats ne peuvent faire mieux que les données probantes disponibles et doivent se plier à l'exigence de simuler toutes les conséquences cliniques et économiques pertinentes. L’absence de données probantes d’ECR sur le changement supplémentaire de QdeV en fonction des coefficients d’utilité a été comblée en incorporant les hypothèses en faveur du traitement avec ASE. Par contre, les modèles passent outre d’autres considérations pouvant affecter la QdeV, dont la variation cyclique du taux d’hémoglobine, l’aversion envers l’administration intraveineuse et l'administration de produits de sang humain. L’analyse économique prend en considération les coûts découlant de l'anémie et de son traitement, mais elle exclut les coûts de santé liés à d’autres aspects du cancer et de son traitement. La modélisation fait fi du risque accru d’effets indésirables graves et d’incidents thrombotiques dû aux ASE parce qu’il n’y a pas d’information sur ses répercussions et sur les coûts et la QdeV. Donc, la stratégie de l'emploi d’un ASE pourrait comporter moins d’avantages sanitaires à un coût plus élevé que ce qui est présenté ici. La portée des analyses sur la rentabilité des ASE chez les patients sélectionnés en vue de ce traitement en fonction des critères de l’ASCO est limitée par le nombre restreint d’études disponibles, la prise en compte d’études où les ASE ne sont pas utilisés conformément aux critères de l’ASCO et le compte rendu partiel des paramètres. Même si les coûts et les avantages supplémentaires des ASE chez ces patients sont encore incertains, rien ne prouve que les ASE sont plus attrayants du point de vue économique dans ce groupe que dans les autres.

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7 Incidence sur le système de santé Pour ce qui est des patients cancéreux atteints d’anémie sous traitement, on estime que la prise en charge avec un ASE, en utilisant un seuil d'hémoglobine inférieur à 10 g/dL, coûtera entre 43 et 73 millions de dollars par an au Canada. Compte tenu des données limitées, les coûts ont dû être estimés en fonction du taux d’hémoglobine initial ou du remboursement de ces médicaments au Québec. Ils seront probablement plus bas dans les provinces avec des critères plus restrictifs. Si, en vertu des critères de remboursement choisis, il est possible de prescrire un ASE au patient cancéreux qui ne subit pas de traitement actif, alors le coût total grimpera. Les modifications de l’avis de conformité de Santé Canada en ce qui concerne l'époétine et la darbépoétine et le resserrement des critères d’utilisation dans les lignes directrices de pratique auront sans doute pour effet de restreindre l’emploi des ASE à l’avenir. Toujours selon les estimations, de 7 000 à 14 000 Canadiens atteints de cancer sont traités par ASE chaque année. Si l’on suppose que l'espérance de vie et le type de cancers de ces patients canadiens sont semblables à ceux des études examinées ici, l’emploi des ASE pourrait entraîner de 137 à 275 décès et de 333 à 667 incidents indésirables graves par an. 8 Conclusion Les ASE ont amélioré la qualité de vie des personnes atteintes de cancer et diminué le risque de transfusion de globules rouges. En revanche, leur utilisation augmente le risque de mortalité, toutes causes confondues, et les effets indésirables graves. Il faut ajouter aussi que le rapport coût-utilité dépasse des normes généralement admises d’intérêt économique. Il n’y a pas de données probantes qui permettent de dire si les risques ou les avantages du traitement par un ASE diffèrent chez les patients qui répondent aux critères révisés d’utilisation chez les patients cancéreux et chez les patients qui ne répondent pas à ces critères. Ces constatations soulèvent des préoccupations quant à l’innocuité des ASE dans la prise en charge de l’anémie du patient cancéreux. Elles indiquent aussi que se servir d’ASE pour traiter l’anémie de ces patients peut ne pas présenter un bon rapport qualité-prix. Il serait souhaitable de réévaluer les actuelles lignes directrices de pratique et de demander aux bailleurs de fonds et aux instances réglementaires d’examiner davantage la question. 9 Références 1. Statistiques canadiennes sur le cancer 2008. Toronto (Ontario): Société canadienne du cancer/ Institut

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