Anticorps anti-FVIIIHémophilie acquise

H Lévesque, Rouen

Journée André Thénot – 6 février 2009

Hémophilie acquise

Affection rare - prévalence augmente avec l’âge

Diagnostic en règle aisé Stratégie fonction du terrain Urgence thérapeutique

Si complications hémorragiques Mais aussi pour éradiquer l’auto-anticorps

o Pas ce consensus, mais recommandations d’experts récentes

o Attention au terrain de survenue o Importance du suivi : récidive possible

Etude SACHA

Déclarés n=149 / 4 ansIncidence annuelle 0,6 / M Hab

Inclus n = 862 violations protocoles2 décès à l’inclusion, données = 0Total n = 82Notifiés non inclus n = 67

Clôture du fichier informatique4 septembre 2006

4 ans d’inclusionUn an de suivi

Incidence : UK Register 1.48 / million / an (P Collins. Blood 2007)Mais < 0.3 avant 65 ans, 6 entre 65 et 85 et 15 après 85.

SACHA study : H Lévesque, JY Borg. J Thromb Haemost 2007 Âge moyen : 71.9 16 ans Range = [24 – 104]

> 70 ans 54/82 (69%), > 75 ans 45/82 (57%) > 80 ans 30/82 (38%)

50 hommes – 32 femmes Caucasiens n = 76, Africain n= 5, Caucasien-asiatique n = 1

sexe et âge de découverte

[20-30[ [30-40[ [40-50[ [50-60[ [60-70[ [70-80[ [80-90[ [90-100[ [100-110[

homme femme

EACH 2 registration status on February 5 2009 Number of patients: 449

Sweden 11Switzerland 4

Spain 35

Portugal 10

Nederland18Italy 56

Hungary 17

Germany 40

France 25

Austria 17UK 7

9326

38

40

20

10530

46

Analyse intermédiaireN= 319H/F :49.8/50.2Age : 72 (13-93)

11

6

7

C

A B

D

Hémophilie acquise : diagnostic en règle aisé…Expression clinique : syndrome hémorragique diffus Hématomes sous-cutanés +++ Hématomes profonds Rarement des hémarthroses NE PAS NEGLIGER les formes apparemment minimes

Homme de 47 ansalcoolismeantécédent = 0Sd hémorragiqueTCA allongéAntécédents familiaux = 0Traitement anti-thrombotique = 0FVIII <1%, Ac anti - FVIII : 328 u béthesda

Homme de 88 ans

Sd hémorragique sous-cutanéd’apparition brutaleTCA allongé

FVIII < 1%Anti - FVIII 96 u béthesda

Disparition de l ’anticorpsà J 120 (P + CPM)

Circonstances du diagnostic Syndrome hémorragique : (71/82 : 90%)

o Dans 47/82 cas, les premiers signes datant de moins

de 30 jours, mais évocateur d’HAo 15 transfusions dans les 6 mois précédents (11 de 1 à 30 j, 2 de 30 à 90 j, 2 > 90 j)

TCA allongé : (11) o antécédents hémorragiques 5/11o Totalement asymptomatique 6

SACHA

UK Register 172 cas d’HA, mais données disponibles 155 casManifestations hémorragiques dans 149 cas (95%)

Syndrome hémorragique au diagnostic : SACHA:Ecchymoses localisées (22) ou diffuses (28) : 50 /71Hématomes musculaires : 28Hémorragies digestives : 4Hémorragies rétro péritonéales : 6Épistaxis 2, gingivorragies 2, génitale 1, oculaire 1Hématurie : 5Hémarthroses : 7Hématome intracérébral : 1

UK Register

Critères de sévérité de l'hémorragie : Hémoglobine initiale

< 10 g/dl : 76/82 < 8 g/dl : 70/82

Transfusions : Transfusion avant l’inclusion

o Dans 39 cas premiers signes datant de 15 j à 11 mois

o Dont 15 transfusions dans les 6 mois précédentso (11 de 1 à 30 j, 2 de 30 à 90 j, 2 > 90 j)

Transfusion après l'inclusion o dans 38 cas : nombre moyen de culots 4.6 : 2-21o Délai moyen Dg et transfusions : 33,8 +/-53 jours (1-

207)

Nombre moyen d’épisodes hémorragiques/patient/an = 1,4

12

40

17

4 31 1

0

5

10

15

20

25

30

35

40

nom

bre

de

pati

en

ts

Affections associées

UK register (150/172) SACHA (82/82)

Aucune 95 (63,3%) 40 (49%) ou 51 (62%)

MAI 25 (16,6%) 14 (17%) PR 9 2 PPR 3 2 LED 3 2 Autres 10 8Cancer 22 (14,6%) 16 (12,2%)

évolutif dans l’année 5Cutanée 5 (3 pemphigus) 4 (3 pemphigus)Post partum 3 (2%) 6 (7%)

20 à 164 j (20, 50, 89, 111, 133, 164j)

Affections associées N = 319 (EACH 2)

Idiopathique 176 (55.2%)

Post-partum 27 (8.5%)

Maladies auto-immunesPRLEDSjögrenPhemphigusAutres

23 (7.2%)92219

Affections malignes- évolutives- non évolutives- Hématologique- MGUS

31 (9.7%)9

157

8 (2.5%)

Autres : médicaments, infections, post-op, multiples

62 (19.4%)

Diagnostic biologique : aiséTCA allongé, absence d’antécédents familiaux, Sd hémorragique, Tt = 0Difficulté si AVK y penser +++, demander le TCA

TCA moyen 2.2 +/-2.3 témoin UK register Facteur VIIIc 4 % +/- 5 %

FVIII < 1%, n = 17 30 % FVIII < 5%, n = 52 36,3% FVIII entre 5 et 10, n = 20 > 5% 33,7% FVIII > 10%, n = 6

Anticorps anti-facteur VIII humain : Titre moyen = 89.4 ± 328.3 UB 0-10 UB

6,4% Range = [1 - 2800] 11-100 UB 80,5%

> 100 UB 11, 1%

Isolated prolonged aPTT

Mixing test

aPTTcorrection

Weak / noaPTT

correction

Consult comprehensivehaemophilia care centre

Suspect clottingfactor deficiency

Measure FVIII, IX, XI, XII

Suspect AH or LA

Exclude heparin contamination

Confirm aPTT

Consider anticoagulant influence

Negative personal and family history of bleeding disorder

No bleeding

Acute bleeding

Occult bleeding

Trauma

Invasiveprocedures

Traitement : encore beaucoup de questionsRecommandations à paraître Hematologica et Arch Intern Med 2009

Traiter le syndrome hémorragique « sévère » Critères de sévérité ? Critères d’efficacité ?

Eradiquer l’autoanticorps Peu de place pour les IgG Toujours corticoïdes en première intention En deuxième ligne : recours aux

immunosuppresseurs• Mais efficacité discutée• Place du rituximab ?

P Collins Blood 2006

Prise en charge thérapeutique initiale (SACHA)

Traitement anti-hémorragique : Inclus Non inclus n=82 n=27/45

NovoSeven® seul : 28 12

FVIIa + FVIII 1FVIIa + FEIBA 1Feiba® seul 6 1 Facteur VIII porcin 0 0Facteur VIII humain seul 1 1 (2 PFC)DDAVP seul 1 0

Aucun traitement 44 13

53,6% 48,1%

Prise en charge thérapeutique initiale

Traitement anti-hémorragique (SACHA) :

Traitement

Dose totale moyenne par kg poids corporel

Durée moyenne de traitement

rFVIIaN= 27

0,8 mg/kg +/- 0,8(min 0,01- max

3,0)

4,4 +/- 5,9 j( min 2.0 – max

33.0)

FEIBAN=6

620 UI/kg +/- 433(min 136-max

1250)

12,8 +/- 12,3 j(min 1.0 – max

32.0)

Critères de gravité et traitement anti-hémorragique

Traitement + (n=38)

Traitement - (n=44)

Age 77 70

TCA M/T 2.7 2,5 ( 6 pat. ≥3

FVIII ag 4,3% (10 ≤ 1%) 3,9% (14 ≤ 1%)

Anticorps anti-VIII 64 UB 32 UBSd hémorragique dans

l’année24 pts (65%) 24 pts (70%)

Un seul type de saignement

(ecchymoses)

13 pts (35%) 14 pts ( 41%)

2 types de saignement

21 pts (57%) 13 pts (38%)

> 2 types de saignements

3 pts (8%) 5 pts (15%)

SACHA (n = 82)

Syndrome hémorragique : traitementRecommandations

Francesco Baudo,

Peter Collins,

Angela Huth-Kühne,

Jørgen Ingerslev,

Craig M. Kessler,

Hervé Lévesque,

Maria Eva Mingot Castellano,

Midori Shima

Jean St-Louis

Groupe d’expertsÀ paraître

Hematologica 2009Arch Intern Med 2009

Syndrome hémorragique

Hémorragies fatales 18 à 22% dans les registres anciens9% : 13/143 dans Registre UK (P Collins Blood 2007)

Décès précoces : hémorragies digestives, cérébrales ou RPDécès tardif possible

Pas de corrélation entre le titre de l’inhibiteur et le risque hémorragique

Nécessité d’évaluer le rapport risque bénéfice du traitement

Syndrome hémorragique qui « nécessite «  un traitement anti-hémorragique.

Difficile de tout envisager, MAIS indications formelles si : Rétropéritonéale ou rétro-pharyngéeMusculaire avec ou sans syndrome des logesGastro-intestinale, pulmonaire, post-opératoireHématurie sévèreHémorragies multi-sites

Ecchymoses ou hémorragies sous-cutanée même diffuses NE SONT PAS A ELLES SEULES une indication

Suivi de l’hémoglobine et de hématocrite +++

We recommend that anti-haemorrhagic treatment be initiated in patients with AHA and active severe bleeding symptoms irrespective of inhibitor titre and residual FVIII activity.

We recommend the use of rFVIIa* or aPCCs** for the treatment of severe bleeding in patients with AHA. We suggest bolus injection of rFVIIa 90 mcg/kg every 2-3 h until haemostasis is achieved.

We suggest a bolus injection of aPCCs between 50-100 IU/kgevery 8-12 h to a maximum of 200 IU/kg/day.

We suggest the use of recombinant or plasma-derived human FVIII concentrates or desmopressin ONLY if bypassing therapy is unavailable.

We recommend the prophylactic use of bypassing agents prior to minor or major invasive procedures.

We suggest that alternative treatment strategies be considered after failure of appropriate first-line treatment.

Critères de l’échec thérapeutique

Persistance du Sd hémorragique: en terme de pertes sanguines

Non modification ou baisse de Hb en dépit des transfusions

Augmentation de la taille de l’hématome en imagerie

Persistance d’un syndrome hémorragique après 48 h de traitementanti-hémorragique bien conduit

Nouvelle localisation hémorragique

Majoration douloureuse liée à l’hématome en dépit du traitement

« Eradication » de l’inhibiteur »

UK register. P Collins Blood 2006

Réponse au traitement immuno-suppreseur

0

10

20

30

40

50

60

M1 M3 M6 M12

CRSucess rate

25/7436.5%

36/5961%

Décès 7 20 24 27Info=0 1 3 4 4

47/5487%

50/5198%

SACHA

P Collins Blood 2006UK register

Traitement immunosuppresseur (SACHA)

Traitement Inclusion à un mois n = 82 n = 67

aucun 5 5Ig seul (post-partum) 3 0Ig en association 21 7

Corticoïdes seuls 22 30Corticoïdes + immunosuppreurs 44

CPM 36 27Azathioprine 5 Mycophenolate 3 1

Cyclophosphamide (CPM) seul 3 4

Corticoïde + anti-CD20 5 2

Décès 7

Survie selon le traitement : corticoïdes seuls ou avec immunosuppresseurs

0,000

0,250

0,500

0,750

1,000

0,0 6,3 12,5 18,8 25,0

Sur

viva

l

Steroids + CPM

Steroids alone

NS

SACHA UK register

Tt 1ère ligne C : (n=81)

C + IS (n=57)

R+/-C+/-IS (n=19)

Age 77 (64-82) 76 (64-81) 70 (51-76)

FVIII (iu/dL) 2 (1.4-5) 2 (1-5) 2 (0-9)

Inhib (UB/ml) 14 (5-56) 30 (10-77) 14 (5-20)

Rémission complète

60 % 84 % 63 %

Délai FVIII> 70% 33 (16-73) 40 (15-85) 32(25-267)

Délai inhib = 0 32 (17-48) 33 (10-79) 32 (25-50)

Délai arrêt IS 124 (63-214) 70 (52-146) 68 (36-130)

Rechute 18 % 12.5% 0

Effets secondaires 25 39 26

EACH319

SUIVI BIOLOGIQUE à 1 an (SACHA)

M1 FVIII > 30% : 35/ 67

M3 FVIII < 30 % : 8 /50 M3 AC FVIII < 1UB : 35/43

M3 FVIII > 80% : 35/50 M3 FVIII > 150% : 17/50 M3 FVIII > 220% : 9/50

Suivi à 1 an (SACHA)

30/82 décès (36.6%) : 4 d’origine cardio-vasculaire

o IdM massif : dernier trt rFVIIa 8 j avant,o arrêt cardiaque : dernier trt FVIII 2 mois avanto 2 embolies pulmonaires

8 pathologies associées 4 hémorragies (dont une à 2 mois et une à 6

mois) 2 par hémorragies précoces (< 24 h) 1 ramollissement hémorragique 11 sepsis : tous corticoïdes et Endoxan

ou corticoïdes et anti-CD20

We recommend that all patients diagnosed with AHA receiveimmunosuppressive therapy immediately following diagnosis.

Registre américain : mortalité 22%, hémorragie majeures 87 %Green and Lechner Thromb Haemost 1981

Suivi de 28 patients non traités 64% de décèsGreen. Am J med 1991

Méta-analyse de Delgado de 249 sujetsMortalité sans traitement 41%,

diminuée à 20% sous immuno-suppresseur avec 11% de mortalitéen rapport avec l’inhibiteur

Br J Haematol 2003

Mais rémissions spontanées possibles…

Grands principes thérapeutiques.

We recommend that all AHA patients be treated initially with corticosteroids alone or in combination with cyclophosphamide to eradicate autoantibodies. We suggest corticosteroid therapy for inhibitor eradication at a dose of 1 mg/kg/day PO for 4-6 weeks, either alone, or in combination with cyclophosphamide at a dose of 1.5-2mg/kg/day for up to 6 weeks. 

Une seule étude randomisée de 31 cas42 % de réponses corticoïde seuls (13/31)50% sous CPM seul (3/6)

Registre UK ( P Collins 2007)60-70% rémission sous stéroïdes seuls70-80% sous stéroïdes + CPM

Registres SACHA ou EACHpas de différence entre remission à 1 et mois sous stéroidesseuls ou associés au CPM

Survie selon le traitement : corticoïdes seuls ou avec immunosuppresseurs

0,000

0,250

0,500

0,750

1,000

0,0 6,3 12,5 18,8 25,0

Sur

viva

l

Steroids + CPM

Steroids alone

NS

SACHA UK Register

Etudes Corticoïdes Corticoïdes + ISSazena 3/3 (100%) 4/4 (100%)Ji 7/8 (88%) -Bossi 9/10 (90%) 14/16 (88%)Sallah 8/9 (89%) 8/14 (57%)Yee 3/4 (75%) 9/11 (82%)Di Bona 5/8 (63%) 1/3 (33%)Spero 7/16 (44%) -Grunewald 1/3 (33%) 6/6 (100%)Sohngen 0/1 (0%) 7/7 (100%)Shaffer/Bayer/Lian - 23/23 (100%)Burnet - 4/6 (66%)Lian - 11/12 (92%)Green 7/10 (70%) -Holme - 5/11 (45%)Collins 2/3 (66%) 10/12 (82%)T 42/67 (62%) 97/116 (83%)

Delgado 2003

We suggest second-line therapy with rituximab if first-line immunosuppressive therapy fails or is contraindicated.

Rituximab et HA1. Quelques observations ponctuelles d’efficacité2. Pas de données actuelles pour suggérer une efficacité supérieure Franchini M. Crit Rev Oncol Haematol 2007; 63 47-52

We suggest second-line therapy with rituximab if first-line immunosuppressive therapy fails or is contraindicated.

Alternative thérapeutiques :AzathioprineVincristineMycophenolateCyclosporine

Attention aux effets secondaires des immuno-suppresseurs- sujet âgé- post partum

Mortalité infectieuse11.7% dans SACHA11% dans le Registre UK

The dose of corticosteroid therapy should be rapidly tapered off after successful therapy or after a switch to second-line treatment.

Cyclophosphamide therapy should be dosed according to haematological tolerance and administered for a maximum of 6 weeks,

We suggest that the potential risks and benefits of immunosuppressive therapybe considered for each patient individually. For example, post-partum women should not be treated with cyclophosphamideor other alkylating agents due to the risk of infertility.

If no response is achieved within 6-8 weeks, alternative combination therapies may be considered.

 We suggest the application of immunotolerance regimens with or without immunoabsorption in AHA patients ONLY in the case of life-threatening bleeds or in the context of clinical research studies.

We DO NOT recommend use of high-dose intravenous immunoglobulin for anti-haemorrhagic treatment or inhibitor eradication in patients with AHA.

We recommend follow-up after a complete sustained response using aPTTand monitoring of FVIII:C - monthly during the first six months, - every 2-3 months up to 12 months -and every 6 months during the second year and beyond, if possible.

 We recommend thromboprophylaxis according to ACCP guidelines following inhibitor eradication and sustained response in former AHA patients, especially those with very elevated FVIII:C levels.

Conclusion L’hémophilie acquise touche surtout les patients âgés

2/3 des patients ont plus de 70 ans Le mode de découverte est un syndrome hémorragique

dans la quasi-totalité des cas : 90% > 60% des patients ont 2 ou 3 types d’hémorragies

La disparition ou amélioration des syndromes hémorragiques a été observée dans près de 80% des cas

La tolérance des traitements hémostatiques était bonne Le taux de mortalité reste important du fait du contexte

de survenue, avec autant de mortalité hémorragique que iatrogène !

Conclusion

La rareté des cas rend difficile les études prospectives randomisées

Importance des registres SURTOUT, prise ne charge en milieu

spécialisé INDISPENSABLE Nécessité de centres « experts »