anticorps antineuronaux et syndromes neurologiques ... · ac à cibles intracellulaires...
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Anticorps antineuronaux
et
syndromes neurologiques paranéoplasiques
Dr Joëlle GOETZ
Hôpitaux Universitaires de Strasbourg
Laboratoire d’immunologie
Syndromes neurologiques paranéoplasiques
• ∑ neurologique en rapport avec un cancer mais non
causé par le cancer ou des métastases ni par des
complications iatrogènes, infectieuses, vasculaires
ou carentielles
• Moins de 1/10 000 cancers
• Précède le diagnostic du cancer dans 75 % des cas
La plupart des SNP se manifestent par un nombre
restreint de symptômes dits « classiques »
0
5
10
15
20
25
SNP
classiques
85 % SNP
Début aigu ou subaigu
Evolution rapide et sévère
∑ neurologiques non classiques
• Encéphalopathies
Syndrome de l’homme raide
(Rétinopathies associées au cancer ou au mélanome)
Névrite optique
Motoneuropathie
Myélite nécrosante
• Neuropathies périphériques
Neuropathies sensitivomotrices subaiguës
(Neuropathies associées à une IM)
Neuromyotonie acquise
Pandysautonomie aiguë
Neuropathie avec vascularite
Myopathie aïgue nécrosante
Anticorps à cible intracellulaire Anticorps à cible membranaire
Anticorps anti- Auteurs Année Anticorps anti- Auteurs Année
Yo ou PCA-1 Greenlee 1983 Canaux calciques (VGCC) Lennon 1989
Hu ou ANNA-1 Graus 1985 Canaux potassiques (VGKC) Shillito 1995
GAD (Glutamate décarboxylase) Solimeno 1988 mGlu R1 Sillevis 2000
Ri ou ANNA-2 Luque 1991 Géphyrine Buttler 2000
Amphiphysine Folli 1993 NMDAr Dalmau 2007
Tr Troter 1997 Homer 3 Zuliani 2007
CV2 Honnorat 1996 R-Glycine Solimeno 2008
Ma/Ta Dalmau 1999 Caspr 2 Vincent 2009
PCA-2 Vernino 2000 AMPAr Lai 2009
ANNA-3 Chan 2001 GABABr Lancaster 2010
Zic Bataller 2002 Lgi1 Lai 2010
MAZ Bataller 2003 Rho GTPase Activating Protein26 Jarius 2010
Brain serine/threonine kinase 2 Sabater 2005 mGlu R5 Lancaster 2012
SOX1 Graus 2005
Protein kinase Cγ Sabater 2006
Adénylate kinase 5 Tüzun 2007
Anticorps antineuronaux
Ac antineuronaux à cible intracellulaire
• Ag cibles présents dans le noyau ou le cytoplasme des
neurones, voire des cellules gliales
• Ag cibles exprimés par certaines cellules cancéreuses
→ Ag onconeuronaux
• Nomenclature
– Nature de la cible (PCA1, 2; amphiphysine, …)
– 2ères lettres du nom du 1er malade porteur de l’ Ac (Hu, Yo,…)
– 2ères lettres du nom de celui qui a décrit l’ Ac en 1er (Tr)
Comment rechercher les Ac antineuronaux à cible intracellulaire?
Cible nucléaire Cible cytoplasmique
Ac anti-Hu, Ri Ac anti-Yo Ac anti-amphiphysine
Ac anti-Ma 1,2 (Ta) Ac anti-CV2
Protéines IC synaptiques
Identification par Idot (BHN300) Ac anti-onconeuronaux bien caractérisés
B 40
Ac à cibles intracellulaires nucléaires
Anticorps anti- Cibles Clinique K associés
Hu (ANNA-1) 4 protéines de
liaison à l’ARN
(HuD)
Npathie sensitive DB: 54 %
Ataxie cérébelleuse : 10,5 %
Encéphalomyélite : 11 %
E. limbique : 10 %
Opsoclonus/myoclonus : 5 %
∑ pseudo-occlusif : 4 %
(n=200 patients)*
CPPC ++
Nblastome (enfant)
K sans SN : 5%,
SNE sans K : 2 %
Ri (ANNA-2) Idem Hu Opsoclonus/myoclonus Sein
Ma /Ta
Ma2/Ta (nucléo-
le des neurones)
= Ag majeur
- E. Limbique avec déficit
neurologique sévère
- Atteinte du TC (30 % des cas)
- Ataxie cérébelleuse
Hommes ++ < 50 ans
K testiculaire ++,
CPPC
SNE sans K : 4 %
*http://www.pnseuronet.org/fr/antibody.php
Ac à cibles intracellulaires cytoplasmiques
Anticorps anti- Cibles Clinique K associés
Yo ou PCA-1
Protéines CDR1 et CDR 2
des cellules de Purkinje
Ataxie cérébelleuse
subaiguë
Ovaires ++,
sein, rarement
CPPC
CV-2 ou CRMP5 (Collapsin Response
Mediator Protein 5)
Protéine de 66 kDa des
oligodendrocytes du TC
et cervelet (S. blanche)
NP périphérique: 60 %
Ataxie cérébell. : 51%
Nite opt./uvéite: 17 %
E. limbique : 15 %
∑ myasthénique:11 %
Gastroparésie : 11%
Dysautonomie : 4 %,
Opsoclonus : 2 %
(n = 47 patients)*
CPPC++,
thymomes
K sans SN: 9%
SNE sans K:4%
*http://www.pnseuronet.org/fr/antibody.php
Ac à cibles intracellulaires synaptiques
Ac anti- Cibles Clinique Cancer associé
Amphiphysine
Amphiphysine 1 des
vésicules synaptiques
∑ de l’homme raide
Npathie sensitive
Encéphalomyélite
Sein (80 %),
CPPC (20 %)
SNE sans K: 5 %
GAD Isoformes GAD67 et
GAD65
Epitopes communs
des séquences liné-
aires des 2 GAD.
Femmes > 50 ans,
Titres Ac 100 x >DID
-∑ homme raide (80%)
- Ataxie cérébell ±SPS
- Epilepsie résistante
- Npathies multifocales
(TC, EL,…)
SNP < 10 % cas
Thymome,T solides
Thymome,poumon,
Thymome,CPPC
Autres Ac à cible intracellulaire
Ac anti-Sox 1 Marqueurs de cancer Ac anti-Zic
PCA-2, anti-PK Cγ, Ca Ac anti-Tr, MAZ
Cible inconnue
Ac anti-mitochondries
SSyymmppttôômmeess nneeuurroollooggiiqquueess aaiigguuss oouu ssuubbaaiigguuss
Tumeur absente
Syndrome caractéristique
AON
absents
AON
absents
Facteurs
de risque
de cancer
AON
partiellement
caractérisés
AON bien
caractérisés
Tumeur présente
Syndrome non caractéristique
Tumeur présente
présente
SNP défini
AON présents
ou absents
SNP possible SNP défini
Amélioration
neurologique après
traitement du cancer
ou présence d’AON
SNP possible
AON
présents
Diagnostic des SNP (Graus et al, 2004)
Diagnostic des SNP (Graus et al, 2004)
• Présence d’AON bien caractérisés + SNP classique
ou compatible signe le SNP
• L’absence d’AON n’élimine pas le diagnostic de
SNP défini par l’association d’un SN classique à un
cancer diagnostiqué dans un intervalle < 3ans
• Si SNP +, il est impératif de rechercher le cancer
associé et de le traiter le plus rapidement possible.
Cancer Ac anti-
Testicule
C
P
P
C
Ma/Ta
Ac anti- Cancer
Sein Ri
Yo gynécologique
Hu
Tr/MAZ M. de Hodgkin
Thymome CV2
Zic CPPC
Sein Amphiphysine
Rarement GAD
Opso/myoclonus
Ataxie cérébel.
Npathie sensitive Dysautonomie
Encéphalomyélite Encéphalite limbique
S. homme raide
SNP, Ac anti-onconeuronaux et cancers associés
Le bilan carcinologique est orienté
par le tableau clinique et les AON
Scanner TAP souvent suffisant, parfois PET au FDG (Anti-Hu ou CV2).
Si Ac anti-Yo, Ma ou NMDAr : exploration pelvis/testicules à discuter.
RECEPTEUR GLUTAMATE AMPA
RECEPTEUR GLUTAMATE mGluR1
RECEPTEUR GLYCINE
GABA GLUTAMATE
Amphiphysine
ELEMENT PRE-SYNAPTIQUE
ELEMENT POST-SYNAPTIQUE
VESICULES SYNAPTIQUES
VGKC
GAD 65/67
Géphyrine
HOMER3
ADAM23
ADAM22
LGI1(Leucin rich Glioma Inactivated 1)
CASPR2 (Contactin-Associated Protein2)
RECEPTEUR GLUTAMATE mGluR5
RECEPTEUR GLUTAMATE NMDA RECEPTEUR GABAB
Contactine 2
VGKC
Ac antineuronaux à cible membranaire (RL Humbel RFL2012)
)
VGCC
AC anti-VGCC (voltage gated calcium channel )
• Cible : sous unités α1 et β des VGCC
• Recherchés par RIPA
• Présents dans 85 % des ∑ myasthéniques de Lambert-
Eaton associés à un cancer surtout CPPC (65 % des cas)
• Si Ac anti-VGCC associés à Ac anti-SOX-1 : cancer associé
• Décrits dans ataxies cérébelleuses pures.
Ac anti-VGKC et protéines associées LGI 1 et CASPR2
• Dépistage des Ac anti-VGKC par RIPA et identification par IFI
des Ac anti-protéines associées (80 % des Ac anti-VGKC).
• Associés à E. limbique, hommes > 40 ans ++
Si Ac anti-LGI1: hyponatrémie, dystonies faciobrachiales ++
Cancer dans 5 à 20 % cas
Si Ac anti-CASPR2: EL ± neuromyotonie ± ∑ de Morvan
Cancer + de 50 % des cas (CPPC, thymomes, Hodgkin)
(100 aine de cas)
(30 aine de cas)
Ac anti-récepteur NMDA (N méthyl D aspartate)
• Cible : sous unité NR1 du NMDAr intervenant dans la plasticité
cérébrale et la transmission synaptique
• Dépistés par IF/IHC sur coupes d’hippocampe
+ identification avec cellules transfectées.
• Encéphalite à NMDAr (près de 700 cas décrits)
Enfants et femmes jeunes, troubles psychiatriques, amnésie,
dyskinésies orofaciales, dysautonomie
Cancer associé : tératome de l’ovaire dans 60 % des cas
Ac à cible membranaire très rares
• Ac anti-récepteurs GABAB et AMPA* (10 et 20aine de cas décrits)
Souvent autres Ac : CV2, GAD, SOX, VGCC, ANSO
Encéphalite limbique, hommes > femmes, + épilepsie 1x/2
Sensibles aux IM mais rechutes ++ pour AMPAr
Cancer associés (70 % des cas) : thymome, CPPC ou non
• Ac anti-mGlu R1 et anti-Homer 3 (<10 cas décrits)
Ataxie cérébelleuse associée ou non à un K.
• Ac anti-récepteurs de la glycine (< 10 cas rapportés)
SPS, Emyélite + rigidité progressive + myoclonies (1thymome)
*(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid)
Indications des Ac antineuronaux : SNP et synaptopathies AI
Ac à cible intracellulaire
Rares, détectés par IFI et
identifiés par immunodot (AON)
Pas de rôle pathogène direct sf
anti-GAD et amphiphysine
Marqueurs des SNP sf anti-GAD
SNP peu sensible aux TIM/TIS
Pronostic fonctionnel mauvais
Ac à cible membranaire
Plus fréquents, recherchés par
des techniques spécifiques
Rôle pathogène direct par dys-
fonctionnement de la cible
Affection AI > paranéoplasique
Réponse aux TIM/TIS ++
Meilleur pronostic fonctionnel
Ac antineuronaux: tableaux cliniques et cancers associés
Ac à cible
intracellulaire anti-
Ac à cible membranaire
anti-
Neuropathie sensitive DB Hu, CV2
Encéphalomyélite Hu, CV2 R. glycine
Encéphalite limbique Hu, CV2, Ma2 NMDAr, AMPAr, VGKC,
Lgi1,Caspr2, GABAr
Ataxie cérébelleuse Hu, CV2, Ma2, Yo,
Tr/MAZ, Zic, GAD
mGluR1, Homer
Opsoclonus-myoclonus Hu, Ri
Neuromyotonie ± ∑Morvan Caspr2
∑ homme raide GAD, amphiphysine R. glycine, géphyrine
∑ Lambert-Eaton VGCC
K associés : CPPC, CPPC+thymome, K gynéco