Anticorps antineuronaux

et

syndromes neurologiques paranéoplasiques

Dr Joëlle GOETZ

Hôpitaux Universitaires de Strasbourg

Laboratoire d’immunologie

Syndromes neurologiques paranéoplasiques

• ∑ neurologique en rapport avec un cancer mais non

causé par le cancer ou des métastases ni par des

complications iatrogènes, infectieuses, vasculaires

ou carentielles

• Moins de 1/10 000 cancers

• Précède le diagnostic du cancer dans 75 % des cas

La plupart des SNP se manifestent par un nombre

restreint de symptômes dits « classiques »

0

5

10

15

20

25

SNP

classiques

85 % SNP

Début aigu ou subaigu

Evolution rapide et sévère

∑ neurologiques non classiques

• Encéphalopathies

Syndrome de l’homme raide

(Rétinopathies associées au cancer ou au mélanome)

Névrite optique

Motoneuropathie

Myélite nécrosante

• Neuropathies périphériques

Neuropathies sensitivomotrices subaiguës

(Neuropathies associées à une IM)

Neuromyotonie acquise

Pandysautonomie aiguë

Neuropathie avec vascularite

Myopathie aïgue nécrosante

Anticorps à cible intracellulaire Anticorps à cible membranaire

Anticorps anti- Auteurs Année Anticorps anti- Auteurs Année

Yo ou PCA-1 Greenlee 1983 Canaux calciques (VGCC) Lennon 1989

Hu ou ANNA-1 Graus 1985 Canaux potassiques (VGKC) Shillito 1995

GAD (Glutamate décarboxylase) Solimeno 1988 mGlu R1 Sillevis 2000

Ri ou ANNA-2 Luque 1991 Géphyrine Buttler 2000

Amphiphysine Folli 1993 NMDAr Dalmau 2007

Tr Troter 1997 Homer 3 Zuliani 2007

CV2 Honnorat 1996 R-Glycine Solimeno 2008

Ma/Ta Dalmau 1999 Caspr 2 Vincent 2009

PCA-2 Vernino 2000 AMPAr Lai 2009

ANNA-3 Chan 2001 GABABr Lancaster 2010

Zic Bataller 2002 Lgi1 Lai 2010

MAZ Bataller 2003 Rho GTPase Activating Protein26 Jarius 2010

Brain serine/threonine kinase 2 Sabater 2005 mGlu R5 Lancaster 2012

SOX1 Graus 2005

Protein kinase Cγ Sabater 2006

Adénylate kinase 5 Tüzun 2007

Anticorps antineuronaux

Ac antineuronaux à cible intracellulaire

• Ag cibles présents dans le noyau ou le cytoplasme des

neurones, voire des cellules gliales

• Ag cibles exprimés par certaines cellules cancéreuses

→ Ag onconeuronaux

• Nomenclature

– Nature de la cible (PCA1, 2; amphiphysine, …)

– 2ères lettres du nom du 1er malade porteur de l’ Ac (Hu, Yo,…)

– 2ères lettres du nom de celui qui a décrit l’ Ac en 1er (Tr)

Comment rechercher les Ac antineuronaux à cible intracellulaire?

Cible nucléaire Cible cytoplasmique

Ac anti-Hu, Ri Ac anti-Yo Ac anti-amphiphysine

Ac anti-Ma 1,2 (Ta) Ac anti-CV2

Protéines IC synaptiques

Identification par Idot (BHN300) Ac anti-onconeuronaux bien caractérisés

B 40

Ac à cibles intracellulaires nucléaires

Anticorps anti- Cibles Clinique K associés

Hu (ANNA-1) 4 protéines de

liaison à l’ARN

(HuD)

Npathie sensitive DB: 54 %

Ataxie cérébelleuse : 10,5 %

Encéphalomyélite : 11 %

E. limbique : 10 %

Opsoclonus/myoclonus : 5 %

∑ pseudo-occlusif : 4 %

(n=200 patients)*

CPPC ++

Nblastome (enfant)

K sans SN : 5%,

SNE sans K : 2 %

Ri (ANNA-2) Idem Hu Opsoclonus/myoclonus Sein

Ma /Ta

Ma2/Ta (nucléo-

le des neurones)

= Ag majeur

- E. Limbique avec déficit

neurologique sévère

- Atteinte du TC (30 % des cas)

- Ataxie cérébelleuse

Hommes ++ < 50 ans

K testiculaire ++,

CPPC

SNE sans K : 4 %

*http://www.pnseuronet.org/fr/antibody.php

Ac à cibles intracellulaires cytoplasmiques

Anticorps anti- Cibles Clinique K associés

Yo ou PCA-1

Protéines CDR1 et CDR 2

des cellules de Purkinje

Ataxie cérébelleuse

subaiguë

Ovaires ++,

sein, rarement

CPPC

CV-2 ou CRMP5 (Collapsin Response

Mediator Protein 5)

Protéine de 66 kDa des

oligodendrocytes du TC

et cervelet (S. blanche)

NP périphérique: 60 %

Ataxie cérébell. : 51%

Nite opt./uvéite: 17 %

E. limbique : 15 %

∑ myasthénique:11 %

Gastroparésie : 11%

Dysautonomie : 4 %,

Opsoclonus : 2 %

(n = 47 patients)*

CPPC++,

thymomes

K sans SN: 9%

SNE sans K:4%

*http://www.pnseuronet.org/fr/antibody.php

Ac à cibles intracellulaires synaptiques

Ac anti- Cibles Clinique Cancer associé

Amphiphysine

Amphiphysine 1 des

vésicules synaptiques

∑ de l’homme raide

Npathie sensitive

Encéphalomyélite

Sein (80 %),

CPPC (20 %)

SNE sans K: 5 %

GAD Isoformes GAD67 et

GAD65

Epitopes communs

des séquences liné-

aires des 2 GAD.

Femmes > 50 ans,

Titres Ac 100 x >DID

-∑ homme raide (80%)

- Ataxie cérébell ±SPS

- Epilepsie résistante

- Npathies multifocales

(TC, EL,…)

SNP < 10 % cas

Thymome,T solides

Thymome,poumon,

Thymome,CPPC

Autres Ac à cible intracellulaire

Ac anti-Sox 1 Marqueurs de cancer Ac anti-Zic

PCA-2, anti-PK Cγ, Ca Ac anti-Tr, MAZ

Cible inconnue

Ac anti-mitochondries

SSyymmppttôômmeess nneeuurroollooggiiqquueess aaiigguuss oouu ssuubbaaiigguuss

Tumeur absente

Syndrome caractéristique

AON

absents

AON

absents

Facteurs

de risque

de cancer

AON

partiellement

caractérisés

AON bien

caractérisés

Tumeur présente

Syndrome non caractéristique

Tumeur présente

présente

SNP défini

AON présents

ou absents

SNP possible SNP défini

Amélioration

neurologique après

traitement du cancer

ou présence d’AON

SNP possible

AON

présents

Diagnostic des SNP (Graus et al, 2004)

Diagnostic des SNP (Graus et al, 2004)

• Présence d’AON bien caractérisés + SNP classique

ou compatible signe le SNP

• L’absence d’AON n’élimine pas le diagnostic de

SNP défini par l’association d’un SN classique à un

cancer diagnostiqué dans un intervalle < 3ans

• Si SNP +, il est impératif de rechercher le cancer

associé et de le traiter le plus rapidement possible.

Cancer Ac anti-

Testicule

C

P

P

C

Ma/Ta

Ac anti- Cancer

Sein Ri

Yo gynécologique

Hu

Tr/MAZ M. de Hodgkin

Thymome CV2

Zic CPPC

Sein Amphiphysine

Rarement GAD

Opso/myoclonus

Ataxie cérébel.

Npathie sensitive Dysautonomie

Encéphalomyélite Encéphalite limbique

S. homme raide

SNP, Ac anti-onconeuronaux et cancers associés

Le bilan carcinologique est orienté

par le tableau clinique et les AON

Scanner TAP souvent suffisant, parfois PET au FDG (Anti-Hu ou CV2).

Si Ac anti-Yo, Ma ou NMDAr : exploration pelvis/testicules à discuter.

RECEPTEUR GLUTAMATE AMPA

RECEPTEUR GLUTAMATE mGluR1

RECEPTEUR GLYCINE

GABA GLUTAMATE

Amphiphysine

ELEMENT PRE-SYNAPTIQUE

ELEMENT POST-SYNAPTIQUE

VESICULES SYNAPTIQUES

VGKC

GAD 65/67

Géphyrine

HOMER3

ADAM23

ADAM22

LGI1(Leucin rich Glioma Inactivated 1)

CASPR2 (Contactin-Associated Protein2)

RECEPTEUR GLUTAMATE mGluR5

RECEPTEUR GLUTAMATE NMDA RECEPTEUR GABAB

Contactine 2

VGKC

Ac antineuronaux à cible membranaire (RL Humbel RFL2012)

)

VGCC

AC anti-VGCC (voltage gated calcium channel )

• Cible : sous unités α1 et β des VGCC

• Recherchés par RIPA

• Présents dans 85 % des ∑ myasthéniques de Lambert-

Eaton associés à un cancer surtout CPPC (65 % des cas)

• Si Ac anti-VGCC associés à Ac anti-SOX-1 : cancer associé

• Décrits dans ataxies cérébelleuses pures.

Ac anti-VGKC et protéines associées LGI 1 et CASPR2

• Dépistage des Ac anti-VGKC par RIPA et identification par IFI

des Ac anti-protéines associées (80 % des Ac anti-VGKC).

• Associés à E. limbique, hommes > 40 ans ++

Si Ac anti-LGI1: hyponatrémie, dystonies faciobrachiales ++

Cancer dans 5 à 20 % cas

Si Ac anti-CASPR2: EL ± neuromyotonie ± ∑ de Morvan

Cancer + de 50 % des cas (CPPC, thymomes, Hodgkin)

(100 aine de cas)

(30 aine de cas)

Ac anti-récepteur NMDA (N méthyl D aspartate)

• Cible : sous unité NR1 du NMDAr intervenant dans la plasticité

cérébrale et la transmission synaptique

• Dépistés par IF/IHC sur coupes d’hippocampe

+ identification avec cellules transfectées.

• Encéphalite à NMDAr (près de 700 cas décrits)

Enfants et femmes jeunes, troubles psychiatriques, amnésie,

dyskinésies orofaciales, dysautonomie

Cancer associé : tératome de l’ovaire dans 60 % des cas

Ac à cible membranaire très rares

• Ac anti-récepteurs GABAB et AMPA* (10 et 20aine de cas décrits)

Souvent autres Ac : CV2, GAD, SOX, VGCC, ANSO

Encéphalite limbique, hommes > femmes, + épilepsie 1x/2

Sensibles aux IM mais rechutes ++ pour AMPAr

Cancer associés (70 % des cas) : thymome, CPPC ou non

• Ac anti-mGlu R1 et anti-Homer 3 (<10 cas décrits)

Ataxie cérébelleuse associée ou non à un K.

• Ac anti-récepteurs de la glycine (< 10 cas rapportés)

SPS, Emyélite + rigidité progressive + myoclonies (1thymome)

*(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid)

Indications des Ac antineuronaux : SNP et synaptopathies AI

Ac à cible intracellulaire

Rares, détectés par IFI et

identifiés par immunodot (AON)

Pas de rôle pathogène direct sf

anti-GAD et amphiphysine

Marqueurs des SNP sf anti-GAD

SNP peu sensible aux TIM/TIS

Pronostic fonctionnel mauvais

Ac à cible membranaire

Plus fréquents, recherchés par

des techniques spécifiques

Rôle pathogène direct par dys-

fonctionnement de la cible

Affection AI > paranéoplasique

Réponse aux TIM/TIS ++

Meilleur pronostic fonctionnel

Ac antineuronaux: tableaux cliniques et cancers associés

Ac à cible

intracellulaire anti-

Ac à cible membranaire

anti-

Neuropathie sensitive DB Hu, CV2

Encéphalomyélite Hu, CV2 R. glycine

Encéphalite limbique Hu, CV2, Ma2 NMDAr, AMPAr, VGKC,

Lgi1,Caspr2, GABAr

Ataxie cérébelleuse Hu, CV2, Ma2, Yo,

Tr/MAZ, Zic, GAD

mGluR1, Homer

Opsoclonus-myoclonus Hu, Ri

Neuromyotonie ± ∑Morvan Caspr2

∑ homme raide GAD, amphiphysine R. glycine, géphyrine

∑ Lambert-Eaton VGCC

K associés : CPPC, CPPC+thymome, K gynéco