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ANRS HB06 PEGAN Version 5.0 du 25 Octobre 2012
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PROTOCOLE D’ÉTUDE CLINIQUE
ANRS HB06 PEGAN
Essai de phase III, randomisé, multicentrique, sans insu, évaluant à S96 la perte de l’Ag HBs suite à un
traitement de 48 semaines par l’interféron pégylé alpha 2a chez des patients ayant une hépatite B
chronique (AgHBe négatif), sous traitement et répondeurs (charge virale indétectable) à un traitement par
analogue(s) nucléosidique(s) et/ou nucléotidique(s) depuis au moins 12 mois.
N° EUDRACT : 2010-019367-11
Clinical Trials ID : NCT01170392
PROMOTEUR
Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale - Agence nationale de recherches sur
le sida et les hépatites virales (Inserm-ANRS)
Représentant du promoteur par délégation de pouvoir : Pr. Jean-François Delfraissy
101 rue de Tolbiac
75013 Paris Tél. : 01.53.94.60.00 Fax : 01.53.94.60.02
INVESTIGATEUR COORDONNATEUR
Dr. Marc BOURLIERE Service d’Hépato-gastrœntérologie
Hôpital Saint Joseph 26 Bd de Louvain 13008 Marseille
Tél. : 04.91.80.66.08 Fax : 04.91.80.69.12
CO-INVESTIGATEUR COORDONNATEUR
Dr. Yves BENHAMOU Service d'Hépato-gastroentérologie
Groupe Hospitalier La Pitié Salpêtrière 83 boulevard de l’Hôpital
75651 Paris cedex 13 Tél. : 01 42 16 10 21
METHODOLOGIE ET GESTION DE L’ESSAI
Pr. Fabrice CARRAT Inserm U707 – Faculté Saint Antoine
27 rue de Chaligny 75012 Paris
Tél.: 01 44 73 84 58
[email protected] Clause de confidentialité
Ce document contient des informations qui sont la propriété du Promoteur et qui vous sont confiés à titre confidentiel pour être examinées par vous-même, votre
équipe, les membres du CPP concerné et les Autorités Compétentes. Les informations contenues dans ce document ne doivent pas être communiquées à des
iers sans l’autorisation écrite préalable du promoteur de l’essai, à l’exception des éléments nécessaires à l’obtention du consentement éclairé des personnes qui
pourraient se prêter à la recherche.
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PARTICIPANTS
Promoteur : Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale - Agence nationale de
recherches sur le sida et les hépatites virales (Inserm-ANRS)
101, Rue de Tolbiac 75013 Paris
Tél. : 01 53 94 60 00
Fax. : 01 53 94 60 02
- Gestion et suivi de l’essai : Service de Recherche Hépatites Virales
Inga BERTUCCI
Tél. : 01 53 94 60 43
- Pharmacovigilance
Dr. Alpha DIALLO
Tél. : 01 53 94 60 35
Investigateur coordonnateur
Dr. Marc BOURLIERE
Service d’Hépato-gastroentérologie
Hôpital Saint Joseph
26 Bld de Louvain
13008 Marseille
Tél. : 04 91 80 66 08
Fax : 04 91 80 69 12
Co-investigateur coordonnateur
Dr. Yves BENHAMOU
Service d'Hépato-gastroentérologie
Groupe Hospitalier La Pitié Salpêtrière
83 Bld de l’Hôpital
75651 Paris cedex 13
Tél. : 01 42 16 10 21
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Coordination Immunologique
Pr. Vincent LEROY
Service d'Hépato-gastrœntérologie
CHU de Grenoble
BP 217
38043 Grenoble cedex
Tél. : 06 15 41 69 13 / 04 76 76 93 68
Fax. : 04 76 76 51 79
Coordination Virologique
Pr. Fabien ZOULIM
INSERM U871
151 Cours Albert Thomas
69003 Lyon
Tél. : 04 72 68 19 74
Secrétariat : 04 72 68 19 70
Pr. Jean Michel PAWLOTSKY / Dr. Magali BOUVIER-ALIAS
Hôpital Henri Mondor, Université Paris XII
INSERM U635, Dept of Bacteriology and Immunology
51 Av. du Mal de Lattre de Tassigny
94010 CRETEIL
Tél. : 01 49 81 28 31
Coordination Anatomopathologique
Pr. Pierre BEDOSSA
Hôpital Beaujon, Service d'Anatomie Pathologique
100 Bld du Général Leclerc
92118 CLICHY CEDEX
Tél. : 01 40 87 54 60
Coordination pour les études de qualité de vie
Patrizia CARRIERI
INSERM U 912 – Observatoire Régional de la Santé PACA
23 Rue Stanislas Torrents
13006 Marseille
Tél. : 04 96 10 28 75 - Fax 04 96 10 28 99
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Centre de méthodologie et de gestion
Pr. Fabrice CARRAT
INSERM U 707
Epidémiologie et sciences de l’information
Faculté de Médecine Saint Antoine
27 Rue de Chaligny
75571 Paris cedex 12
Tél. : 01 44 73 84 58
Fax : 01 44 73 84 62
- Chef de projet
Noëlle POUGET
Unité INSERM 707
Faculté de Médecine Saint-Antoine
27, Rue Chaligny, Paris Cedex 12
Tél. : 01 44 73 84 55 - Port : 06 79 26 41 63 - Fax : 01 44 73 84 53
- Attachée de recherche clinique
Ophélie BREVOT-LUTTON
Unité INSERM 707
Faculté de Médecine Saint-Antoine
27, Rue Chaligny, Paris Cedex 12
Tél. : 01 44 73 84 41 - Port : 06 79 26 41 63 - Fax : 01 44 73 84 53
Email : [email protected]
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PAGE DE SIGNATURE
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TABLES DES MATIERES
RESUME DU PROTOCOLE 11
CALENDRIER GROUPE 1 - ANALOGUE(S) + INTERFERON PEGYLE--2A - 16
CALENDRIER GROUPE 2 - ANALOGUE(S) SEUL(S) - 17
SCHEMA DE L’ÉTUDE 18
1. JUSTIFICATION DE L’ÉTUDE 19
1.1 Situation actuelle du traitement de l’hépatite B chronique 19
Efficacité des traitements disponibles 19
Efficacité des associations interféron et analogues 23
1.2 Justification de la méthodologie de l’essai envisagé 23
2. OBJECTIFS DE L’ESSAI 25
2.1 Objectif principal 25
2.2 Objectifs secondaires 25
3. PLAN EXPERIMENTAL 26
3.1 Méthodologie générale de l’essai 26
3.2 Nombre total de patients 26
3.3 Calendrier de mise en œuvre 26
3.4 Groupe de traitement 26
4. CRITERES D’ÉLIGIBILITE DES PATIENTS 27
4.1 Critères d’inclusion 27
4.2 Critères de non-inclusion 27
5. TRAITEMENT DE L’ESSAI 28
5.1 Traitement étudié 28
5.2 Présentation du PEGASYS 28
5.3 Mode d’administration 29
5.4 Conservation de l’interféron pégylé alpha-2a 29
5.5 Principaux effets indésirables attendus 29
5.6 Arrêt prématuré de l’interféron pégylé alpha-2a 29
5.7 Conditionnement, étiquetage et envoi aux centres investigateurs des médicaments de l'essai 30
5.8 Approvisionnement des pharmacies hospitalières et dispensation aux patients 31
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5.9 Retour et destruction des produits non utilisés 32
6. TRAITEMENTS ASSOCIES 32
6.1 Traitements systématiquement associés 32
6.2 Traitements interdits 32
7. CRITERES D’ÉVALUATION 32
7.1 Critère principal d’efficacité 32
7.2 Critères secondaires 33
7.3 Gestion des prélèvements 35
Circuit des PBH pour les études immunologiques, anatomopathologiques, et pour la mesure de
l’ADNccc 35
Études Immunologiques 36
Détermination du polymorphisme de l’IL-28 B 37
Circuit des prélèvements dédiés à la détermination du polymorphisme de l’IL-28 B 38
8. DEROULEMENT DE L’ESSAI 38
8.1 Recueil du consentement 38
8.2 Pré-inclusion S-6 : confirmation des critères d’éligibilité 39
8.3 Randomisation (entre S-1 et S0) 39
8.4 1ère
Phase : suivi de S0 à S48 40
S0 40
S4 (groupe 1 uniquement) 41
S8 (groupe 1 uniquement) 41
S12 (groupe 1 et 2) 41
S16 (groupe 1 uniquement) 42
S20 (groupe 1 uniquement) 42
S24 (groupe 1 et 2) 42
S28 (groupe 1 uniquement) 42
S32 (groupe 1 uniquement) 43
S36 (groupe 1 et 2) 43
S40 (groupe 1 uniquement) 43
S44 (groupe 1 uniquement) 43
S48 (groupe 1 et 2) 43
8.5 2ème
phase : Arrêt du traitement par interféron pégylé pour les patients randomisés dans le
groupe 1 et poursuite du traitement par analogue(s) nucléosidique(s) et/ou nucléotidique(s) pour tous
les patients jusqu’à S144 44
S60 (groupe 1 et 2) 44
S72 (groupe 1 et 2) 44
S84 (groupe 1 et 2) 45
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S96 (groupe 1 et 2) 45
S108 (groupe 1 et 2) 45
S120 (groupe 1 et 2) 46
S132 (groupe 1 et 2) 46
S144 (groupe 1 et 2) 46
8.6 Recueil de données supplémentaires 47
8.7 La biothèque 47
8.8 Conduites à tenir 49
Augmentation de la charge virale VHB 49
Augmentation des transaminases 49
Progression clinique de la maladie 50
Perte de l’Antigène HBs 50
9. ÉVENEMENTS INDESIRABLES ET SURVEILLANCE DU PATIENT 51
9.1 Définitions 51
9.2 Responsabilités de l’investigateur 52
9.3 Responsabilités du promoteur 52
9.4 Évaluation de l’intensité des événements indésirables 53
Évaluation de la causalité 53
Modalités et délais de déclaration par l’investigateur 53
9.5 Exposition in utero 55
9.6 Rapport annuel de sécurité 55
10. DEVIATIONS AU PROTOCOLE 56
10.1 Non-respect du protocole 56
10.2 Patient perdu de vue 56
10.3 Abandon de l’essai 56
10.4 Retrait de consentement de participation à l’essai 56
11. CONSIDERATIONS STATISTIQUES 56
11.1 Nombre de sujets nécessaires et justification 56
11.2 Analyse statistique 57
11.3 Surveillance de l’essai 58
Conseil Scientifique 58
Comité Indépendant de surveillance 59
12. CENTRE DE METHODOLOGIE ET DE GESTION DE L’ESSAI 60
13. MONITORING DE L’ESSAI, AUDIT ET INSPECTION 60
13.1 Organisation générale 60
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13.2 Visite d’inclusion et randomisation 61
13.3 Plan de monitoring 61
13.4 Gestion des données 62
13.5 Audit du promoteur et inspection des Autorités de Santé 62
14. ÉTHIQUE ET PROTECTION DES PERSONNES 63
14.1 Réglementation et recommandations en vigueur 63
14.2 Amendement au protocole 63
14.3 Confidentialité des données 63
14.4 Assurance 64
15. COMMUNICATION SCIENTIFIQUE 64
16. ACCES AUX DONNEES ET AUX ECHANTILLONS BIOLOGIQUES 66
17. OBLIGATIONS DES INVESTIGATEURS 66
18. ARCHIVAGE ET STOCKAGE DES DOCUMENTS A LA FIN DE L’ESSAI 67
19. BIBLIOGRAPHIE 68
ANNEXE A : LISTE DES CENTRES INVESTIGATEURS 75
ANNEXE B : NOTE D’INFORMATION DE L’ETUDE PRINCIPALE ET
FORMULAIRE DE CONSENTEMENT 79
ANNEXE C : NOTE D’INFORMATION DE LA SOUS-ÉTUDE ET FORMULAIRE DE
CONSENTEMENT 91
ANNEXE D : NOTE D’INFORMATION DE LA DETERMINATION DU GENOTYPAGE
DE L’IL-28B ET FORMULAIRE DE CONSENTEMENT 95
ANNEXE E : DESIGNATION D’UNE PERSONNE DE CONFIANCE 98
ANNEXE F : AUTO-QUESTIONNAIRES 99
ANNEXE G : ECHELLE ANRS DE COTATION DE LA GRAVITE DES
EVENEMENTS INDESIRABLES CHEZ L’ADULTE 105
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ANNEXE H : FICHE DE DECLARATION INITIALE D’UN EVENEMENT
INDESIRABLE GRAVE 111
ANNEXE I : FICHE DE DECLARATION COMPLEMENTAIRE D’UN EVENEMENT
INDESIRABLE GRAVE 113
ANNEXE J : FICHE DE DECLARATION INITIALE DE GROSSESSE 115
ANNEXE K : FICHE DE DECLARATION COMPLEMENTAIRE DE GROSSESSE 117
ANNEXE L : ATTESTATION D’ASSURANCE 120
ANNEXE M : AVIS DU CPP 121
ANNEXE N : AUTORISATION ANSM 123
ANNEXE O : DECLARATION D’HELSINKI 124
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RESUME DU PROTOCOLE
Titre ANRS HB06 PEGAN, Essai de phase III, randomisé,
multicentrique, sans insu, évaluant à S96 la perte de l’Ag HBs suite
à un traitement de 48 semaines par l’interféron pégylé alpha 2a
chez des patients ayant une hépatite B chronique (AgHBe négatif),
sous traitement et répondeurs (charge indétectable) à un traitement
par analogue(s) nucléosidique(s) et/ou nucléotidique(s) depuis au
moins 12 mois.
Promoteur Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale -
Agence nationale de recherches sur le sida et les hépatites
virales (Inserm-ANRS)
Investigateur
coordonnateur
Dr. Marc Bourlière, Hôpital Saint Joseph, Marseille
Dr. Yves Benhamou, Co-investigateur coordonnateur Hôpital La
Pitié-Salpêtrière, Paris
Méthodologie Essai de phase III, randomisé, sans insu sur les traitements,
national, multicentrique,
Objectif principal /
Critère de
jugement principal
Objectif principal Critère de jugement
principal
Évaluation de patients ayant un AgHBs négatif à S96.
Objectifs secondaires /
Critère d’évaluation Objectifs secondaires Critère d’évaluation
1 Cinétique de l’AgHBs
quantitatif sous traitement (S-6,
S0 S12, S24 et S48) puis après
l’arrêt du traitement par PegIFN
à S72, à S96, S120 et S144
Le titre de l’Ag HBs sera mesuré
à S-6. Le titre sera ensuite
mesuré tous les 3 mois pendant
toute la durée de l’essai (S0,
S12, S24, S36, S48, S60, S72,
S84, S96, S108, S120, S132,
S144).
2. Pourcentage de malades
ayant une séroconversion HBs à
S48, S72, S96, S120 et S144
Tous les patients auront une
sérologie HBs complète (Ag HBs,
Ac anti HBs) à S0, S12, S24,
S36, S48, S60, S72, S84, S96,
S108, S120, S132, S144.
3. Pourcentage de malades
avec une réponse virologique
maintenue (CV indétectable)
La charge virale VHB
plasmatique sera mesurée
localement dans les laboratoires
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sous traitement (dans le groupe
2)
des centres à S-6, S0, S4, S12,
S24, S36, S48, S60, S72, S84,
S96, S108, S120, S132, S144.
4. Étude des échappements
virologiques.
Toute charge virale détectable
sera contrôlée par un 2è
prélèvement à 15 jours
d’intervalle (locale).
Recherche de mutations de
résistance (centrale).
5. Suivi et évaluation des
transaminases
Les transaminases seront
mesurées à toutes les visites.
6. Évaluation sur les PBH
disponibles (inclusion et S96) de
l’ADNccc.
PBH initiale (M-12 à J0) et S96
7. Évaluation immunologique Impact du traitement par PEG-
IFN sur les réponses
immunitaires humorales B et
cellulaires B et T, évaluation à
S0, S4, S12, S24, S48, S96 et
S144.
8. Évaluation histologique et de
l’activité nécrotico-inflammatoire
de la fibrose sur les PBH
disponibles
Scores de Knodell, Ishak,
METAVIR
9. Évaluation histologique de la
fibrose et de l’activité nécrotico-
inflammatoire par des méthodes
non invasives Fibroscan et
FibroTest /Fibromètres à S0,
S96 et S144
10. Évaluation du nombre de
patients refusant de participer à
l’étude
Questionnaire médecin sur tous
les patients du service
présentant à priori les critères
d’inclusion (feuille de screening)
11. Évaluation de la tolérance
clinique et biologique
Données cliniques et biologiques
relevées dans le e-CRF quel que
soit le degré (1 à 4)
12. Évaluation de l’observance
au traitement par interféron
pégylé alpha-2a
Autoquestionnaires-patient tous
les mois de S4 à S48
13. Évaluation de l’observance Autoquestionnaires-patient tous
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au traitement par analogue(s) nucléosidique(s) et/ou nucléotidique(s).
les 3 mois de S0 à S144.
14. Étude de la qualité de vie, de
la fatigue, des symptômes
ressentis et dépressifs
Pour l’évaluation des symptômes
ressentis, de la fatigue et des
symptômes dépressifs :
Autoquestionnaires-patient tous
les 3 mois de J0 à S48, puis à
S96 et S144
15. Détermination du
polymorphisme de l’IL-28 B
Un seul prélèvement buccal sur
papier buvard sera réalisé pour
chaque patient.
Nombre de
patients 182 patients au total, 91 patients par groupe
Critères
d’inclusion
Age de 18 à 75 ans
Antigène HBs positif
Ag HBe négatif
ADN VHB plasmatique indétectable à la pré-inclusion depuis
au moins 12 mois avec les techniques disponibles localement,
sur au moins 2 prélèvements dont au moins celui de S-6
ALAT inférieures ou égales à 5 fois la limite supérieure de la
normale
Non cirrhotique ou cirrhose non décompensée (Child Pugh
<7)
Absence de carcinome hépatocellulaire à l’échographie
hépatique et/ou taux d’alpha-fœtoprotéine < 50 ng/ml
Traitement par analogue(s) nucléosidique(s) et/ou
nucléotidique(s) inchangé depuis au moins 3 mois et ne
comprenant pas de telbivudine
Test de grossesse négatif pour les femmes en âge de
procréer
Patient acceptant de ne prendre aucun médicament associé
pendant la durée de l’essai sans en aviser l’investigateur
Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime d’assurance maladie
(Aide médicale d’État exclue)
Consentement éclairé écrit, daté et signé.
Critères de non
inclusion
Polynucléaires neutrophiles < 1500/mm3
plaquettes < 70.000/mm3
Co-infections par le VIH, VHC et/ou VHD
Grossesse ou allaitement en cours, ou désir de grossesse
pendant la période de l’essai.
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Consommation prolongée et excessive d’alcool (> 40g/jour
pour les hommes ; > 30g/jour pour les femmes)
Toxicomanie intraveineuse active
Traitement par immunomodulateurs (par ex : interférons),
depuis moins d’un an
Traitements immunosuppresseurs arrêtés depuis moins d’un
an
Traitement par telbivudine
Corticothérapie au long cours (supérieure à 4 semaines) par
voie générale
Antécédents d’épilepsie sévère ou recours actuel à des
anticonvulsivants
Cardiopathie sévère (ex : insuffisance cardiaque stade III ou
IV de la classe NYHA, infarctus du myocarde datant de
moins de 6 moins, arythmie ventriculaire nécessitant un
traitement, angor instable ou autre pathologie cardio-
vasculaire significative)
Hépatopathie chronique autre que liée au VHB
(hémochromatose, hépatite auto-immune, maladie
métabolique du foie, incluant la maladie de Wilson et un
déficit de l’alpha1-antitrypsine, hépatopathie alcoolique,
expositions à des toxines)
Patients présentant une cirrhose décompensée, définie par la
présence d’ictère, d’ascite, d’œdème des membres inférieurs,
d’encéphalopathie hépatique, d’hémorragie digestive datant
de moins de 6 semaines, et/ou d’un score de Child-Pugh ≥ à
7 points.
Troubles ophtalmologiques au fond d’œil.
Présence ou suspicion de cancer ou antécédents de cancer
(sauf carcinome baso-cellulaire ou cancer in situ) dans les 5
ans précédents la randomisation
Antécédents thyroïdiens mal contrôlés, anomalie de la TSH,
élévation des anticorps anti-thyroïdiens et manifestations
cliniques de troubles thyroïdiens
Antécédents de maladie auto-immune (maladie inflammatoire
digestive, purpura thrombopénique idiopathique, lupus
érythémateux, anémie hémolytique auto-immune,
sclérodermie, psoriasis sévère, polyarthrite rhumatoïde….)
ou présence d’auto-anticorps à un taux significatif
Insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 50 ml/mn
selon la formule de Cockroft), transplantation rénale,
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hémodialyse
Hypersensibilité à la substance active, aux interférons alpha
ou à l’un des composants
Antécédents de dépression ou de troubles psychiatriques non
contrôlés et dépression ou troubles psychiatriques non
contrôlés
Sujets sous protection légale ou hors d’état d’exprimer leur
consentement
Patients avec aide médicale d’état (AME)
Médicament
expérimental Interféron pégylé alpha 2a (Pegasys®)
Posologie et durée
d’administration
Groupe 1 : 180 µg /sem/SC d’IFN pegylé α 2a de J0 à S48.
Groupe 2 : Absence de traitement par IFN peg α 2a
Les 2 groupes de patients recevront en parallèle et pendant les
144 semaines de l’essai, le traitement par analogue(s)
nucléosidique(s) et/ou nucléotidique(s) en place à l‘inclusion. Ce
traitement sera maintenu pendant toute la durée de l’étude et
modifié, seulement en cas de réapparition d’une charge virale
détectable
Durée de l’étude - Durée de suivi par patient : 144 semaines (48 semaines de
traitement par IFN peg α 2a + 96 semaines de suivi).
- Période d’inclusion : au 31 juillet 2012
- Durée totale de l’essai : 4 ans et 5 mois
Modifications effectuées suite à l’amendement n°4
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CALENDRIER GROUPE 1 - ANALOGUE(S) + INTERFERON PEGYLE--2a -
Analogue(s) X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
Interféron pégylé X X X X
S-6 S0 S4 S8 S12 S16 S20 S24 S28 S32 S36 S40 S44 S48 S60 S72 S84 S96 S108 S120 S132 S144
X
X
X
X
7 X X
5 X
X X X X X X X
2 X X X
X* X*
X* X*
X
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
8 X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
10 X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
9 X X X X X X X X X X X X X X
5 X X X X X X X X X X X X X X
10 X X X X X X X X X X X X X X
2 X X X X X X X
2 X X X X X X X
30 X X X X X X X
30 X X X X X X X X X X X X X X
58
(53**)74 48 18 74 18 18 76 18 18 74 18 18 76 74 76 72 76 72 74 72 83
58
(53**)104 78 18 104 18 18 106 18 18 74 18 18 106 74 76 72 106 72 74 72 113
X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X
X X X X X X X X
X X X X X X X X
X X X X X X X X
X X X X X
S-6 S0 S4 S8 S12 S16 S20 S24 S28 S32 S36 S40 S44 S48 S60 S72 S84 S96 S108 S120 S132 S144
Groupe 1 :
Créatinine, clearance de la créatinine, phosphore
Sérologie HBs (antigène et anticorps) + (Quantification Ag HBs)
Anticorps anti-tissus
Consentement
Sérologie HBe (antigène et anticorps)
Anticorps anti-peroxydase / anticorps anti-thyroglobuline
Fibroscan et Fibrotest /Fibromètres
Echographie hépatique
Alpha-foeto-protéine
ADN VHB
Qu
estio
nn
aire
s
Biothèque
Analyses immunologiques (Sérum + PBMC)
TSH et T4 à S-6, puis TSH +/- T4 (si TSH anormale)
Date (semaines, +/- 2 sauf S0, S12, S24, S36, S48)
Volume de sang prélevé pour patients participant à la sous-étude du
groupe 1 (ml)
Volume de sang prélevé pour patients du groupe 1 (ml)
(** uniquement pour les femmes fertiles)
Symptômes ressentis (échelle AC24)
Evaluation de la fatigue (MFIS)
Symptômes dépressifs (CES-D)
Qualité de vie (SF-12)
Observance PegIFN
Observance analogues
Vo
lum
e s
an
gu
in (
ml)
Transaminases, GGT, bilirubine
NFS, Plaquettes, TP
Examen clinique
Fond d’oeil
Score Métavir, Ishak et Knodell (* recommandée)
Biopsie hépatique + congélation (* recommandée)
bHCG plasmatique
Sérologies VIH, VHC, VHD
Date (semaines, +/- 2 sauf S0, S12, S24, S36, S48)
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CALENDRIER GROUPE 2 - ANALOGUE(S) SEUL(S) -
Analogue(s) X X X X X X X X X X X X X X
S-6 S0 S12 S24 S36 S48 S60 S72 S84 S96 S108 S120 S132 S144
X
X
X
X
7 X X
5 X
X X X X X X X
X
2 X X X
X* X*
X* X*
X X X X X X X X X X X X X X
8 X X X X X X X X X X X X X X
10 X X X X X X X X X X X X X X
9 X X X X X X X X X X X X X X
5 X X X X X X X X X X X X X X
10 X X X X X X X X X X X X X X
2 X X X X X X X
2 X
30 X X X X X X
30 X X X X X X X X X X X X X
58
(53**)74 72 74 72 74 72 74 72 76 72 74 72 83
58
(53**)104 102 104 72 104 72 74 72 106 72 74 72 113
X X X X X X X
X X X X X X X
X X X X X X X
X X X X X X X
X X X X X
S-6 S0 S12 S24 S36 S48 S60 S72 S84 S96 S108 S120 S132 S144
Sérologie HBe (antigène et anticorps)
Sérologies VIH, VHC, VHD
bHCG plasmatique
Vo
lum
e s
an
gu
in (
ml)
Date (semaines, +/- 2 à partir de S60)
Consentement
Anticorps anti-tissus
Anticorps anti-peroxydase / anticorps anti-thyroglobuline
Examen clinique
NFS, Plaquettes, TP
Transaminases, GGT, bilirubine
Echographie hépatique
Fibroscan et Fibrotest /Fibromètres
Biopsie hépatique + congélation (* recommandée)
Score Métavir, Ishak et Knodell (* recommandée)
Fond d'œil
Analyses immunologiques (Sérum + PBMC)
Biothèque
Volume de sang prélevé pour patients du groupe 2 (ml)
(** uniquement pour les femmes fertiles)
Sérologie HBs (antigène et anticorps) + (Quantification Ag HBs)
Créatinine, clearance de la créatinine, phosphore
ADN VHB
Alpha-foeto-protéine
Date (semaines, +/- 2 à partir de S60)
Groupe 2 :
Qu
estio
nn
aire
s
Volume de sang prélevé pour patients participant à la sous-étude du
groupe 2 (ml)
Observance analogues
Symptômes ressentis (échelle AC24)
Evaluation de la fatigue (MFIS)
Symptômes dépressifs (CES-D)
Qualité de vie (SF-12)
TSH et T4
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SCHEMA DE L’ÉTUDE
S0 S96 S144
S0
*recommandée
(PB
H*)
(PB
H*)
(P
BH
*)
S96 S144
TRAITEMENT PAR ANALOGUE(S) GROUPE 2
(PB
H*)
TRAITEMENT PAR ANALOGUE(S)
PegIFN α2a
S0 : RANDOMISATION
S-6 : PRE-INCLUSION
PHASE 1 PHASE 2
GROUPE 1
S48
S48
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1. JUSTIFICATION DE L’ÉTUDE
1.1 Situation actuelle du traitement de l’hépatite B chronique
Les infections par le virus de l'hépatite B (VHB) conduisent à un portage chronique de l'antigène HBs
(AgHBs) dans 5 à 10% des cas (1) exposant les patients à un risque d'hépatopathie chronique (incluant la
cirrhose) et au carcinome hépatocellulaire (2, 3,4).
Le traitement a plusieurs objectifs, avec en premier lieu, la suppression de la charge virale, qui est
associée à une amélioration biologique et histologique, puis la séroconversion HBe et la séroconversion HBs
qui est associée à une éradication durable du virus autorisant dans la plupart des cas l’arrêt des traitements
(5).
En 2009, plusieurs médicaments disposent d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour le
traitement de l’hépatite B chronique, il s’agit notamment de l’interféron pégylé alfa 2a et des analogues
nucléosidiques ou nucléotidiques.
Deux stratégies thérapeutiques sont distinguées, celle d’un traitement court par l’interféron associé ou
non à un analogue et celle d’un traitement prolongé par un analogue.
Le traitement court par Interféron est envisagé pour les patients présentant une réponse virologique
durable après l’arrêt du traitement. Il s’agit de patients jeunes ayant des transaminases élevées (>3 fois la
normale) et une charge virale modérée (inférieure à 2x106 log UI /ml) (6). Une meilleure réponse est
également observée pour les patients de génotype A.
Avec les analogues, un traitement court n’est envisageable qu’avec les analogues de deuxième
génération (entécavir, ténofovir) et ce uniquement pour les patients AgHBe positif qui font une séroconversion
HBe sous traitement. A l’initiation du traitement, la durée du traitement n’est pas prévisible car elle dépend du
moment de survenue de la séroconversion HBe. Le traitement doit être prolongé 12 mois après la survenue de
la séroconversion.
Le traitement prolongé par analogue doit être envisagé pour les patients qui ont peu de chance
d’obtenir une réponse virologique prolongée au décours du traitement cela concerne donc la majorité des
patients AgHBe négatif et les patients AgHBe positif qui ne présentent pas de séroconversion HBe.
Tous les patients cirrhotiques quel que soit leur statut HBe même après séroconversion HBe, doivent
être traités de façon prolongée.
Efficacité des traitements disponibles
Deux catégories de médicaments sont distinguées, l’interféron et les analogues nucléosidiques et
nucléotidiques.
a) L’Interféron α et l’interféron pégylé α-2a
L’interféron alpha (IFN-α) conventionnel et l’interféron alpha 2a pégylé (PegIFN-α-2a) ont un mode
d’action à la fois immunomodulateur et antiviral.
L’IFN-α permet d'obtenir un arrêt de multiplication virale dans environ 30% des cas (7-9). Chez les
patients porteurs de l’antigène HBe (AgHBe), une négativation de l’AgHBe est observée chez 33% des
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patients 4 à 6 mois après le traitement (10) et la réponse reste soutenue chez près de 80% des patients (8,
11). Les patients AgHBe négatifs répondent de la même manière pendant le traitement par l’IFN-α (12-15)
mais nécessitent un traitement prolongé et les rechutes sont fréquentes (13). L’intérêt clinique de l’IFN-α est
resté longtemps controversé (11, 16, 17) mais l’étude cas-témoins menée par Lin et al (2007) suggère qu’une
thérapie par l’IFN-α améliore le pronostic de la maladie en terme de réduction du risque de cirrhose et de
carcinome hépatique chez des patients taïwanais AgHBe positif (18). Dans certaines populations toutefois, le
traitement est
i) soit d’une efficacité moindre (patients co-infectés par le VIH, (19), patients présentant des
transaminases peu élevées, une virémie élevée, une faible activité histologique et une souche
mutante pré-C) ;
ii) soit contre-indiqué chez les patients transplantés en raison du risque important de rejet et chez les
patients cirrhotiques décompensés (1).
L’interféron pégylé α2a a de meilleures propriétés pharmacocinétiques, lui permettant d’être utilisé une
fois par semaine (contre 3 fois par semaine pour l’IFN-α conventionnel) facilitant une meilleure observance et
renforçant ainsi son efficacité (20). L’efficacité virologique et biologique reste toutefois insuffisante chez des
patients AgHBe positif traités pendant 48 semaines, chez qui une charge virale indétectable
(< 400 copies/ml) n’est observée que dans 25% des cas et une normalisation des ALAT dans 39% des cas à
la fin du traitement (21).
Comme pour l’IFN- conventionnel, l’intérêt de l’interféron pégylé α2a réside dans le maintien des
réponses virologique, biologique et sérologique après l’arrêt du traitement. La séroconversion HBe a été
obtenue chez 32 % des patients, 24 semaines après l’arrêt du traitement (21). La perte de l’AgHBs qui peut
conduire à la séroconversion HBs, critère de “guérison” de l’hépatite B chronique, est observée chez 3% des
patients AgHBe positif traités pendant 1 an, et ce 6 mois après l’arrêt du traitement (21, 22).
Chez les patients AgHBe « négatifs » traités pendant 48 semaines, une charge virale indétectable est
observée dans 63% des cas en fin de traitement et dans 19% des cas 6 mois après l’arrêt du traitement (23).
Cette réponse reste stable chez la plupart des patients après 3 ans de suivi.
La perte de l’AgHBs est observée chez 5% des patients AgHBe négatif 6 mois après l’arrêt du
traitement, et chez 20% des patients ayant un ADN VHB indétectable. Ce pourcentage augmente avec le
temps et la perte de l’AgHBs est ainsi de 8% à trois ans. Chez les patients gardant un ADN VHB indétectable
au cours du suivi (18% des patients après 3 ans de suivi) le pourcentage de perte de l’AgHBs est de 23%,
38% et 42% à respectivement 1, 2 et 3 ans après l’arrêt du traitement (23).
Les avantages du traitement par l’interféron pégylé sont, outre la durée limitée du traitement (1an), et
l’absence de résistance, la possibilité d’obtenir une réponse virologique prolongée après l’arrêt du traitement
menant à une perte de l’AgHBs. Les inconvénients de l’interféron sont l’administration sous-cutanée et la
fréquence des effets secondaires, pouvant conduire à l’arrêt du traitement dans 7 à 8% des cas (10, 20, 21).
b) Les analogues nucléosidiques et nucléotidiques
Les analogues nucléosidiques (lamivudine, entecavir) et nucléotidiques (adéfovir, tenofovir) sont
des inhibiteurs très efficaces de l’ADN polymérase virale.
La lamivudine est capable d’inhiber la réplication virale dans 90% des cas en quelques semaines (24-
26). Chez les patients AgHBe positif, une charge virale indétectable est observée chez 36% des patients
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après un an de traitement (27). La disparition de l’AgHBe et la séroconversion HBe après un an de traitement
sont respectivement observées dans 17 à 33% des cas et dans 16 à 18% des cas (24-26). Lors des
traitements prolongés, le pourcentage de patients gardant un ADN VHB indétectable augmente de façon
modérée, du fait de l’apparition des mutations de résistance. Il en est de même pour la séroconversion HBe.
La perte de l’AgHBs est observée chez 1% des patients après un an de traitement (27). Un traitement
prolongé sur 3 ans dans une petite étude de 23 patients (65) a permis d’observer une perte de l’AgHBs chez
8% des patients. Chez les patients AgHBe négatif, une charge virale indétectable est observée chez 72% des
patients après un an de traitement (6). Cette réponse diminue avec la prolongation des traitements du fait de
l’émergence des mutations de résistance. La perte de l’AgHBs reste exceptionnelle (< 1%) même avec les
durées prolongées de traitement (28,29). La lamivudine est très bien tolérée et peut être administrée à des
patients cirrhotiques (30), même dans les formes décompensées, avec une amélioration biologique et clinique
notable (30-34).
L’efficacité de la lamivudine reste cependant limitée par la réactivation très fréquente à l’arrêt du
traitement et par la survenue d’échappements en cas de traitement prolongé (34-37). La sélection de souches
mutantes est observée chez 14 à 25% des patients immunocompétents à la fin de la première année et 70%
après 4 à 5 ans de traitement ; ce pourcentage est de 20 % chez les patients co-infectés (38) et 25% chez les
patients transplantés hépatiques (39) traités par lamivudine pendant 1 an mais atteint 35% et 50% des cas
après 2 et 3 ans de thérapie.
L’adéfovir permet d’inhiber la réplication virale. Cette molécule, utilisée sous la forme de
prodrogue (adéfovir dipivoxil) est efficace après une double phosphorylation. L’adéfovir inhibe la polymérase
virale par compétition directe avec l’adénine et bloque l’élongation de la chaîne nucléotidique. Chez les
patients AgHBe positif, un ADN VHB indétectable est observé chez 21% des patients après un an de
traitement et une perte de l’AgHBe et une séroconversion HBe sont observées chez respectivement 24% et
12% (40). Après 5 ans de traitement, la virosuppression persiste chez la majorité des patients et le
pourcentage de patients ayant une perte de l’AgHBe ou une séroconversion HBe est respectivement de 58%
et 48% (41). Aucune perte de l’AgHBs n’a été observée après un an de traitement et 2 % des patients ont eu
une perte de l’AgHBs après 5 ans de traitement (40,41). Chez les patients AgHBe négatif, un ADN VHB
indétectable est observé chez 51% de patients après un an de traitement. Ce pourcentage augmente à plus
de 70% avec la prolongation des traitements (42-44). Aucune perte de l’AgHBs n’a été observée après un an
de traitement mais ce taux atteint 5% après 5 ans de traitement (44). Une évaluation histologique réalisée
avant et à la fin de la 1ère
année de traitement a montré une efficacité histologique sur les lésions nécrotico-
inflammatoires chez 71 à 80% des patients et sur les lésions de fibrose chez respectivement 41% à 48% des
patients (40, 42). La tolérance de ce traitement est excellente à la posologie utilisée de 10 mg/jour malgré un
risque d’augmentation de la créatinine dans 4% des cas. L’intérêt majeur de cette molécule est la rareté et le
développement tardif des mutations avec des probabilités de 0, 3, 11, 18 et 29% à 1 an, 2 ans, 3 ans, 4 ans et
5 ans respectivement (43-45). Le pourcentage de mutations pourrait toutefois augmenter chez les patients
infectés par une souche résistante à la lamivudine (46-49).
L’entécavir (Baraclude®), analogue nucléosidique dont la forme triphosphate intracellulaire inhibe la
réplication du VHB, dispose d’une AMM depuis juillet 2006 pour le traitement de l’infection chronique par le
VHB chez les patients adultes. L’entécavir est plus efficace que la lamivudine après un an de traitement en
termes d’amélioration histologique, de décroissance de la charge virale, de normalisation des ALAT, chez les
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patients AgHBe positif (50), AgHBe négatif (51) ou résistants à la lamivudine (52). Chez les patients AgHBe
positif, un ADN VHB indétectable est observé 67% des patients avec une perte de l’AgHBe et une
séroconversion HBe chez respectivement 22% et 21%, après un an de traitement. Une négativation de
l’AgHBs est observée chez 2% des patients. Chez les patients AgHBe négatif, un ADN VHB indétectable est
observé chez 90% des patients après un an de traitement et la perte de l’AgHBs est observée chez un patient
(0,3%). Les études au long cours montrent une excellente efficacité de l’entécavir avec une perte de l’AgHBe
et une séroconversion HBe chez 55% et 33% des patients à 6 ans. Cependant la perte de l’AgHBs reste rare.
Chez les patients AgHBe négatif, la perte de l’HBs est de 1% à 3 ans (63). La tolérance est excellente et
comparable à la lamivudine (50-52). La résistance à l’entécavir est rare chez les patients naïfs après 6 ans de
traitement et suppose, d’une part, l’existence d’un virus déjà résistant à la lamivudine et, d’autre part, la
sélection de substitutions additionnelles (53-56).
Le Ténofovir disoproxil fumarate (TDF) est une pro drogue orale du ténofovir, analogue nucléotidique
acyclique. Le TDF est un inhibiteur sélectif de la reverse transcriptase du VIH et aussi un inhibiteur de l’ADN
polymérase du VHB. Dans les études de phase III, chez les patients naïfs de traitement AgHBe positif, un
ADN VHB indétectable est observé chez 76% des patients après un an de traitement avec une séroconversion
HBe chez 21% des patients et une perte de l’AgHBs chez 3,2% des patients (57). Chez les patients AgHBe
négatif, un ADN VHB indétectable est observé chez 93% des patients après un an de traitement sans perte de
l’AgHBs (57). La poursuite du traitement pendant trois ans permet d’obtenir un ADN VHB indétectable chez
99% des patients mais aucune perte de l’AgHBs n’a été observée à ce jour (64). Le TDF est aussi efficace
chez les patients résistants à la lamivudine. Dans une étude allemande, chez 71 patients résistants à la
lamivudine, comprenant des patients AgHBe positifs ou négatifs, un traitement par TDF permettait d’obtenir un
ADN du VHB < 400 cp/ml chez 63% des patients à 6 mois, 90% des patients à 12 mois et 100% des patients à
18 mois. De plus, une séroconversion HBe était observée chez 43% des patients dans un délai moyen de 14 ±
2,1 mois et une séroconversion HBs chez 9% des patients, dans un délai moyen de 15± 4,9 mois (58). Dans
cette étude aucun patient n’a développé de résistance après un suivi moyen de 33 mois et pour certains après
un suivi de 5 ans (58). De façon générale, le profil de résistance de la molécule est excellent car aucune
mutation de résistance n’a été observée après un an de traitement chez les patients VHB et aucune mutation
de résistance n’a été détectée après 5 ans d’utilisation chez les patients co-infectés VIH-VHB.
L’efficacité antivirale des analogues nucléosidiques et nucléotidiques a été démontrée, avec une
meilleure efficacité et un meilleur profil de résistance pour les molécules de deuxième génération (entécavir et
ténofovir). Cependant la perte de l’AgHBs est plus rarement observé surtout chez les patients AgHBe négatif
nécessitant un traitement prolongé de plusieurs années qui exposent potentiellement les patients à un risque
de résistance et à des effets secondaires connus (rénaux pour le ténofovir) ou inconnus. L’interféron pégylé a
une efficacité antivirale moindre mais possède des propriétés immunomodulatrices qui augmentent la
clairance du VHB comme en témoigne la perte croissante avec le temps de l’antigène HBs chez les patients
HBe- négatif ayant eu un ADN VHB indétectable après un traitement par interféron. Les traitements par
analogues sont des traitements uniquement cytostatiques et, même si la charge virale intracellulaire est
diminuée, le nombre d’hépatocytes infectés reste pratiquement identique. C'est pourquoi, en complément de
ces traitements par analogues, il est peut être intéressant d'adjoindre un traitement immunomodulateur
comme l’interféron pour permettre aux cellules du système immunitaire d’éliminer les cellules infectées
résiduelles et favoriser une éradication virale prolongée.
ANRS HB06 PEGAN Version 5.0 du 25 Octobre 2012
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Efficacité des associations interféron et analogues
L’efficacité des associations interféron et analogues a été principalement étudiée avec l’association soit
interféron pégylé alpha 2a et lamivudine soit interféron pégylé alpha 2a et adéfovir chez les patients AgHBe
négatif. Avec l’association interféron pégylé et lamivudine le pourcentage de patients ayant un ADN VHB
indétectable (<400cp/ml) était plus élevé (87%) par rapport à la lamivudine seule (73%) ou l’interféron seul
(63%) (5, 23). En revanche, cette réponse virologique chute à 20% en l’absence de poursuite du traitement
par analogue. Cependant, chez les patients gardant un ADN VHB indétectable au cours d’un suivi de 3 ans le
pourcentage de perte de l’AgHBs augmente pour atteindre 47% chez les patients ayant reçu l’association
interféron pegylé et lamivudine. L’association interféron pégylé et adéfovir induit après 48 semaines de
traitement une diminution plus importante de l’ADN superenroulé que l’adéfovir seul (59). Cette association a
dans une autre étude induit une perte de l’AgHBs chez 15% des patients 6 mois après la fin du traitement et
20% 12 mois après la fin du traitement (60). Dans cette étude chez les patients AgHBe négatif, un titre initial
de l’AgHBs (< 2,25 log UI/ml) prédit la perte de l’AgHBs avec une valeur prédictive positive de 85%.
1.2 Justification de la méthodologie de l’essai envisagé
L’objectif de cet essai est d’apporter une alternative thérapeutique à l’utilisation prolongée voire indéfinie
des analogue(s) nucléosidique(s) et/ou nucléotidique(s) seuls.
L’arrêt des analogues, dont la durée d’administration n’est pas consensuelle, est suivi dans la majorité
des cas d’une rechute virologique alors que leur utilisation prolongée est hypothéquée par la survenue de
mutations de résistances aux traitements.
Il est ainsi attendu qu’un traitement par interféron pégylé pendant 48 semaines chez les patients ayant
un ADN VHB indétectable sous analogue(s) pourrait augmenter la perte de l’AgHBs puis favoriser la
séroconversion HBs. L’absence de détection de l’AgHBs pendant 6 mois autoriserait l’arrêt du traitement en
l’absence de cirrhose.
Il a été retenu d’étudier l’impact d’un traitement par l’interféron pégylé alpha-2a pendant 48 semaines
chez des patients ayant une hépatite B chronique (AgHBe négatif), et une charge virale indétectable sous
analogue(s) depuis au moins 12 mois lors de l’inclusion.
L’essai est conduit chez les patients AgHBe négatifs car ils représentent plus de 60% des patients ayant
une hépatite B chronique traités en France. Par ailleurs cette population est celle chez qui le pourcentage de
négativation de l’AgHBs est la plus faible sous traitement par analogues (<1%). C’est donc pour ces patients
que l’on peut attendre un bénéfice d’un traitement immunomodulateur par l’interféron.
Contrairement aux études d’association (analogues – IFN peg) menées à ce jour à l’initiation du
traitement et conduites chez les patients ayant une charge virale détectable, il est fait le choix dans l’essai
ANRS HB06 PEGAN d’évaluer l’impact d’un traitement immunomodulateur chez les patients ayant une
virosuppression efficace (charge virale indétectable) depuis au moins un an sous analogues.
Par ailleurs, il a été observé une restauration de la réponse anti-HBV T après un traitement efficace par
la lamivudine (61,62) et une restauration de la réponse T auxiliaire CD4+ chez des patients traités par
l’adéfovir à partir d’un certain seuil de réduction de la charge virale. De la même façon la baisse de la charge
ANRS HB06 PEGAN Version 5.0 du 25 Octobre 2012
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virale consécutive à l’administration d’adéfovir chez des patients porteurs chroniques est associée à la
diminution des cellules T régulatrices circulantes et à une restauration de la réponse immune (63).
Le schéma de 180 µg par semaine d’interféron pégylé alpha-2a pendant 48 semaines a été retenu car il
correspond à celui de l’AMM pour le traitement de l’hépatite B.
Les patients pour être inclus dans l’essai devront être traités depuis plus d’un an par une mono- ou une
bithérapie d’analogue(s) nucléosidique(s) et/ou nucléotidique(s) (AMM ou ATU de cohorte), inchangée depuis
au moins 3 mois et ne comprenant pas de telbivudine pour éviter les interactions avec l’interféron,
conformément aux RCP de ces produits (tolérance).
Pendant l’essai, le traitement par analogues sera maintenu pendant toute la durée de l’essai y compris
à l’issue des 48 semaines de traitement par interféron pégylé α2a.
Il est fait l’hypothèse qu’une négativation de l’AgHBs 12 mois après l’arrêt du traitement sera obtenue
chez 10 % des patients ayant reçu l’interféron pégylé pendant 48 semaines contre 0,5% dans le groupe de
patients sous analogues seuls et n’ayant pas reçu d’interféron pégylé.
Le pourcentage de 10% et non 20% a été retenu car la situation d’indétectabilité de l’ADN VHB sous
analogues est différente de celle générée par une combinaison analogues + interféron pégylé d’emblée
(23,60).
Le pourcentage de 0,5% est celui qui est observé avec tous les analogues de dernière génération
(entécavir et ténofovir) à 3 ans de traitement (63,64). Ces hypothèses permettent de définir le nombre de 91
patients par bras soit 182 patients au total pour avoir une réponse à l’objectif principal.
La réalisation d’une Biopsie hépatique est facultative. Sur les biopsies réalisées pendant l’essai, seront
réalisées plusieurs études dont :
- l’évaluation des lésions nécrotico-inflammatoires et de fibrose à l’entrée dans l’étude et après 96
semaines de traitement par analogues ou combinaison analogue / interféron,
- la quantification de l’ADNccc intra hépatique afin d’évaluer la diminution de celui-ci après 96 semaines
de traitement et de corréler ces taux aux titres de l’AgHBs et à la réponse sérologique.
Des études immunologiques permettront d’évaluer chez des malades en contrôle virologique sous
analogue, l’impact du traitement par interféron pégylé sur les réponses immunitaires humorale et cellulaire B et
T, et aussi d’analyser les relations entre les caractéristiques de cette réponse immunitaire et la survenue d’une
perte de l’AgHBs pendant le traitement ou au cours du suivi.
Cette étude sera réalisée sur 60 patients de l’étude. sur 40 patients groupe 1 (analogue + PEG IFN), et
20 patients du groupe 2 (analogue seul).
Les autoquestionnaires patients vont permettre :
d’une part, d’étudier l’évolution de l’observance aux analogues et à l’interféron pégylé et leurs
relations avec la réponse sérologique et le maintien de la charge virale indétectable,
d’autre part, de comparer l’évolution des symptômes ressentis (Échelle AC 24), de la
dépression (CES-D), des scores de qualité de vie (SF 12) et l’impact de la fatigue sur la qualité
de vie (MFIS) dans les deux bras de traitement.
ANRS HB06 PEGAN Version 5.0 du 25 Octobre 2012
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A noter qu’afin de réaliser une analyse plus pertinente des résultats de l’essai, le conseil
scientifique a demandé le recueil des données sur l’historique des traitements anti-VHB (depuis le premier
traitement et jusqu’au début de l’essai) pris par le patient ainsi que les motifs de changement de traitement
(résistance ou autre). Si un génotype a été réalisé, le résultat sera aussi collecté.
Ces données permettront aussi d’évaluer l’impact de la durée d’indétectabilité de l’ADN du VHB sur la
réponse sérologique après un traitement par interféron.
Afin d’apprécier la recevabilité de la stratégie thérapeutique proposée par le protocole, seront relevés,
de façon non nominative, dans chaque centre, le nombre et les raisons de refus de participation des patients
qui présentaient pourtant les critères d’inclusions.
2. OBJECTIFS DE L’ESSAI
2.1 Objectif principal
Évaluer à S96 le pourcentage de patients ayant perdu l’AgHBs soit 12 mois après l’arrêt d’un traitement
de 48 semaines par interféron pégylé alpha-2a.
2.2 Objectifs secondaires
Les objectifs secondaires sont :
Évaluation du titre de l’AgHBs sous traitement (S-6, S0, S12, S24 et S48) puis après l’arrêt du
traitement par PegIFN à S72, à S96, S120 et S144
Évaluation du pourcentage de malades ayant une séroconversion HBs à S48, S72, S96, S120 et
S144
Évaluation du pourcentage de malades avec une réponse virologique maintenue (CV indétectable)
sous traitement (Groupe 2)
Études des échappements virologiques
Suivi et évaluation des transaminases
Évaluation sur les PBH disponibles (inclusion et S96) de l’ADNccc.
Évaluation immunologique de l’impact du traitement par PEG-IFN sur les réponses immunitaire
humorale et cellulaire B et T chez des malades en contrôle virologique sous analogue, et analyser les
relations entre les caractéristiques de cette réponse immunitaire et la survenue d’une perte de l’Ag
HBs pendant le traitement ou au cours du suivi.
Évaluation histologique et de l’activité nécrotico-inflammatoire de la fibrose sur les PBH disponibles
Évaluation histologique de la fibrose et de l’activité nécrotico-inflammatoire par des méthodes non
invasives Fibroscan et FibroTest /Fibromètres à S0, S96 et S144
Évaluation de l’acceptation du protocole auprès des patients
Évaluation de la tolérance clinique et biologique
Évaluation de l’observance au traitement par interféron pégylé
Évaluation de l’observance au traitement par analogue(s) nucléosidique(s) et/ou nucléotidique(s)
Étude de la qualité de vie, de la fatigue, des symptômes ressentis et des symptômes dépressifs.
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Les objectifs de l’essai sont détaillés au paragraphe 7.
3. PLAN EXPERIMENTAL
3.1 Méthodologie générale de l’essai
Il s’agit d’un essai national multicentrique de phase III, randomisé, sans insu sur les traitements.
3.2 Nombre total de patients
182 patients seront inclus (soit 91 patients dans chacun des 2 groupes), qui devront répondre aux
critères définis dans le paragraphe 4 « Critères d’Éligibilité des patients ».
La justification du calcul de cet effectif est fournie au paragraphe 11.1 « Nombre de sujets nécessaires
et justification »
L’essai est multicentrique. La liste des centres et des investigateurs principaux est présentée dans
l’ANNEXE A : « Liste des centres investigateurs » (p. 75).
3.3 Calendrier de mise en œuvre
Date réelle du début d’essai : 20 janvier 2011
Durée de suivi par patient : 144 semaines (48 semaines de traitement par IFN peg α 2a + 96 semaines
de suivi).
Durée de la période d’inclusion : au 31 juillet 2012
Durée totale de l’essai : 4 ans et 5 mois
La date officielle de fin d’essai, sauf arrêt prématuré, est définie par la date de la dernière visite (S144)
du dernier patient inclus dans l’essai. La fin prématurée de l’essai peut être prononcée à l’initiative du
Promoteur sur avis du Conseil Scientifique de l’essai, du CPP et/ou de l’AFSSAPS émettant un avis
défavorable à la poursuite de la recherche.
3.4 Groupe de traitement
Le médicament expérimental de l’essai est l’interféron pégylé α 2a.
S0 – S48 S49 – S144
Groupe 1
(n=91)
Traitement par analogues*
+
IFN peg α 2a (180 µg/sem/SC)
Traitement par analogues*
Groupe 2
(n=91) Traitement par analogues* Traitement par analogues*
* Le traitement par analogue(s) nucléosidique(s) et/ou nucléotidique(s) est celui en place lors de
l’inclusion du patient dans l’essai. Un changement de traitement pendant cette période est possible, à la
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discrétion de l’investigateur, mais uniquement en cas de réapparition de la charge virale. Ce changement de
traitement par analogues devra être documenté dans le e-CRF de l’essai.
4. CRITERES D’ÉLIGIBILITE DES PATIENTS
Seuls les patients qui présentent l’ensemble des critères d’inclusion et aucun critère de non-inclusion
pourront être inclus dans l’essai.
4.1 Critères d’inclusion
Age de 18 à 75 ans
Antigène HBs positif
AgHBe négatif
ADN VHB plasmatique indétectable à la pré-inclusion depuis au moins 12 mois (avec les techniques
disponibles localement) sur au moins 2 prélèvements dont au moins celui de S-6.
ALAT inférieures ou égales à 5 fois la limite supérieure de la normale
Non cirrhotique ou cirrhose non décompensée (Child Pugh <7)
Absence de carcinome hépatocellulaire à l’échographie hépatique et/ou taux d’alpha-fœtoprotéine < 50
ng/ml
Traitement par analogue(s) nucléosidique(s) et/ou nucléotidique(s) sans telbivudine, inchangé depuis au
moins 3 mois et ne comprenant pas de telbivudine
Test de grossesse négatif pour les femmes fertiles
Femmes fertiles acceptant de mettre en œuvre une contraception efficace du couple depuis la sélection
et tout au long de l’essai
Patient acceptant de ne prendre aucun médicament associé pendant la durée de l’essai sans en aviser
l’investigateur
Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime d’assurance maladie (Aide médicale d’Etat exclue)
Consentement éclairé écrit, daté et signé.
4.2 Critères de non-inclusion
Polynucléaires neutrophiles < 1500/mm3
plaquettes < 70.000/mm3
Co-infections par le VIH, VHC et/ou VHD ;
Grossesse ou allaitement en cours, ou désir de grossesse pendant la période de l’essai ;
Consommation prolongée et excessive d’alcool (> 40g/jour pour les hommes ; > 30g/jour pour les
femmes)
Toxicomanie intraveineuse active
Traitement par telbivudine
Traitement par immunomodulateurs (par ex : interférons), depuis moins d’un an
Traitements immunosuppresseurs achevés depuis moins d’un an
Corticothérapie au long cours (supérieure à 4 semaines) par voie générale
Antécédents d’épilepsie sévère ou recours actuel à des anticonvulsivants
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Cardiopathie sévère (ex : insuffisance cardiaque stade III ou IV de la classe NYHA, infarctus du
myocarde datant de moins de 6 moins, arythmie ventriculaire nécessitant un traitement, angor
instable ou autre pathologie cardio-vasculaire significative)
Hépatopathie chronique autre que liée au VHB (hémochromatose, hépatite auto-immune, maladie
métabolique du foie, incluant la maladie de Wilson et un déficit de l’alpha1-antitrypsine, hépatopathie
alcoolique, expositions à des toxines)
Patients présentant une cirrhose décompensée, définie par la présence d’ictère, d’ascite, d’œdème
des membres inférieurs, d’encéphalopathie hépatique, d’hémorragie digestive datant de moins de 6
semaines, et/ou d’un score de Child-Pugh ≥ à 7 points.
Troubles ophtalmologiques au fond d’œil.
Présence ou suspicion de cancer ou antécédents de cancer (sauf carcinome baso-cellulaire ou
cancer in situ) dans les 5 ans précédents la randomisation
Maladies thyroïdiennes non contrôlées, anomalie de la TSH, élévation des anticorps anti-thyroïdiens et
manifestations cliniques de troubles thyroïdiens
Antécédents de maladie auto-immune (maladie inflammatoire digestive, purpura thrombopénique
idiopathique, lupus érythémateux, anémie hémolytique auto-immune, sclérodermie, psoriasis sévère,
polyarthrite rhumatoïde….) ou présence d’auto-anticorps à un taux significatif
Insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 50 ml/mn selon la formule de Cockroft), transplantation
rénale, hémodialyse
Hypersensibilité à la substance active, aux interférons alpha ou à l'un des composants
Antécédents de dépression ou de troubles psychiatriques non contrôlés et dépression ou troubles
psychiatriques non contrôlés ;
Sujets sous protection légale ou hors d’état d’exprimer leur consentement.
Patients avec Aide Médicale d’État (AME)
5. TRAITEMENT DE L’ESSAI
5.1 Traitement étudié
Le traitement à l’étude ou médicament expérimental est l’interféron pégylé 2a 180 µg (Pegasys®) fourni
par les Laboratoires Roche selon un contrat de partenariat avec l'Inserm-ANRS.
5.2 Présentation du PEGASYS
Présentation : seringue pré-remplie de 180 µg de peginterféron alpha-2a/0.5 ml + 1 aiguille
(Conditionnement : 1 coffret de 4 seringues).
Composition : Peginterféron alpha-2a* solution pour injection cutanée.
* interféron alpha-2a recombinant produit par génie génétique à partir d’E. Coli
et conjugué au bis-[monométhoxypolyéthylène glycol].
Conservation : À conserver entre + 2°C et + 8°C (au réfrigérateur), à l’abri de la lumière.
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5.3 Mode d’administration
Le traitement par interféron pégylé alpha-2a est administré à la dose de 180 µg par semaine en sous
cutanée dans l’abdomen ou la cuisse selon les recommandations de l’AMM du produit.
Il pourra être recommandé au patient de prendre du paracétamol avant l’injection et 2 heures après afin
de diminuer le syndrome pseudogrippal fréquemment observé lors des premières injections.
5.4 Conservation de l’interféron pégylé alpha-2a
L’interféron pégylé 2a (Pegasys®) doit être conservé au réfrigérateur entre + 2°C et + 8°C et ne doit
pas être congelé. La seringue pré-remplie doit être conservée dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
En cas d’accident de conservation (rupture de la chaîne du froid ou congélation), le pharmacien du
centre concerné doit en informer le chef de projet de l’étude à l’aide du formulaire spécifique et en fournissant
un enregistrement de température pour documenter la déviation.
Un signalement sera également fait auprès du Laboratoire Roche par le chef de projet de l’essai. Les
produits concernés seront placés en quarantaine. La conduite à tenir sera définie en fonction des informations
recueillies.
5.5 Principaux effets indésirables attendus
Comme souligné dans les caractéristiques produit de Pegasys®, lors des essais cliniques (48 semaines
de traitement et 24 semaines de suivi), le profil de tolérance de Pegasys® chez les patients atteints d’hépatite
chronique B a été similaire à celui observé chez les patients atteints d’hépatite chronique C. Les principaux
effets indésirables rapportés sont :
- Asthénie, syndrome pseudo-grippal (frissons, fièvre), anorexie, nausées, arthralgies, myalgies,
diarrhée, dyspnée, toux, douleurs abdominales, perte de poids
- prurit, alopécie, réactions au point d’injection, dermatite, sécheresse cutanée
- dépression, insomnie, céphalées, anxiété, vertiges, difficultés de concentration, irritabilité, confusion
- anémie, neutropénie, thrombopénie
A l’exception de la fièvre, la fréquence de la majorité des effets indésirables rapportés a été nettement
plus faible chez les patients infectés par le VHB traités par Pegasys® en monothérapie comparé aux patients
infectés par le VHC. L’incidence de la dépression est plus faible que celle observée chez les malades atteints
d’hépatite C : 5% versus 20 à 25%. (66)
5.6 Arrêt prématuré de l’interféron pégylé alpha-2a
L’arrêt du traitement de tout participant à l’essai pourra être décidé à tout moment à l’initiative de
l’investigateur en fonction des critères de tolérance et d’efficacité tels que définis par les recommandations des
conférences de consensus, les RCPs des médicaments.
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Le traitement par interféron pégylé peut être interrompu pour plusieurs raisons :
Décision du patient et/ou de l’investigateur ;
Survenue d’un événement indésirable grave ;
Apparition ou aggravation d’une pathologie intercurrente ;
Survenue d’une progression clinique de l’hépatite B ;
Survenue ou aggravation d’une pathologie intercurrente nécessitant la prise de médicaments non
autorisés par le protocole ;
Survenue d’un évènement nécessitant l’interruption du traitement ;
Non-observance du traitement ;
Survenue d’une grossesse.
L’investigateur est tenu d’informer par écrit le chef de projet de l’essai et l’investigateur coordonnateur
de cette décision.
L’arrêt du traitement par interféron pégylé doit être documenté dans le dossier médical et notifié
dans le cahier d’observation du patient.
Le patient sera toutefois suivi conformément au calendrier du protocole.
5.7 Conditionnement, étiquetage et envoi aux centres investigateurs des médicaments de l'essai
Le conditionnement, l’étiquetage, et le stockage avant approvisionnement des pharmacies des centres
investigateurs, seront réalisés par le laboratoire Roche.
Conditionnement :
L’interféron pegylé alfa-2a (Pegasys®) (180 μg, 0,5 ml de solution dans une seringue pré remplie) est
conditionné en coffrets de 4 seringues pré remplies, étiqueté pour essai clinique.
Étiquetage :
L’étiquetage sera réalisé par le Laboratoire Roche, après validation des B.A.T. par l’Inserm-ANRS, en
tant que promoteur.
L’étiquetage sera réalisé dans le respect de l’arrêté du 24 mai 2006 fixant le contenu de l’étiquetage des
médicaments expérimentaux. Chaque coffret de traitement sera individualisé avec un numéro de traitement
pour une meilleure traçabilité des produits. Tous les coffrets auront, sur le conditionnement extérieur, une
étiquette à volet détachable à coller sur le cahier de pharmacie du patient après dispensation.
Envoi aux centres investigateurs :
L’envoi des produits dans les centres après randomisation des patients, puis éventuellement en cours
d’étude sera effectué par Roche sur demande préalable (minimum 15 jours) du centre de gestion.
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5.8 Approvisionnement des pharmacies hospitalières et dispensation aux patients
Le Laboratoire Roche est informé par le centre de gestion de chaque randomisation afin que les coffrets
de traitement correspondant au bras de randomisation soient envoyés à la pharmacie du centre investigateur.
L’envoi des produits dans les centres en cours d’étude sera effectué sur demande préalable (minimum
15 jours) et motivée, conjointement au Laboratoire Roche et au centre de gestion.
Le pharmacien du centre investigateur est responsable de la comptabilité du produit, de la vérification
de la date de péremption et de sa conservation dans les conditions recommandées.
A la réception des produits, le pharmacien vérifiera qu’il n’y a pas eu de problème de transport,
d’étiquetage, ni d’erreur dans le contenu du coffret (nombre de seringues, aguilles, …). En cas de problème, le
pharmacien devra avertir Roche
A compter de la mise à disposition des produits, le respect des conditions de conservation reste sous
l’entière responsabilité du pharmacien, de même que les conséquences de ce non-respect notamment
l’utilisation des produits après une rupture de la chaîne du froid ou congélation.
La pharmacie hospitalière assure la dispensation aux patients de l’interféron pegylé alfa-2a sous forme
de coffrets de 4 seringues pré-remplies de Pegasys®.
La dispensation est réalisée tous les 3 mois (S0, S12, S24, S36) sur présentation d’une ordonnance
nominative spécifique à l’essai, remplie par le médecin investigateur. Le pharmacien complète l’étiquette en
ajoutant l’identifiant du patient.
Lors de la première dispensation, un sac isotherme pour le transport au domicile ainsi qu’une boîte à
déchets pour seringues usagées seront remis au patient. Le sac isotherme devra être ramené par le patient
pour les dispensations suivantes.
Le Pharmacien tient à jour dans le cahier de pharmacie fourni pour chaque patient de l’essai les
dispensations et les retours des produits.
Pour cela, chaque coffret de traitement est individualisé avec un numéro de traitement pour une
meilleure traçabilité et possède, sur le conditionnement extérieur, une étiquette à volet détachable à coller sur
le cahier de pharmacie du patient.
Pour chaque patient, un exemplaire de l’ordonnance sera conservé à la pharmacie avec le mail de
confirmation de la randomisation (paragraphe 8.3 « Randomisation (entre S-1 et S0) »).
Le pharmacien devra informer le patient de la nécessité de conserver au réfrigérateur les coffrets de
traitement et de la nécessité de ramener à la pharmacie de l’hôpital, les seringues pré-remplies non utilisées.
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5.9 Retour et destruction des produits non utilisés
Après vérification par l’ARC de l’essai de la comptabilité des produits, tous les produits inutilisés ou
entamés de l’essai seront détruits par la pharmacie selon la procédure locale en vigueur mais seulement
après réception de l’autorisation de destruction adressée par le CMG
Le certificat de destruction sera adressé au promoteur qui en adressera une copie à Roche.
6. TRAITEMENTS ASSOCIES
6.1 Traitements systématiquement associés
Un traitement par analogue(s) nucléosidique(s) et/ou nucléotidique(s) en prise orale sera maintenu
pendant 144 semaines depuis l’inclusion.
Le choix des analogue(s) nucléosidique(s) et/ou nucléotidique(s) est laissé à la discrétion du clinicien.
6.2 Traitements interdits
Les traitements interdits sont les suivants :
la corticothérapie pendant plus de 4 semaines par voie générale,
les traitements immunosuppresseurs, tels que ceux utilisés au cours des greffes d’organe,
les vaccins contre le VHB sont également interdits pendant le protocole afin de ne pas influencer la
réponse immunologique.
Traitement par telbivudine
A noter que les corticoïdes peuvent être utilisés en cure courte par voie générale ou par voie locale, ainsi que
les AINS ou le paracétamol.
Tous les traitements instaurés en cours d’essai (traitements intercurrents) seront rapportés dans le
cahier d’observation : nom du médicament (nom commercial et DCI), posologie, durée et motif de prescription.
7. CRITERES D’ÉVALUATION
7.1 Critère principal d’efficacité
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Objectif principal Critère de jugement principal Modalités d’évaluation
Évaluation de patients ayant un
titre en AgHBs négatif à S96.
Pourcentage de patients avec un
AgHBs négatif à S96 soit 12 mois
après un traitement de 48
semaines par interféron pégylé.
Mesure centralisée (Laboratoire
virologie Henri Mondor) en fin
d’essai ; dosage par la technique
(Architect - Abbott)
2 aliquots de 1 ml de sérum (tube
sec) sont nécessaires
7.2 Critères secondaires
Objectifs secondaires Critère d’évaluation Modalités dévaluation
1. Cinétique de l’AgHBs quantitatif sous traitement (S-6, S0, S12, S24 et S48) puis après l’arrêt du traitement par PegIFN à S72, à S96, S120 et S144
Le titre de l’Ag HBs sera mesuré à
S-6. Le titre sera ensuite mesuré
tous les 3 mois pendant toute la
durée de l’essai (S0, S12, S24,
S36, S48, S60, S72, S84, S96,
S108, S120, S132, S144).
Mesure locale (Architect Abbott) et
Mesure centralisée (Laboratoire
virologie Henri Mondor) en fin
d’essai ; dosage par la technique
(Architect - Abbott)
2 aliquots de 1 ml de sérum (tube
sec) sont nécessaires
2. Évaluation du pourcentage de malades ayant une séroconversion HBs à S48, S72, S96, S120 et S144
Tous les patients auront une
sérologie HBs complète à S0, S12,
S24, S36, S48, S60, S72, S84,
S96, S108, S120, S132, S144
Mesure locale : selon technique
locale
3. Évaluation du pourcentage de malades avec une réponse virologique maintenue (CV indétectable) sous traitement (Groupe 2)
La charge virale VHB plasmatique
sera mesurée localement dans les
laboratoires des centres à S-6, S0,
S12, S24, S36, S48, S60, S72,
S84, S96, S108, S120, S132,
S144.
Mesure locale par technique
COBAS TaqMan Roche V2.0 la
limite de sensibilité est de 20 UI/ml
ou par une technique de sensibilité
équivalente (ex : Abbott 10 UI/ml).
Nature du prélèvement selon
pratiques en vigueur dans les
centres.
4. Étude des échappements virologiques.
Contrôle de toute charge virale
détectable par un 2è prélèvement
à 15 jours d’intervalle (locale).
Recherche de mutations de
résistance (centrale).
Charge virale contrôlée localement
selon pratiques en vigueur.
Pour la recherche centralisée de
mutations de résistance par le
laboratoire de virologie: prévoir 2
tubes de 1ml de sérum (tube sec)
lors du contrôle de charge virale (à
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J15). Centralisation au laboratoire
de virologie d’Henri Mondor en
temps réel.
5. Suivi et évaluation des transaminases.
Les transaminases seront
mesurées à toutes les visites.
Locale selon technique locale.
6. Évaluation sur les PBH disponibles (inclusion et S96) de l’ADNccc.
PBH initiale (M-12 à J0) et S96. Analyse centralisée sur PBH
congelée.
Les fragments congelés seront
centralisés à la fin de l’essai en
carboglace à U871, pour analyse
par PCR quantitative (Werle-
Lapostolle et al Gastroenterology
2004).
7. Évaluation immunologique de l’impact du traitement par PEG-IFN sur les réponses immunitaire humorale et cellulaire B et T chez des malades en contrôle virologique sous analogue, et analyser les relations entre les caractéristiques de cette réponse immunitaire et la survenue d’une perte de l’Ag HBs pendant le traitement ou au cours du suivi.
Descriptif des réponses à partir
des prélèvements des 60 premiers
patients inclus 40 premiers
patients inclus dans le groupe 1
(Analogues + IFNpeg) et des 20
premiers patients inclus dans le
groupe 2 (Analogues seuls) et qui
acceptent de participer à cette
sous étude. Prélèvements à S0,
S4, S12, S24, S48, S96 et S144.
Étude centralisée à partir d’une
sérothèque prévoir 1ml de sérum
(tube sec) et 30 ml PBMC à
adresser dans les 24h à l’Inserm
U823 à Grenoble.
8. Évaluation histologique et de l’activité nécrotico-inflammatoire de la fibrose sur les PBH disponibles.
Scores de Knodell, Ishak,
METAVIR.
Locale.
9. Évaluation histologique de la fibrose et de l’activité nécrotico-inflammatoire par des méthodes non invasives Fibroscan et FibroTest/Fibromètres à S0, S96 et S144.
Fibroscan : locale sur au moins
10 mesures (selon
recommandations fabricant).
Fibrotest/Fibromêtre :
centralisée, en fin d’essai sur
biothèque par le Laboratoire
Alphabio de Marseille.
(2x1 ml de sérum [tube sec] sont
nécessaires) Les valeurs du TP et
des plaquettes seront les données
du e-CRF.
10. Évaluation de l’acceptation du protocole auprès des patients
Un questionnaire par centre
investigateur pour colliger le
nombre de patients acceptant de
Questionnaires collectés dans les
centres à la fin des inclusions dans
l’essai.
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participer à l’étude par rapport au
nombre de patients présentant les
critères d’inclusion
11. Évaluation de la tolérance clinique et biologique.
Données cliniques et biologiques
relevées dans le CRF quel que soit
le degré (1 à 4).
Analyse globale des données de
l’e-CRF.
12. Évaluation de l’observance au traitement par interféron pégylé alpha-2a.
Autoquestionnaires-patient à
chaque visite mensuelle de S4 à
S48.
Questionnaires collectés dans les
centres lors des monitoring puis
envoi par le CMG à P. Carrieri
pour saisie et analyse
13. Évaluation de l’observance au traitement par analogue(s) nucléosidique(s) et/ou nucléotidique(s).
Autoquestionnaires-patient tous
les 3 mois de S0 à S144.
Questionnaires collectés dans les
centres lors des visites de
monitoring puis envoi par le CMG
à P. Carrieri pour saisie et analyse.
14. Étude de la qualité de vie, de la fatigue, des symptômes ressentis et dépressifs.
Pour l’évaluation des symptômes
ressentis, de la fatigue et des
symptômes dépressifs :
Autoquestionnaires-patient tous
les 3 mois de J0 à S48, puis à S96
et S144 (ainsi qu’à S4 pour les
patients du groupe 1).
Questionnaires collectés dans les
centres lors des visites de
monitoring puis envoi par le CMG
à P. Carrieri pour saisie et analyse.
15. Détermination du polymorphisme de l’IL-28 B
Un seul prélèvement buccal sur
papier buvard sera réalisé pour
chaque patient.
Analyse faite par le laboratoire
Alphabio (Marseille).
7.3 Gestion des prélèvements
Circuit des PBH pour les études immunologiques, anatomopathologiques, et pour la mesure de l’ADNccc
La biopsie hépatique sera divisée en 2 parties :
- Une partie pour l’évaluation du score METAVIR, Ishak et Knodell,
et
- Une portion pour la quantification de la diminution de l’ADNccc sous traitement et pour la
corréler aux titres de l’AgHBs et à la réponse sérologique.
Pour cela, une partie de 5 mm de longueur sera placée dans un tube Sarstedt et congelée
immédiatement en azote liquide puis conservée à -80°c. La centralisation (transport en carboglace) pour le
laboratoire du Pr. Zoulim (INSERM U871, Lyon) sera réalisée en fin d’étude.
L’étiquetage doit préciser le code identifiant patient, la date; le nom de l’essai, le moment auquel
correspond la biopsie (J0 ou S96).
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Études Immunologiques
Coordonnateurs : Vincent Leroy, Marie-Louise Michel
Immunologistes impliqués : Patrice Marche, Joël Plumas, Marie-Louise Michel
L’ Objectif est d’évaluer l’impact du traitement par PEG-IFN sur les réponses immunitaire humorale et
cellulaire B et T chez des malades en contrôle virologique sous analogue, et analyser les relations entre les
caractéristiques de cette réponse immunitaire et la survenue d’une perte de l’Ag HBs pendant le traitement ou
au cours du suivi.
Les 60 premiers malades inclus dans l’essai acceptant de participer à la sous étude immunologique
seront inclus ; 40 malades dans le groupe analogue + PEG IFN (Groupe 1), et 20 dans le groupe analogue
seul (Groupe 2).
Échantillons biologiques : Les analyses seront effectuées sur sérum (sérothèque possible) et sur +s. Les
échantillons sanguins (30ml) seront acheminés à l’état frais (transport inférieur à 24h) du centre investigateur
au laboratoire d’immunologie INSERM U823, Grenoble. Sept prélèvements devront être effectués, à S0, S4,
S12, S24, S48, S96 et S144.
Analyses immunologiques
- Réponse humorale
Une quantification des immunoglobulines et du profil des sous classes (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM,
IgA, IgE) sera effectuée. La spécificité des anticorps sera caractérisée à l’aide d’une puce dédiée VHB/VHD,
sur le modèle de la puce VHC développée au laboratoire (contrat ANRS 2006). Cette puce, basée sur une
technologie microarray, permet la fixation de plusieurs dizaines (à centaines) de peptides et utilise une
technique de résonnance plasmonique de surface pour détecter les interactions peptides-anticorps. Cette
technique qui permet de quantifier et de caractériser l’avidité d’un de nombreux anticorps spécifiques dirigés
contre HBc, HBe et HBs permettra d’évaluer la cinétique de la réponse humorale anti-VHB en fonction du
traitement, des réponses immunitaires cellulaires et du titre d’AgHBs.
- Réponse cellulaire
Les PBMCs totaux ou extraits du sang total par Ficoll serviront pour un panel d’expériences
phénotypiques et fonctionnelles. À chaque fois que possible, les PBMCs restants, non utilisés pour ces
expériences, seront congelés en DMSO pour constituer une collection de cellules en vue de travaux ultérieurs.
- Analyses phénotypiques
Les analyses phénotypiques (effectuées sur 5 ml de sang total) permettront de quantifier la fréquence
de chaque population lymphocytaire en associant des marquages spécifiques en cytométrie de flux 6 couleurs
et la technique TruCOUNT. Les marquages suivants seront réalisés :
- CD3 / CD4 / CD8 / CD56 (T et NK)
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- CD27 / IgD / CD38 / CD10 / CD19 / IgM (B)
- V24 / V11 / CD3 / CD56 / CD16 (NKT)
- Lin / CD123 / HLA-DR / CD11c/ BDCA2 (DC)
- CD3 / CD4 / CD25 / FoxP3 / CTLA4 (T régulatrices)
Les marqueurs d’activation cellulaire suivant seront analysés :
- CD40, CD80, CD86 (cellules dendritiques)
- CD23, CD40, CD80, CD86 (lymphocytes B)
- CD25, CD69 (Lymphocytes T)
La présence lymphocytes T spécifiques de HBV (HBs- and HBc-specific T cells) pour les malades HLA-
A*0201+ (HLA-A*0201 tetramer labelling) sera également déterminée.
La diversité du TCR des lymphocytes T sera également analysée en utilisant un panel de 25 Vb toujours
en cytométrie.
- Analyses fonctionnelles
Les PBMCs seront stimulés en cultures courtes par un panel de peptides chevauchants dérivés de HBs,
HBc, HBx et le profil de sécrétion cytokinique sera évalué par CBA ce qui permettra d’évaluer les
concentrations de IL2, IL2, IL4, IL5, IL10, IL13, IL17A, TNF IFN, granzyme A et granzyme B.
Sur le sous-groupe de malades HLA A2, les réponses T cellulaires seront également évaluées après
stimulation par un pool de peptides spécifiques de différentes régions du VHB chargés sur une lignée de
cellules pDC irradiée (GENIUS VAC), actuellement utilisée au laboratoire dans le cadre d’un projet
immunothérapie anti-VHB récemment soutenu par l’ANRS.
Le profil de sécrétion des Ig spécifiques par les cellules B après stimulation par un panel d’antigène sera
aussi évalué.
Détermination du polymorphisme de l’IL-28 B
Le conseil scientifique de l’essai a recommandé de faire une détermination du génotype de l’IL-28B car
plusieurs études suggèrent que celui-ci est un facteur indépendant associé à la négativation de l’Ag HBs sous
interféron.
L’objectif principal de l’essai ANRS HB06 PEGAN est d’étudier chez des patients Ag HBe négatifs ayant
une virosuppression durable sous analogues l’impact d’un traitement de 48 semaines par interféron pégylé
alpha-2a sur la négativation de l’Ag HBs et la séroconversion HBs.
Plusieurs études ont montré que les patients porteurs des allèles favorables de l’IL-28B (CC pour le
SNP rs 12979860, TT pour le SNP rs 8099917) avaient une clearance spontanée du VHC plus importante68-70
et une meilleure réponse à la bithérapie pégylée dans l’hépatite chronique C70-71
. Dans l’hépatite B, plusieurs
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études n’ont pas montré d’influence du polymorphisme de l’IL-28B sur la guérison spontanée du VHB72-73
. Une
première étude rétrospective sur 205 patients Ag HBe positifs traités par interféron pégylé a montré que les
patients porteurs de l’allèle CC avaient, en fin de traitement, plus de séroconversion HBe et une négativation
de l’Ag HBs plus fréquente dans le suivi74.
Dans une deuxième étude, Lampertico et coll. ont montré, chez 102
patients Ag HBe négatifs (92% de génotype D) traité par interféron ou interféron pégylé pendant une médiane
de 23 mois (10-48) avec un suivi médian de 11 ans (1-17), que la présence du génotype CC de l’IL-28B était
associée à la négativation de l’Ag HBs. En analyse multi variées , les facteurs indépendants associés à la
négativation de l’Ag HBs étaient la charge virale initiale < 6 log UI/ml, des ALAT > 135 UI/ml, la durée du
traitement par interféron et le génotype C de l’IL-28B75
.
Toutes ces études confirment l’importance du polymorphisme de l’IL-28B dans la réponse à l’interféron
au cours du traitement de l’hépatite chronique B et justifie de faire cette recherche chez les patients inclus
dans l’essai ANRS HB06 PEGAN.
Cette recherche sera effectuée après signature d’un consentement éclairé par le patient à l’aide d’un
prélèvement endo-buccale dont il a été récemment démontré la validité par rapport à la détermination sur un
prélèvement sanguin76
.
Circuit des prélèvements dédiés à la détermination du polymorphisme de l’IL-28 B
Cette étude sera proposée à tous les patients inclus dans l’essai. Elle nécessite un prélèvement endo-
buccale réalisé lors d’une visite prévue dans le protocole. Les prélèvements de cellules épithéliales,,
numérotés et étiquetés de manière à garantir l’anonymat des patients, seront acheminés à l’aide d’une
enveloppe T au laboratoire ALPHABIO à Marseille, qui réalisera les analyses génétiques
Le laboratoire Alphabio s’assurera au préalable de l’envoi des documents dans les centres cliniques (note
d’information et consentement dédié à l’étude génétique) ainsi que le kit de prélèvement salivaire.
8. DEROULEMENT DE L’ESSAI
8.1 Recueil du consentement
Avant la réalisation de tout examen clinique, paraclinique ou biologique spécifique de l’essai
(avant ou au plus tard à la visite de pré-inclusion (S-6)), l’investigateur informera le patient de l’objectif, de la
nature des contraintes et des risques prévisibles de l’essai. La notice d’information et le formulaire de
consentement lui seront alors remis (ANNEXE B : p. 79). L’investigateur devra s’assurer que tout patient qui
se prête à cette recherche aura eu le temps de prendre sa décision librement et aura pu lire et comprendre la
note d’information et de consentement. Il apportera toutes les réponses aux interrogations posées par le
patient.
Après un délai raisonnable de réflexion, si le patient donne son accord :
la note d’information doit être paraphée par le patient et l’investigateur,
le formulaire de consentement doit être complété lisiblement (nom et prénom), daté et signé par le
patient et l’investigateur en 3 exemplaires et préalablement à toute procédure de l’essai.
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Le médecin investigateur ou médecin qui le représente (avec délégation de tâche documentée) est
responsable de l’obtention du consentement écrit du patient.
L'original du consentement éclairé est conservé par l'investigateur (feuillet blanc).
Une copie est remise au patient.
A la fin des inclusions ou au plus tard à la fin de l’essai, une copie est transmise sous enveloppe scellée
au promoteur ou à son représentant.
Une copie du consentement éclairé anonymisée sera envoyé par fax au Centre de Méthodologie et de
Gestion le jour de la pré-inclusion accompagné du signalement de pré-inclusion.
Les dates d’information et de recueil du consentement éclairé du patient devront être indiquées dans le
dossier médical du patient, ainsi que le nom de l’investigateur qui a informé le patient et recueilli le
consentement.
8.2 Pré-inclusion S-6 : confirmation des critères d’éligibilité
Vérification des critères d’inclusion et de non-inclusion,
Signature du consentement éclairé (au plus tard à S-6) ;
Examen clinique avec signes généraux, signes vitaux, taille, poids, état général.
Échographie hépatique (moins de 6 mois d’antériorité à l’inclusion).
Test de grossesse sanguin pour les femmes en âge de procréer ;
Examens biologiques :
o Anticorps anti-tissus, NFS, plaquettes, TP,
o Anticorps anti-peroxydase/ anticorps anti-thyroglobuline,
o créatinine et clearance de la créatinine, phosphore,
o ASAT, ALAT, GGT, bilirubine,
o TSH et T4 si TSH anormal,
o alpha-foeto-protéine,
Virologie : ADN VHB plasmatique (technique de PCR quantitative de seuil inférieur à 20 UI/ml) ;
Sérologie VHB complète :
o Antigène et anticorps HBs,
o Quantification AgHBs,
o Antigène et anticorps HBe,
Sérologies : VIH, VHC et VHD.
8.3 Randomisation (entre S-1 et S0)
La randomisation des patients est réalisée de façon centralisée par le Centre de Méthodologie et de
Gestion (CMG), selon un système informatisé assurant une traçabilité complète des opérations. Les critères
d’admissibilité sont contrôlés au moyen d’un programme informatisé adapté aux critères définis dans le
protocole et validé par le data manager de l’U707 avec :
revue préalable des critères d’inclusion et de non-inclusion par l’équipe-projet et validation par le
chef de projet du CMG,
attribution du groupe de traitement dans l’ordre chronologique d’inclusion et selon la liste de
randomisation,
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transmission du résultat de la randomisation accompagné de l’échéancier du patient au centre clinique,
à la pharmacie du centre et au Laboratoire Roche, responsable de la distribution des traitements. Les
patients seront stratifiés dans chaque groupe selon le titre d’AgHBs à S-6 (> ou < 2,25 log UI).
En cas d’indisponibilité du serveur, après réception des feuillets des résultats des examens de pré-
inclusion et d’une copie du consentement anonymisé, l’équipe-projet vérifie la conformité du consentement et
des données cliniques et biologiques aux critères d’éligibilité de l’essai avant de confirmer l’inclusion. L’équipe-
projet réalise la randomisation et transmet le groupe de traitement du patient à l’investigateur, ainsi qu’à la
Pharmacie et au laboratoire Roche afin d’assurer l’envoi des produits.
8.4 1ère Phase : suivi de S0 à S48
Le suivi clinique des patients du groupe 1 (PegIFN + analogue) comporte des visites
toutes les 4 semaines jusqu’à S48, ensuite une visite tous les 3 mois jusqu’à la fin du suivi
(S144).
Le suivi clinique des patients du groupe 2 (analogue seul) comporte une visite tous les
3 mois jusqu’à la fin du suivi.
S0
La visite comporte :
- Examen clinique avec signes généraux, signes vitaux, poids, état général
- Vérification que le patient est affilié ou bénéficiaire d’un régime d’assurance maladie à partir de sa carte
de CMU ou de son attestation de sécurité sociale.
- Vérification de l’absence de participation du patient à un autre protocole de recherche thérapeutique ;
- Interrogatoire sur les antécédents cliniques et thérapeutiques ;
- Données socio-démographiques ;
- Mode et date de contamination par le VHB ;
- Historique des évènements et des traitements dirigés contre le VHB ;
- Interrogatoire sur les antécédents cliniques et chirurgicaux ;
- Interrogatoire sur les traitements médicaux en cours ;
- Bilan sanguin (NFS, plaquettes, TP, transaminases, GGT, Bilirubine)
- Fibroscan et FibroTest/Fibromètres (moins de 6 mois d’antériorité à l’inclusion)
- Biopsie hépatique (non obligatoire, moins d’un an d’antériorité à l’inclusion) *recommandée
- Créatinine, clearance de la créatinine, phosphore
- Quantification de l’ADN VHB plasmatique
- Sérologie HBs (antigène et anticorps)
- Quantification AgHBs
- Analyses immunologiques (Sérum + PBMC) pour les patients participant à la sous-étude
- Prélèvement de biothèques
- Remplissage du questionnaire de symptômes ressentis (échelle AC24)
- Remplissage du questionnaire d’impact de la fatigue sur la qualité de vie (MFIS)
- Remplissage du questionnaire de symptômes dépressifs (CES-D)
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- Remplissage du questionnaire de qualité de vie (SF-12)
- Remplissage du questionnaire d’observance : analogues,
et pour les patients du groupe 1 uniquement :
- Fond d’œil (moins de 6 mois d’antériorité à S0)
- TSH et T4 si la TSH est anormale
- Dispensation de PegIFN.
S4 (groupe 1 uniquement)
La visite comporte :
- Examen clinique avec signes généraux, signes vitaux, poids, état général
- Bilan sanguin (NFS, plaquettes, TP, transaminases, GGT, Bilirubine)
- Analyses immunologiques (Sérum + PBMC)
- Prélèvement de biothèques
- Remplissage du questionnaire d’observance : PegIFN
- Remplissage du questionnaire de symptômes ressentis (échelle AC24)
- Remplissage du questionnaire d’impact de la fatigue sur la qualité de vie (MFIS)
- Remplissage du questionnaire de symptômes dépressifs (CES-D).
S8 (groupe 1 uniquement)
La visite comporte :
- Examen clinique avec signes généraux, signes vitaux, poids, état général
- Bilan sanguin (NFS, plaquettes, TP, transaminases, GGT, Bilirubine)
- Remplissage du questionnaire d’observance : PegIFN.
S12 (groupe 1 et 2)
La visite comporte :
- Examen clinique avec signes généraux, signes vitaux, poids, état général
- Bilan sanguin (NFS, plaquettes, TP, transaminases, GGT, Bilirubine)
- Créatinine, clearance de la créatinine, phosphore
- Quantification de l’ADN VHB plasmatique
- Sérologie HBs (antigène et anticorps)
- Quantification de l’AgHBs
- Analyses immunologiques (Sérum + PBMC)
- Prélèvement de biothèques
- Remplissage du questionnaire de symptômes ressentis (échelle AC24)
- Remplissage du questionnaire d’impact de la fatigue sur la qualité de vie (MFIS)
- Remplissage du questionnaire de symptômes dépressifs (CES-D)
- Remplissage du questionnaire d’observance : analogues,
et pour les patients du groupe 1 uniquement :
- TSH et T4 si la TSH est anormale
- Dispensation de PegIFN
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- Remplissage du questionnaire d’observance : PegIFN.
S16 (groupe 1 uniquement)
La visite comporte :
- Examen clinique avec signes généraux, signes vitaux, poids, état général
- Bilan sanguin (NFS, plaquettes, TP, transaminases, GGT, Bilirubine)
- Remplissage du questionnaire d’observance : PegIFN.
S20 (groupe 1 uniquement)
La visite comporte :
- Examen clinique avec signes généraux, signes vitaux, poids, état général
- Bilan sanguin (NFS, plaquettes, TP, transaminases, GGT, Bilirubine)
- Remplissage du questionnaire d’observance : PegIFN.
S24 (groupe 1 et 2)
La visite comporte :
- Échographie hépatique
- Alpha-fœto-protéine
- Examen clinique avec signes généraux, signes vitaux, poids, état général
- Bilan sanguin (NFS, plaquettes, TP, transaminases, GGT, Bilirubine)
- Créatinine, clearance de la créatinine, phosphore
- Quantification de l’ADN VHB plasmatique
- Sérologie HBs (antigène et anticorps)
- Quantification de l’AgHBs
- Analyses immunologiques (Sérum + PBMC)
- Prélèvement de biothèques
- Remplissage du questionnaire de symptômes ressentis (échelle AC24)
- Remplissage du questionnaire d’impact de la fatigue sur la qualité de vie (MFIS)
- Remplissage du questionnaire de symptômes dépressifs (CES-D)
- Remplissage du questionnaire de qualité de vie (SF-12)
- Remplissage du questionnaire d’observance : analogues,
et pour les patients du groupe 1 uniquement :
- TSH et T4 si la TSH est anormale
- Dispensation de PegIFN
- Remplissage du questionnaire d’observance : PegIFN.
S28 (groupe 1 uniquement)
La visite comporte :
- Examen clinique avec signes généraux, signes vitaux, poids, état général
- Bilan sanguin (NFS, plaquettes, TP, transaminases, GGT, Bilirubine)
- Remplissage du questionnaire d’observance : PegIFN.
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S32 (groupe 1 uniquement)
La visite comporte :
- Examen clinique avec signes généraux, signes vitaux, poids, état général
- Bilan sanguin (NFS, plaquettes, TP, transaminases, GGT, Bilirubine)
- Remplissage du questionnaire d’observance : PegIFN.
S36 (groupe 1 et 2)
La visite comporte :
- Examen clinique avec signes généraux, signes vitaux, poids, état général
- Bilan sanguin (NFS, plaquettes, TP, transaminases, GGT, Bilirubine)
- Créatinine, clearance de la créatinine, phosphore
- Quantification de l’ADN VHB plasmatique
- Sérologie HBs (antigène et anticorps)
- Quantification AgHBs
- Prélèvement de biothèques
- Remplissage du questionnaire de symptômes ressentis (échelle AC24)
- Remplissage du questionnaire d’impact de la fatigue sur la qualité de vie (MFIS)
- Remplissage du questionnaire de symptômes dépressifs (CES-D)
- Remplissage du questionnaire d’observance : analogues,
et pour les patients du groupe 1 uniquement :
- TSH et T4 si la TSH est anormale
- Dispensation de PegIFN
- Remplissage du questionnaire d’observance : PegIFN.
S40 (groupe 1 uniquement)
La visite comporte :
- Examen clinique avec signes généraux, signes vitaux, poids, état général
- Bilan sanguin (NFS, plaquettes, TP, transaminases, GGT, Bilirubine)
- Remplissage du questionnaire d’observance : PegIFN.
S44 (groupe 1 uniquement)
La visite comporte :
- Examen clinique avec signes généraux, signes vitaux, poids, état général
- Bilan sanguin (NFS, plaquettes, TP, transaminases, GGT, Bilirubine)
- Remplissage du questionnaire d’observance : PegIFN.
S48 (groupe 1 et 2)
La visite comporte :
- Échographie hépatique
- Alpha-fœto-protéine
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- Examen clinique avec signes généraux, signes vitaux, poids, état général
- Bilan sanguin (NFS, plaquettes, TP, transaminases, GGT, Bilirubine)
- Créatinine, clearance de la créatinine, phosphore
- Quantification de l’ADN VHB plasmatique
- Sérologie HBs (antigène et anticorps)
- Quantification AgHBs
- Analyses immunologiques (Sérum + PBMC)
- Prélèvement de biothèques
- Remplissage du questionnaire de symptômes ressentis (échelle AC24)
- Remplissage du questionnaire d’impact de la fatigue sur la qualité de vie (MFIS)
- Remplissage du questionnaire de symptômes dépressifs (CES-D)
- Remplissage du questionnaire de qualité de vie (SF-12)
- Remplissage du questionnaire d’observance : analogues,
et pour les patients du groupe 1 uniquement :
- TSH et T4 si la TSH est anormale
8.5 2ème phase : Arrêt du traitement par interféron pégylé pour les patients randomisés dans le groupe 1 et poursuite du traitement par analogue(s) nucléosidique(s) et/ou nucléotidique(s) pour tous les patients jusqu’à S144
S60 (groupe 1 et 2)
La visite comporte :
- Examen clinique avec signes généraux, signes vitaux, poids, état général
- Bilan sanguin (NFS, plaquettes, TP, transaminases, GGT, Bilirubine)
- Créatinine, clearance de la créatinine, phosphore
- Quantification de l’ADN VHB plasmatique
- Sérologie HBs (antigène et anticorps)
- Quantification AgHBs
- Prélèvement de biothèques,
et pour les patients du groupe 1 uniquement :
- TSH et T4 si la TSH est anormale.
S72 (groupe 1 et 2)
La visite comporte :
- Échographie hépatique
- Alpha-Foeto-protéine
- Examen clinique avec signes généraux, signes vitaux, poids, état général
- Bilan sanguin (NFS, plaquettes, TP, transaminases, GGT, Bilirubine)
- Créatinine, clearance de la créatinine, phosphore
- Quantification de l’ADN VHB plasmatique
- Sérologie HBs (antigène et anticorps)
- Quantification AgHBs
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- Prélèvement de biothèques
- Remplissage du questionnaire d’observance : analogues,
et pour les patients du groupe 1 uniquement :
- TSH et T4 si la TSH est anormale.
S84 (groupe 1 et 2)
La visite comporte :
- Examen clinique avec signes généraux, signes vitaux, poids, état général
- Bilan sanguin (NFS, plaquettes, TP, transaminases, GGT, Bilirubine)
- Créatinine, clearance de la créatinine, phosphore
- Quantification de l’ADN VHB plasmatique
- Sérologie HBs (antigène et anticorps)
- Quantification AgHBs
- Prélèvement de biothèques.
S96 (groupe 1 et 2)
La visite comporte :
- Échographie hépatique
- Alpha-fœto-protéine
- Fibroscan et Fibrotest/Fibromètres
- Biopsie hépatique (congélation) *recommandée
- Examen clinique avec signes généraux, signes vitaux, poids, état général
- Bilan sanguin (NFS, plaquettes, TP, transaminases, GGT, Bilirubine)
- Créatinine, clearance de la créatinine, phosphore
- Quantification de l’ADN VHB plasmatique
- Sérologie HBs (antigène et anticorps)
- Quantification AgHBs
- Analyses immunologiques (Sérum + PBMC)
- Prélèvement de biothèques
- Remplissage du questionnaire de symptômes ressentis (échelle AC24)
- Remplissage du questionnaire d’impact de la fatigue sur la qualité de vie (MFIS)
- Remplissage du questionnaire de symptômes dépressifs (CES-D)
- Remplissage du questionnaire de qualité de vie (SF-12)
- Remplissage du questionnaire d’observance : analogues.
S108 (groupe 1 et 2)
La visite comporte :
- Examen clinique avec signes généraux, signes vitaux, poids, état général
- Bilan sanguin (NFS, plaquettes, TP, transaminases, GGT, Bilirubine)
- Créatinine, clearance de la créatinine, phosphore
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- Quantification de l’ADN VHB plasmatique
- Sérologie HBs (antigène et anticorps)
- Quantification AgHBs
- Prélèvement de biothèques.
S120 (groupe 1 et 2)
La visite comporte :
- Échographie hépatique
- Alpha-fœto-protéine
- Examen clinique avec signes généraux, signes vitaux, poids, état général
- Bilan sanguin (NFS, plaquettes, TP, transaminases, GGT, Bilirubine)
- Créatinine, clearance de la créatinine, phosphore
- Quantification de l’ADN VHB plasmatique
- Sérologie HBs (antigène et anticorps)
- Quantification AgHBs
- Prélèvement de biothèques
- Remplissage du questionnaire d’observance : analogues.
S132 (groupe 1 et 2)
La visite comporte :
- Examen clinique avec signes généraux, signes vitaux, poids, état général
- Bilan sanguin (NFS, plaquettes, TP, transaminases, GGT, Bilirubine)
- Créatinine, clearance de la créatinine, phosphore
- Quantification de l’ADN VHB plasmatique
- Sérologie HBs (antigène et anticorps)
- Quantification AgHBs
- Prélèvement de biothèques.
S144 (groupe 1 et 2)
La visite comporte :
- Échographie hépatique
- Alpha-Foeto-protéine
- Fibroscan et FibroTest/Fibromètres
- Examen clinique avec signes généraux, signes vitaux, poids, état général
- Bilan sanguin (NFS, plaquettes, TP, transaminases, GGT, Bilirubine)
- Créatinine, clearance de la créatinine, phosphore
- Quantification de l’ADN VHB plasmatique
- Sérologie HBs (antigène et anticorps)
- Quantification AgHBs
- Sérologie VIH, VHC, VHD
- Analyses immunologiques (Sérum + PBMC)
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- Prélèvement de biothèques
- Remplissage du questionnaire de symptômes ressentis (échelle AC24)
- Remplissage du questionnaire d’impact de la fatigue sur la qualité de vie (MFIS)
- Remplissage du questionnaire de symptômes dépressifs (CES-D)
- Remplissage du questionnaire de qualité de vie (SF-12)
-Remplissage du questionnaire d’observance : analogues.
8.6 Recueil de données supplémentaires
À noter qu’afin de réaliser une analyse plus pertinente des résultats de l’essai, le conseil scientifique a
demandé le recueil des données sur l’historique des traitements anti-VHB (depuis le premier traitement et
jusqu’au début de l’essai) pris par le patient ainsi que les motifs de changement de traitement (résistance ou
autre). Si un génotype a été réalisé, le résultat sera aussi collecté.
8.7 La biothèque
Les patients auront un prélèvement sanguin pour la constitution d’une plasmathèque, sérothèque et
sang total tous les 3 mois à compter de l’inclusion (S0) jusqu’à la fin de l’essai (S144), un point supplémentaire
est prévu pour les patients du groupe 1 à S4.
Ces échantillons seront préparés, identifiés à l’aide d’étiquettes mentionnant le numéro et le code
d’identification du patient, et congelés dans le laboratoire du centre investigateur, selon les procédures de
biothèque ANRS, avant d’être acheminés à l’Établissement Français du Sang (EFS) de Beynost (France).
Le volume de sang total prélevé à chaque patient pendant l’essai est de :
- 1205 ml pour les patientes du Groupe 1 (1200 ml pour les patients) ne participant pas à la sous-étude
et 1415 ml pour les patientes (1410 ml pour les patients) participant à la sous-étude immunologique,
- 1019 ml pour les patientes du Groupe 2 (1014 ml pour les patients) ne participant pas à la sous-étude
et 1199 ml pour les patientes (1194 ml pour les patients) participant à la sous-étude immunologique.
Les tubes de sang destinés à la plasmathèque (10ml soit 2 tubes EDTA de 5 ml), la sérothèque (10ml
soit 2 tubes secs de 5ml) et le sang total (30 ml) seront anonymisés. Ils seront centrifugés, aliquotés et stockés
dans chaque centre. Les aliquots devront être congelés à -80°C pour la sérothèque et la plasmathèque, dans
les 6 heures qui suivent le prélèvement au patient. La température devra être vérifiée et documentée sur un
formulaire spécifique pendant tout l'essai. En cas d’incident de température, le Chef de projet devra être
informé dans les meilleurs délais.
Tous les 4 mois maximum, les aliquots sont collectés dans chaque centre pour centralisation vers le site
commun de conservation de l’ANRS à l’EFS de Lyon – site de Beynost. Cette collecte est réalisée par un
transporteur garantissant les bonnes conditions de sécurité et de maintien de la chaîne du froid à -80°C,
suivant une procédure standardisée de l’ANRS.
Pour les analyses centralisées en cours ou en fin d’essai, des extractions de la biothèque seront
réalisées après demande du conseil scientifique. Les aliquots seront ensuite adressés par transporteur au
laboratoire en charge de l’analyse.
ANRS HB06 PEGAN Version 5.0 du 25 Octobre 2012
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Les prélèvements collectés pendant l’essai ANRS HB06 PEGAN et stockés dans la biothèque seront
conservés pour une durée indéterminée à l’EFS de Lyon.
Tous les aliquots des patients stockés à l’EFS de Lyon, seront étiquetés comme suit :
le nom de l’étude : ANRS HB06 PEGAN ;
la nature de l’aliquot : « sérothèque » ou « plasmathèque » ou « sang total » ;
l’identification de la visite « S__ » qui a donné lieu au prélèvement ;
l’identification du patient selon le code en 10 caractères ;
la date du prélèvement.
ANRS HB06 PEGAN
Sérum S____ visite
ID patient :
_____ _____ _____
N°Centre N°inclusion Code lettres
Date de prélèvement : _ _ / _ _ / _ _
ANRS HB06 PEGAN
Plasma S____ visite
ID patient :
_____ _____ _____
N°Centre N°inclusion Code lettres
Date de prélèvement : _ _ / _ _ / _ _
ANRS HB06 PEGAN
Sang total S____ visite
ID patient :
_____ _____ _____
N°Centre N°inclusion Code lettres
Date de prélèvement : _ _ / _ _ / __
ANRS HB06 PEGAN Version 5.0 du 25 Octobre 2012
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Les informations contenues sur cette étiquette permettent grâce au logiciel Biothweb d’identifier et de
gérer tous les prélèvements stockés à l’EFS pour l’essai ANRS HB06 PEGAN.
Ces prélèvements pourront être utilisés pour vérifier certaines données biologiques demandées
spécifiquement par le protocole mais aussi pour effectuer d’autres études définies par le Conseil Scientifique
en fonction des connaissances du moment et qui permettraient une meilleure compréhension de l’hépatite B,
de l’évolution de ses paramètres sous traitement, ou de ses modalités de prises en charges diagnostiques,
biologiques ou thérapeutiques.
En cas de réalisation d’études génétiques, les patients en seront informés par l’investigateur et un
nouveau consentement écrit leur sera demandé conformément à la réglementation.
8.8 Conduites à tenir
Augmentation de la charge virale VHB
Une charge virale détectable (confirmée sur un 2ème
prélèvement espacé de 15 jours) constituera un
échappement après vérification de l’observance du traitement. Dans cette situation une recherche de mutation
de résistance sera réalisée par le laboratoire de virologie d’Henri Mondor et la modification du traitement par
analogue(s) nucléosidique(s) et/ou nucléotidique(s) sera discutée avec le clinicien responsable du malade,
l’investigateur coordinateur et les virologues référents de l’essai.
À noter que la modification ou l’arrêt les analogues nucléosidique(s) et/ou nucléotidique(s) pendant
l’essai doivent être documentés dans le dossier médical, consignés dans le e-CRF du patient.
Augmentation des transaminases
Pendant la 1ère
phase de l’essai (S0-S48) : traitement par analogue(s) +/- interféron pégylé
Dans le cas où le patient présente des transaminases supérieures à 10 fois la valeur de la normale,
l’arrêt du traitement sera discuté au cas par cas avec l’investigateur coordonnateur de l’essai, puisque cette
exacerbation peut être le reflet d’une négativation ou d’une séroconversion HBs.
Si la survenue d’un échappement viral est confirmée et comme il peut s’agir ou d’une mauvaise
observance au traitement ou de la survenue d’une mutation de résistance, une recherche de mutation de
résistance sera réalisée par le Laboratoire de virologie de l’Hôpital Henri Mondor.
Si cela s’avère nécessaire, la modification du traitement par analogue(s) nucléosidique(s) et/ou
nucléotidique(s) sera discutée avec le clinicien responsable du malade, l’investigateur coordinateur et les
virologues référents de l’essai.
Le patient continuera d’être suivi conformément au calendrier du protocole.
À noter que la modification ou l’arrêt les analogues nucléosidique(s) et/ou nucléotidique(s) pendant
l’essai doivent être documentés dans le dossier médical, consignés dans le e-CRF du patient.
Pendant la 2ème
phase de l’essai (S48-S144): poursuite du traitement par analogue(s)
L’augmentation des transaminases peut résulter d’un échappement, d’une non observance au
traitement (alors associée à une virémie détectable) ou à toute autre cause qui devra être recherchée si la
virémie reste indétectable sur au moins 2 prélèvements réalisés à 15 jours d’intervalle.
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Si la réactivation est confirmée, une recherche de mutation de résistance sera réalisée par le
Laboratoire de virologie de l’Hôpital Henri Mondor.
Si cela s’avère nécessaire, la modification du traitement par analogue(s) nucléosidique(s) et/ou
nucléotidique(s) sera discutée avec le clinicien responsable du malade, l’investigateur coordinateur et les
virologues référents de l’essai.
Le patient continuera d’être suivi conformément au calendrier du protocole.
À noter que la modification ou l’arrêt des analogues nucléosidique(s) et/ou nucléotidique(s) pendant
l’essai doivent être documentés dans le dossier médical, consignés dans le e-CRF du patient.
Progression clinique de la maladie
Dans le cas d’une progression clinique de la maladie, définie par la survenue d’un carcinome
hépatocellulaire, d'une décompensation oedémato-ascitique, d’une insuffisance hépatocellulaire ou d'une
hémorragie digestive par hypertension portale, le traitement par analogue(s) nucléosidique(s) et/ou
nucléotidique(s) est maintenu.
Si le patient reçoit le traitement par interféron, ce traitement par interféron sera définitivement suspendu.
Le patient continuera d’être suivi conformément au calendrier du protocole et les données seront
recueillies dans l’e-CRF.
Perte de l’Antigène HBs
Si une perte de l’AgHBs est observée et confirmée par 3 dosages réalisés dans une période de 6 mois
consécutifs, le traitement par analogue(s) pourra être interrompu chez les patients non cirrhotiques
uniquement.
Dès lors que le patient arrête son traitement par analogues, une surveillance de la charge virale doit
être réalisée mensuellement pendant 6 mois puis tous les 3 mois.
ATTENTION : Le traitement par analogue(s) devra être repris dès que la charge virale devient
détectable et après confirmation sur un 2ème
prélèvement impérativement réalisé dans les 15 jours.
La stratégie thérapeutique prescrite est laissée à la discrétion de l’investigateur mais doit être
documentée dans le e-CRF.
A NOTER QUE le traitement par analogue(s) ne doit en aucun cas être interrompu chez les patients qui
ont une persistance de l’AgHBs.
La modification ou l’arrêt des analogues nucléosidique(s) et/ou nucléotidique(s) pendant l’essai doivent
être documentés dans le dossier médical, consignés dans le e-CRF du patient.
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9. ÉVENEMENTS INDESIRABLES ET SURVEILLANCE DU PATIENT
9.1 Définitions
- Événement indésirable
Toute manifestation nocive survenant chez une personne qui se prête à une recherche biomédicale que cette
manifestation soit liée ou non à la recherche ou au(x) médicament(s) expérimental (aux) sur le(s)quel(s) porte
cette recherche.
- Événement indésirable grave (EIG)
Un événement grave est un événement :
- dont l'évolution est fatale,
- ou qui est met en danger la vie de la personne qui se prête à la recherche,
- ou qui entraîne une incapacité ou un handicap important ou durable,
- ou qui provoque une hospitalisation ou une prolongation d'hospitalisation
- ou qui a pour conséquence une anomalie ou une malformation congénitale
- ou tout autre événement ne répondant pas aux qualifications énumérées ci-dessus, mais pouvant être
considéré comme « potentiellement grave » notamment certaines anomalies biologiques
- ou événement médicalement pertinent selon le jugement de l’investigateur
- ou encore un événement nécessitant une intervention médicale pour prévenir l’évolution vers un des états
précités.
Par exemple, ces événements peuvent être un traitement intensif aux urgences hospitalières ou au
domicile du participant à la recherche pour un bronchospasme allergique, une crise convulsive ou des troubles
de la coagulation.
La suspicion de transmission d’un agent infectieux par un médicament est considérée comme un
événement indésirable grave.
L'expression " mettre la vie en danger" est réservée à une menace vitale immédiate, au moment de
l'événement indésirable, et ce, indépendamment des conséquences qu'aurait une thérapeutique correctrice ou
palliative.
Certaines circonstances nécessitant une hospitalisation ne relèvent pas du critère de gravité :
« hospitalisation/prolongation d’hospitalisation » comme :
- admission pour raisons sociale ou administrative
- hospitalisation prédéfinie par le protocole
- hospitalisation pour traitement médical ou chirurgical programmé avant la recherche
- passage en hôpital de jour
Effet indésirable d’un médicament expérimental (EI)
Toute réaction nocive et non désirée à un médicament expérimental quelle que soit la dose administrée.
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Effet indésirable inattendu
Tout effet indésirable du médicament expérimental dont la nature, la sévérité ou l’évolution ne concorde pas
avec les informations figurant dans le document de référence : Résumé des Caractéristiques du Produit
(R.C.P.) ou Brochure pour l’Investigateur.
9.2 Responsabilités de l’investigateur
L’investigateur évalue chaque événement indésirable au regard de sa gravité.
L’investigateur doit notifier au promoteur, dans les 24 heures, à compter du jour où il en a
connaissance, tous les événements indésirables graves survenus dans l’essai, à l’exception de ceux qui sont
recensés dans le protocole ou dans la brochure pour l’investigateur comme ne nécessitant pas une notification
immédiate. Cette notification initiale fait l’objet d’un rapport écrit et doit être suivie si nécessaire par un ou des
rapport(s) complémentaire(s) écrit(s) détaillé(s).
L’investigateur doit documenter au mieux l’événement, en donner si possible le diagnostic médical et
établir un lien de causalité entre l’événement indésirable grave et le médicament expérimental et/ou les
traitements associés et/ou la recherche.
L’investigateur doit s’assurer que des informations pertinentes de suivi soient communiquées au
promoteur dans les 8 jours suivant la première déclaration.
L’investigateur doit suivre le patient ayant présenté un EIG jusqu’à sa résolution, une stabilisation à un
niveau jugé acceptable par l’investigateur ou le retour à l’état antérieur, même si le patient est sorti de l’essai.
9.3 Responsabilités du promoteur
Le promoteur doit évaluer le lien de causalité entre l’événement indésirable grave et le médicament
expérimental et les traitements associés et la recherche.
Il évalue si l’effet indésirable est attendu ou inattendu en s’aidant du document de référence en vigueur
(RCP).
Il déclare dans les délais réglementaires tous les effets indésirables graves et inattendus (EIGI) à
Eudravigilance, aux Autorités de Santé françaises (AFSSAPS) et au Comité de Protection des Personnes
(CPP) et informe les investigateurs selon une périodicité adaptée à la recherche.
La déclaration réglementaire est faite dans un délai maximum de :
- 7 jours calendaires pour les effets indésirables graves inattendus fatals ou menaçant le pronostic vital.
Dans ces cas, des informations complémentaires pertinentes doivent être recherchées et transmises dans un
nouveau délai de 8 jours.
- 15 jours calendaires pour tous les autres effets graves inattendus. De même des informations
complémentaires pertinentes doivent être recherchées et transmises dans un nouveau délai de 8 jours.
Il déclare également à l’AFSSAPS et au CPP, tout fait nouveau de sécurité et leur adresse un rapport annuel
de sécurité
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9.4 Évaluation de l’intensité des événements indésirables
Il est demandé à l’investigateur d’évaluer l’intensité des événements indésirables observés chez le
participant à la recherche et de les reporter dans le cahier d’observation, en s’aidant d’une échelle de
gradation des événements indésirable annexée au protocole.
Le degré de sévérité des événements indésirables biologiques susceptibles d’entraîner une modification
du traitement de l’essai sera apprécié sur 2 prélèvements aussi rapprochés que possible.
La cotation de la sévérité d’un évènement indésirable s’effectuera à l’aide de l’échelle ANRS de cotation
de la gravité présentée en ANNEXE G : « Echelle ANRS de cotation de la gravité des évènements
indésirables chez l’adulte » (p. 105).
Les décisions d’arrêter le traitement par interféron pégylé alpha-2a, de modifier ou d’arrêter les
analogues nucléosidique(s) et/ou nucléotidique(s) doivent être documentées dans le dossier médical,
consignés dans le cahier d’observation du patient et doivent faire l’objet d’une notification par écrit au chef de
projet de l’essai et à l’investigateur coordonnateur.
Le patient sera toutefois suivi conformément au calendrier du protocole.
Évaluation de la causalité
L’investigateur doit évaluer le lien de causalité des événements indésirables avec le médicament
expérimental, le(s) comparateur(s), les éventuels traitements associés et la recherche. Tous les événements
indésirables pour lesquels l’investigateur ou le promoteur estime qu’une relation de causalité peut être
raisonnablement envisagée sont considérés comme des suspicions d’effets indésirables.
Modalités et délais de déclaration par l’investigateur
Modalités de déclaration
Afin de respecter la réglementation en vigueur concernant la déclaration des effets indésirables graves
aux autorités de santé, l’investigateur s’engage à documenter l’événement, à respecter les délais de
notification, à fournir toutes les informations nécessaires à l’analyse de cet événement.
L’investigateur doit notifier tout EIG, quel que soit le lien de causalité avec le traitement de l’essai ou la
recherche, à l’équipe-projet ANRS HB06 PEGAN :
dès qu’il en a connaissance : par téléphone ou par fax à Noëlle POUGET, chef de projet de l’essai
ANRS HB06 PEGAN,
Téléphone : +33 (0)1 44 73 86 46
Portable : +33 (0)6 79 26 41 63
Fax : +33 (0)1 44 73 84 53
E-mail : [email protected]
Les 4 éléments suivants doivent au minimum être identifiés :
- identification du patient,
- identification de l’investigateur,
- identification du produit
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- nature de l’EIG.
dans les 24 heures : par fax à l’équipe-projet ANRS HB06 PEGAN :
o le feuillet de « déclaration initiale d’événement indésirable grave » (disponible dans le
dossier investigateur et téléchargeable sur le site de l’étude) daté et signé par
l’investigateur,
o les copies des résultats de laboratoire ou des comptes-rendus d’examens documentant
l’événement indésirable grave, sans omettre de rendre les documents anonymes,
d’inscrire le nom de l’essai, le numéro et le code du patient et de les valider en apposant
la date et la signature de l’investigateur.
Les copies rendues anonymes des comptes-rendus d’hospitalisation seront adressées au chef de projet
de l’essai dès qu’ils seront disponibles.
L’équipe-projet ANRS HB06 PEGAN (chef de projet ou ARC) doit alors déclarer l’EIG immédiatement :
au service de pharmacovigilance de l’Inserm-ANRS (fax : 01.53.94.60.02), afin que l’Inserm-ANRS
respecte les délais de déclaration à Eudravigilance, à l’AFSSAPS et au CPP,
au service de pharmacovigilance du laboratoire Roche (fax : 01 46 40 42 50)
à l’investigateur coordonnateur de l’essai.
La déclaration initiale doit être suivie de compléments d’informations pertinentes dans les 8 jours en cas
d’événement fatal ou menaçant la vie et dans les 15 jours dans les autres cas.
L’investigateur doit :
recueillir toute information complémentaire relative à l’EIG dès qu’il en a connaissance sur le feuillet
de « déclaration complémentaire d’un événement indésirable grave » (disponible dans le dossier
investigateur et téléchargeable sur le site de l’étude),
transmettre par fax sous 24 heures au +33 (0)1 44 73 84 53 ce formulaire accompagné des copies
rendues anonymes et validées (datées et signées par l’investigateur) des résultats de laboratoire et/ou des
comptes-rendus d’hospitalisation complémentaires.
L’équipe-projet ANRS HB06 PEGAN (chef de projet ou ARC) doit faxer toute information
complémentaire concernant l’EIG immédiatement au service de pharmacovigilance de l’Inserm-ANRS (fax :
01.53.94.60.02) ainsi qu’au service de pharmacovigilance du laboratoire Roche (fax : 01 46 40 42 50)
Période de déclaration
Tout EIG doit être déclaré, s’il survient pour un participant à la recherche
- A partir de la date de signature du consentement,
- Pendant toute la durée de suivi du participant prévue par l’essai,
- Jusqu’à 4 semaines après la fin de l’essai pour le participant à la recherche
- Après la fin du suivi du participant prévue par l’essai, lorsqu’il est susceptible d’être dû à la
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recherche et sans limitation de durée lorsqu’il est susceptible d'être dû au(x) médicament(s)
expérimental (aux) (par exemple des effets graves pouvant apparaître à grande distance de
l’exposition au médicament, tels des cancers ou des anomalies congénitales).
9.5 Exposition in utero
En cas de survenue d’une grossesse, le traitement par interféron pégylé sera arrêté et le choix du
traitement par analogue(s) sera laissé sous la responsabilité de l’investigateur.
L’investigateur en charge du suivi de la patiente doit notifier par fax au chef de projet de l’équipe
ANRS HB06 PEGAN (fax : +33 (0)1 44 73 84 53) toute grossesse, dès qu’il en a connaissance, au moyen de
la fiche standard de recueil des données initiales de la grossesse (« déclaration initiale de grossesse »,
disponible dans le dossier investigateur et téléchargeable sur le site de l’étude). Ce formulaire doit contenir les
coordonnées de l’obstétricien et de la maternité prévue pour l’accouchement.
L’équipe-projet ANRS HB06 PEGAN (chef de projet ou ARC) doit déclarer la grossesse dans les 48
heures au service de pharmacovigilance de l’Inserm-ANRS chargé de la centralisation de l’information et de
la documentation de chaque cas ainsi qu’au service de pharmacovigilance du laboratoire Roche.
A l’issue de la grossesse, l’investigateur, en collaboration avec l’obstétricien, complète et transmet la
« déclaration complémentaire de grossesse » au chef de projet (fax : +33 (0)1 44 73 84 53). L’équipe-projet
ANRS HB06 PEGAN transmet la déclaration au service de pharmacovigilance de l’Inserm-ANRS (fax : 01 53
94 60 02) ainsi qu’au service de pharmacovigilance du laboratoire Roche.
Toute interruption volontaire de grossesse (IVG), interruption thérapeutique de grossesse (ITG) ou
fausse couche doit faire l’objet d’une déclaration de grossesse et, si elle a nécessité une hospitalisation, une
déclaration d’EIG doit également être remplie.
9.6 Rapport annuel de sécurité
A la date anniversaire de l’autorisation d’essai délivrée par les Autorités de Santé, le promoteur rédige
un rapport de sécurité comprenant :
- La liste des effets indésirables graves susceptibles d'être lié au médicament expérimental de l'essai
incluant les effets graves inattendus et attendus.
- Une analyse concise et critique de la sécurité des patients se prêtant à la recherche.
Ce rapport est soumis à l’investigateur coordonnateur pour approbation.
Consente
ment
signé
Consentement
signé
Temps 0
Début du
traitement
Fin
d’essai
EIG lié à la
recherche
EIG lié au
médicament
expérimental
Pas de limitation
4 semaines
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Ce rapport est envoyé aux autorités compétentes (AFSSAPS) et au CPP dans les 60 jours suivant la date
anniversaire de l’autorisation d’essai.
10. DEVIATIONS AU PROTOCOLE
10.1 Non-respect du protocole
Le motif qui a entraîné un non-respect du protocole devra être documenté dans le dossier médical et
renseigné dans le cahier d’observation du patient. En cas d’inversion de groupe, le sujet ne sera pas sorti de
l’essai. Toutefois l’inversion devra être notifiée dans le dossier source et le cahier d’observation.
L’investigateur du centre devra en aviser le chef de projet et l’investigateur coordonnateur.
Le patient sera toutefois suivi jusqu’à la fin de l’essai et conformément au calendrier du protocole.
10.2 Patient perdu de vue
Toute interruption prolongée dans le suivi clinique et/ou biologique d’un patient est à considérer comme
“perdu de vue ”. Dans ce cas, l’investigateur devra réaliser une enquête afin d’en déterminer la cause (appel
téléphonique, courrier au patient, prise de contact avec la mairie de naissance du patient pour écarter
l’hypothèse d’un décès, …) et le notifier dans le dossier source du patient et dans le cahier d’observation.
10.3 Abandon de l’essai
Tout patient est libre d’abandonner l’essai quel qu’en soit le moment ou le motif. Dans ce cas
l’investigateur devra s’assurer que la raison de l’abandon n’est pas liée à la survenue d’un événement
indésirable. La cause de l’abandon de l’essai sera précisée dans le cahier d’observation et notifiée dans le
document source.
10.4 Retrait de consentement de participation à l’essai
Dès lors qu’un patient retire son consentement de participation à l’essai, comme il est en droit de le faire
à tout moment, et sans aucune justification, aucune nouvelle information postérieure à cette date de
retrait ne devra être recueillie dans le cahier d’observation. De même, aucun prélèvement ne peut être
réalisé au titre de l’essai après cette date.
La date, le motif du retrait (si le patient accepte d’en informer l’investigateur) et les éventuelles réponses
apportées aux demandes du patient devront être consignés dans le dossier médical.
L’investigateur doit notifier dès que possible à l’équipe ANRS HB06 PEGAN tout retrait de
consentement. Les données concernant le patient sont retirées de la base de données, conformément à la loi
relative à l’informatique et liberté (art. 38, loi n°78-17 du 6 janvier 1978) et les échantillons biologiques détruits.
11. CONSIDERATIONS STATISTIQUES
11.1 Nombre de sujets nécessaires et justification
Le calcul du nombre de sujets nécessaires est fondé sur la comparaison du pourcentage de
négativation de l’AgHBs obtenu dans chacun des groupes.
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Sur 268 patients traités un an avec PegIFN2a et recevant ou non un analogue nucléosidique d’emblée
ayant négativé leur charge virale sous traitement, 69 restent négatifs sans traitement dont 12 ont éliminé leur
AgHBs 6 mois après l’arrêt du PEG (23). Les 199 patients restants qui repositivent leur charge virale, la perte
de l’antigène HBs n’est pas connue. Nous formulons l’hypothèse que la proportion de négativation de l’AgHBs
est moitié moindre chez ces patients (s’ils avaient été maintenu sous analogues), et donc que le que la perte
d'AgHbs chez des patients ayant reçu du PEG (avec ou sans analogue) est de 12/69 + 17/199, soit 10,8%.
L’hypothèse de 10% de négativation en intention de traiter (c.à.d. incluant les perdus de vue) est choisie.
Cette valeur cible est également celle qui est jugée cliniquement pertinente en regard d’un traitement par
l’interféron pégylé pendant un an. La valeur de référence de 0,5% est issue de la littérature (moins de 1% de
négativation spontanée de l’AgHBs dans les différents travaux (23 en particulier).
Pour détecter une différence de 10% vs 0,5% avec une puissance de 80% dans un test bilatéral, au
risque alpha de 5%, un effectif de 91 patients dans chaque groupe est nécessaire soit 182 patients au total
(formule exact reposant sur le test de Fisher).
Les patients seront stratifiés selon le titre d’AgHBs à S-6 (≥ ou < 2,25 log UI) (67).
11.2 Analyse statistique
Un plan d’analyse statistique détaillé sera établi pour l’analyse finale avant la fin de l’étude.
L’analyse des données d’efficacité et de tolérance sera réalisée en intention de traiter, tous les patients
randomisés seront inclus dans l’analyse. Ne seront pas inclus les patients screenés, éligibles mais qui ne
pourraient pas être randomisés. Les patients dont la violation au protocole revêt un caractère majeur ne seront
pas inclus dans l’analyse. Les violations majeures sont : consentement non signé et violations des critères
d’inclusions/exclusions constatées après mise sous traitement et, de façon générale, les patients pour
lesquels la stratégie de l’essai est formellement contre-indiquée ou la question de l’essai sans objet (en
appliquant les recommandations ICH). Cette décision d’exclusion est prise par le Conseil Scientifique après
documentation du dossier à l’insu du groupe de traitement. Les patients perdus de vue seront tous inclus dans
l’analyse jusqu’à leur date de dernières nouvelles.
L’analyse du critère principal de jugement sera réalisée avec le test de Cochran-Mantel Haenszel au
seuil de 5%, en stratifiant sur le titre d’AgHBs à S-6.
En cas de critère de jugement non évaluable (patient perdu de vue), la règle manquant = « échec » sera
appliquée sauf s’il existe une mesure antérieure à la date théorique de mesure du critère de jugement principal
(S96), de moins de 3 mois, documentant la perte de l’antigène HBs.
Une analyse des prédicteurs de la perte de l’antigénémie HBs sera réalisée en utilisant un modèle
logistique multivarié et en respectant une proportion de variables testées / événements d’au moins 1/5.
L’inférence statistique sera réalisée en utilisant une méthode « exacte ».
L’ensemble des données sera présenté sous forme de pourcentage et intervalle de confiance pour les
données qualitatives et de moyenne +/- écart-type ou médiane avec 25 – 75ième percentile pour les données
quantitatives.
Les caractéristiques initiales des patients des trois groupes seront comparées. La comparaison des
variables quantitatives sera réalisée par le test de Mann Whitney). Le test de Fisher ou le test de Cochran-
Mantel Haenszel, sera utilisé pour comparer les variables qualitatives.
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Les patients seront décrits selon les variables suivantes :
respect des critères d’éligibilité
caractéristiques cliniques (à S-6 et S0)
caractéristiques virologiques (à S-6 et S0)
caractéristiques sérologiques et biologiques (à S-6 et S0).
Analyse de l’observance et des symptômes ressentis par Patrizia Carrieri (ORS PACA Inserm
U912)
L’évolution de l’observance au cours du temps sera corrélée au maintien de la virosuppression.
Les différentes dimensions de la qualité de vie (scores de qualité de vie, dépression (CES-D)
symptômes, sous-dimensions de l’échelle d’impact de la fatigue MFIS) seront analysées en utilisant des
modèles linéaires mixtes afin de documenter les trajectoires de ces dimensions et vérifier s’il y a un effet
significatif du « bras » sur ces trajectoires.
En cas de très nombreuses sorties précoces de l’étude, des approches fondées sur une modélisation
conjointe du processus de sortie et des évolutions des échelles de symptômes ou de qualité de vie,
permettront de contrôler le biais induit par ces sorties (Guo and Carlin,1 2004).
Les données issues des autoquestionnaires seront saisies, contrôlées et analysées par l’unité INSERM
U912 de Marseille.
Le centre de méthodologie et gestion (U707) fournira à l’unité U912 les informations cliniques et
sérologiques nécessaires à l’analyse des autoquestionnaires.
11.3 Surveillance de l’essai
Conseil Scientifique
Le conseil scientifique, dont la composition est consignée par écrit et communiquée au promoteur, a
pour missions d’examiner les problèmes d’ordre scientifique, méthodologique, et éthique posés par l’essai. Il
assure l’information de l’ensemble des investigateurs et veille à l’application des règles de publication des
résultats. Il s’informe auprès du centre de gestion de l’état d’avancement de l’essai et des problèmes
rencontrés.
Il décide de toute modification pertinente du protocole nécessaire à la poursuite de l’essai.
En présence d’un rythme d’inclusion trop lent, d’un trop grand nombre de perdus de vue, d’un trop
grand nombre de violations du protocole, ou bien pour raisons médicales et/ou administratives, le Conseil
Scientifique prend la décision de modifier ou d’interrompre l’essai.
Il précisera, avant la fin de l’essai, les modalités éventuelles du suivi prolongé des patients inclus dans
l’essai, puis, en fin d’essai, les études ancillaires les plus appropriées à proposer à partir des biothèques de
l’essai.
1Guo, X. and P. Carlin (2004). "Separate and Joint Modeling of Longitudinal and Event Time Data Using
Standard Computer Packages." The American Statistician 58: 1-9.
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Le Conseil Scientifique est responsable de la communication scientifique de l’essai (cf. chapitre 15
« Communication scientifique »,) et de l’accès aux données et aux échantillons biologiques (cf. chapitre 16
« Accès aux données et aux échantillons biologiques »,). Il peut proposer de nouvelles études biologiques à
effectuer à partir des biothèques constituées en dehors des prélèvements prévus par le protocole.
Le conseil scientifique se réunit tous les 6 mois ou au moins 2 fois par an. Le conseil scientifique doit se
réunir avant le démarrage de l’essai, puis chaque fois que nécessaire, et au minimum 2 fois par an. Sa
composition ci-dessous a été approuvée par le Directeur de l’ANRS, Pr.. JF Delfraissy :
Marc Bourlière – Investigateur coordonnateur – Président
Yves Benhamou – co-investigateur coordonateur
Fabrice Carrat (méthodologiste, INSERM U707)
Marie Louise Michel
Jean Michel Pawlotsky
Fabien Zoulim
Vincent Leroy
Patrizia Carrieri
Patrick Marcellin
Jean-Pierre Bronowicki
Albert Tran
Victor de Ledinghen
Philippe Mathurin
Noëlle Pouget (Chef de Projet)
Inga Bertucci (Inserm-ANRS)
Un représentant du Laboratoire ROCHE.
Comité Indépendant de surveillance
Un Comité Indépendant de surveillance est constitué afin de veiller, tout au long de l’essai, à la sécurité
et à la protection des patients ainsi qu’à l’intégrité scientifique de l’essai.
Il est chargé d’examiner en toute confidentialité les données d’efficacité et de tolérance, et d’éclairer le
Conseil Scientifique dans ses décisions de poursuite ou d’interruption de l’essai.
Le Comité Indépendant pourra être saisi en cours d’essai, après accord du Conseil Scientifique, à
l’instigation du promoteur, de l’investigateur coordonnateur, du centre de méthodologie et gestion de l’essai,
ou des autres investigateurs, de toute question relative à l’intégrité scientifique et éthique de l’essai.
Ce Comité sera composé de :
- Dr. Jean-Pierre Aboulker
- Pr. Olivier Rosmorduc
- Pr. Michel Doeffel.
Sa composition est définie par le Conseil Scientifique et approuvée par le Directeur de l’ANRS, Pr. JF
Delfraissy.
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12. CENTRE DE METHODOLOGIE ET DE GESTION DE L’ESSAI
Le Centre de méthodologie et de gestion mandaté par le Promoteur est l’unité Inserm U707, dont le
responsable est le Pr. Fabrice Carrat.
Le centre de méthodologie et de gestion mandaté par le Promoteur (Inserm-ANRS) pour assurer la
coordination de l’essai est l’INSERM U707. Il apporte son expertise scientifique et technique en recherche
biomédicale et est responsable de la mise en œuvre de l’essai dans le respect de la réglementation en vigueur
des Bonnes Pratiques Cliniques. A ce titre, il sera dépositaire de l’ensemble des données de la recherche dont
il devra garantir la sécurité, l’intégrité et la validité.
En pratique, l’équipe-projet chargée de l’essai réalise la mise en place de l’essai, la randomisation des
patients, le recueil et le monitoring des données de l’essai selon un plan de monitoring (cf. chapitre 13.3
« Plan de monitoring », la constitution et la gestion de la base de données et l’analyse statistique des
données.
L’équipe projet coordonne le fonctionnement des centres investigateurs (services cliniques, pharmacies
hospitalières, laboratoires).
L’équipe projet informe régulièrement le Promoteur ainsi que le Conseil Scientifique du déroulement de
l’essai, prépare les réunions du Conseil Scientifique, du Comité Indépendant de surveillance de l’essai et les
assemblées générales des investigateurs. Elle participe activement à la communication et à la publication des
résultats de l’essai.
13. MONITORING DE L’ESSAI, AUDIT ET INSPECTION
13.1 Organisation générale
Le monitoring est assuré par l’Attaché de Recherche Clinique (ARC) de l’U707 de l’INSERM Centre de
Méthodologie et de Gestion mandaté par le promoteur dans le respect de la réglementation en vigueur et des
recommandations de Bonnes Pratiques Cliniques.
À tout moment, l’investigateur coordonnateur et l’équipe du Centre de Méthodologie et de Gestion en
charge de l’essai peuvent être contactés pour toute question relative au protocole, à son application pratique,
ou aux conduites à tenir devant certains événements.
Pour chaque patient participant à l’essai thérapeutique doit être tenu un cahier d’observation anonymisé
prévu à cet effet, qui sera rempli par l’investigateur ou une personne nommément désignée par l’investigateur
principal. Le cahier d’observation sera rempli par voie électronique sur un portail Internet sécurisé (e-CRF),
répondant au cahier des charges des guidance for industry 21 CFR Part 11 FDA. Les serveurs hébergeant les
bases de données (sous SQL Server) sont protégés par un pare-feu, les ports de communication avec les
serveurs de pages sont filtrés et la connexion est cryptée SSL.
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13.2 Visite d’inclusion et randomisation
Les données seront récupérées sur un site intranet dédié (e-CRF). La randomisation sera effectuée en
ligne par connexion sur le site. Seuls les médecins déclarés sur la « liste de délégation des tâches » de l’essai
sont habilités à effectuer la randomisation. Toute demande d’inclusion d’un patient qui ne validerait pas
l’ensemble des critères d’inclusion/exclusion devra être justifiée par l’investigateur et validée par le chef de
projet et l’investigateur coordonnateur.
13.3 Plan de monitoring
L'essai sera monitoré par des transmissions de courrier, de fax, des appels téléphoniques réguliers et
des visites sur site, auprès des investigateurs, auprès des pharmacies de centres et auprès des laboratoires
en charge de la réalisation de la biothèque, selon les règles de Bonnes Pratiques Cliniques (article L.1121-3
du code de la Santé Publique, décision du 24 novembre 2006).
La fréquence des visites de monitoring est établie comme suit :
Une Visite de Mise en Place (qui suit la réception de la totalité du matériel de l’essai). L’investigateur
ne pourra inclure de patient avant cette visite.
Une première Visite de Monitoring le plus rapidement possible après les premières inclusions dans
chaque centre.
Des Visites de Monitoring dont le nombre sera adapté en fonction du recrutement du centre.
Des appels téléphoniques réguliers au cours du suivi des patients.
Une Visite de Clôture à la fin de l’essai.
Ces visites concernent le service clinique, la pharmacie hospitalière et l’ensemble des laboratoires
impliqués.
Le monitoring a pour but d’assurer le contrôle qualité sur les données de l’essai en confrontant les
données transmises avec les documents sources du centre. Au cours de ces visites, l’ARC devra avoir accès
aux documents source en fonction des besoins du monitoring de l’essai et dans le respect des Bonnes
Pratiques Cliniques. En signant le présent protocole, l’investigateur autorise l’accès à ces documents et
notamment au dossier médical des patients inclus dans l’essai.
La validation portera sur 100 % des données suivantes : consentement éclairé, identification du patient,
critères d’admissibilité, dates des visites, charge virale VHB, évènements indésirables, progression clinique de
l’hépatite B. Ces données sont désignées « données-clés » de l’essai.
Dans le cas où l’investigateur ne procéderait à aucune inclusion, les visites de monitoring pourront être
plus espacées et/ou remplacées par un contact téléphonique.
Si un ou plusieurs centres n'ont pas inclus au bout de 6 mois, leur fermeture sera discutée et d'autres
centres pourront être ouverts afin de se donner toutes les chances d'atteindre le nombre de sujets nécessaires
dans le délai d'inclusion requis.
Le monitoring consistera en :
Informer les investigateurs de l’état d’avancement de l’essai et des problèmes spécifiques survenant
en cours d’essai).
Discuter du déroulement de l’essai dans le centre (recrutement, qualité des données, transmission).
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Vérifier des documents sources :
L’investigateur s’engage à mettre les documents sources relatifs au volontaire à la disposition du
moniteur lors des visites de monitoring. Celui-ci vérifiera chaque fois que nécessaire, les données consignées
dans les cahiers d’observations par rapport aux documents sources. Toute correction apportée au dossier
source sera datée et paraphée par l’investigateur ou une personne nommément désignée par l’investigateur
principal et reportée sur le e-CRF.
Vérifier pour tous les e-CRF :
o de l’existence de tous les volontaires inclus en s’assurant qu’il y ait un dossier médical
pour chaque volontaire dans lequel figurent :
le nom et le prénom, le sexe, la date de naissance et la mairie de naissance;
la mention de la pré-inclusion dans l’essai et la date de pré-inclusion.
o de l’existence d’un consentement éclairé, daté et signé par le volontaire et l’investigateur
ainsi que du deuxième consentement pour les sujets participant à la sous-étude ;
o des critères d’inclusion et d’exclusion ;
o des événements indésirables. La validation des événements indésirables de grade
supérieur ou égal à 3 sera réalisée en temps réel afin de discuter de l’interruption
éventuelle des inclusions. Toute correction apportée aux déclarations initiale et
complémentaire d’EIG et de grossesse, sera datée et paraphée par l’investigateur ou une
personne nommément désignée par l’investigateur principal et reportée sur le e-CRF.
Vérifier des résultats biologiques archivés en cas d'incohérence.
Valider les corrections apportées au e-CRF.
Vérifier de la comptabilité des produits à la pharmacie et grâce aux tableaux de comptabilité des
produits remplis par l’investigateur.
13.4 Gestion des données
Un système de requêtage et de suivi des inclusions sera accessible sur le portail de l’étude. Après
intégration de toutes les corrections sur l’ensemble complet des données, la base de données correspondante
sera gelée avant exploitation pour l’analyse statistique. Des extractions régulières seront réalisées pour le
suivi de l’essai et l’analyse « on going » de la tolérance.
13.5 Audit du promoteur et inspection des Autorités de Santé
L’Inserm-ANRS ou les Autorités de Santé peuvent pratiquer un audit ou une inspection afin de vérifier
l’application des exigences réglementaires et le respect des Bonnes Pratiques Cliniques.
En signant le présent protocole, l’investigateur autorise l’accès aux dossiers de l’essai et aux dossiers
médicaux aux auditeurs mandatés par le promoteur et aux inspecteurs des Autorités de Santé, dans le respect
de la confidentialité.
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14. ÉTHIQUE ET PROTECTION DES PERSONNES
14.1 Réglementation et recommandations en vigueur
Cet essai est enregistré dans la base EudraCT sous le 2010-019367-11 conformément à l’article
L.1121.15 du Code de la Santé Publique.
Cet essai sera réalisé conformément au protocole et :
à la version actuelle de la Déclaration d’Helsinki (ANNEXE O : p. 124),
aux règles de BPC pour des recherches biomédicales portant sur des médicaments à usage humain
(prévues par l’article L1121-3 du Code de la Santé publique et décrites en annexe de la décision du 24
novembre 2006),
aux dispositions établies par les Directives 2001/20/CE et 2005/28/CE concernant l’application des
BPC,
à la loi « Informatique et Libertés » (Loi 78-17 du 6 janvier 1978, modifiée en dernier lieu par la loi n°
2004-801 du 6 août 2004 - relative à la protection des personnes physiques à l’égard des traitements de
données à caractère personnel), au décret n° 2005-1309 du 20 octobre 2005 pris pour l’application de la loi
complété par la décision du 5 janvier 2006 portant homologation d’une méthodologie de référence (MR-
001) pour les traitements de données personnelles opérés dans le cadre des recherches biomédicales.
Le protocole a reçu l’autorisation de l’AFSSAPS et l’avis favorable du Comité de Protection des
Personnes (CPP).
14.2 Amendement au protocole
Toute modification substantielle c’est à dire toute modification de nature à avoir un impact
significatif sur la protection des personnes, sur les conditions de validité et sur les résultats de la
recherche, sur l’interprétation des documents scientifiques qui viennent appuyer le déroulement de la
recherche ou sur les modalités de conduite de celle-ci, fait l’objet d’un amendement écrit qui est
soumis au Conseil Scientifique de l’étude, au promoteur (Inserm-ANRS), puis au CPP et à l’AFSSAPS.
Après accord du CPP et de l’AFSSAPS, l’amendement est signé par l’investigateur coordonnateur et
par le promoteur (de la même manière que pour la version définitive du protocole). Les amendements
mineurs, ne modifiant pas le sens du protocole, sont communiqués au CPP et à l’AFSSAPS à titre
d’information. Tous les amendements au protocole doivent être portés à la connaissance de tous les
investigateurs qui participent à l’étude. Les investigateurs s’engagent à en respecter le contenu.
14.3 Confidentialité des données
Les données des patients recueillies dans le cadre de l’essai sont reportées par l’investigateur, après
chaque visite prévue au protocole, dans un cahier d’observation électronique (e-CRF) confidentiel et
anonymisé.
Afin de respecter l’anonymat des patients, chaque patient se verra attribuer un code anonyme à 10
caractères (n° du centre investigateur, n° d’entrée du patient par centre en fonction de l’ordre d’entrée dans le
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protocole, code 4 lettres). Seul le code anonyme à dix caractères du patient sera reporté dans le cahier
d’observation. Pour mémoire, la numérotation des patients dans les essais ANRS est :
I_I_I_I I_I_I_I I_I_I_I_I
N° de centre ANRS N° rang du patient dans l’essai Code lettres
Seuls les investigateurs et les attachés de recherche clinique impliqués dans le déroulement de l’essai,
ainsi qu’un représentant des Autorités de Santé et toute personne mandatée par le promoteur, pourront avoir
accès aux dossiers médicaux des volontaires. Ils le feront dans le seul but de vérifier l’exactitude des données
collectées. Ils sont également soumis à clause de confidentialité concernant l’identité des patients participants
à l’essai.
Les données enregistrées à l’occasion de cet essai font l’objet d’un traitement informatisé à l’INSERM
Unité 707 et à l’unité de pharmacovigilance de l’Inserm-ANRS dans le respect de la loi n°78-17 relative à
l’Informatique et aux Libertés du 6 janvier 1978 modifiée par la loi 2004-801 du 6 août 2004.
La déclaration au Comité consultatif sur le traitement de l'information en matière de recherche dans le
domaine de la santé et à la Commission Nationale de l’Informatique et des Libertés (C.N.I.L.) de ce traitement
informatisé des données est effectuée par l’ANRS, conformément à l’article 53 de la loi « Informatique et
Libertés ».
Les données enregistrées à l’occasion de cette étude feront l’objet d’un traitement informatisé au CMG
de l’étude pour le compte du promoteur, dans le respect des principes édictés par la méthodologie de
référence MR-001. La base de données, régulièrement mise à jour, est gérée grâce à un logiciel de gestion de
bases de données et une application développée spécifiquement pour l’essai. Dans la base de données,
chaque patient n’est identifié que par son numéro d’identification et son code lettres. L’accès à cette base de
données est protégé par un mot de passe. Les actions possibles sur les données sont fonction des
autorisations attribuées à chaque utilisateur de la base.
Les patients participant à l’essai seront informés, dans la note d’information et le formulaire de
consentement éclairé, de leur droit d’accès et de rectification des données les concernant ainsi que de leur
droit d’opposition au traitement de ces données conformément à la loi « Informatique et Libertés » (Loi 78-17
du 6 janvier 1978, modifiée en dernier lieu par la loi n° 2004-801 du 6 août 2004 - relative à la protection des
personnes physiques à l’égard des traitements de données à caractère personnel).
14.4 Assurance
Le promoteur de cet essai a souscrit une assurance en responsabilité civile (ANNEXE L : « Attestation
d’assurance ») conformément aux dispositions de l’article L 1121-10 du Code de la Santé Publique.
15. COMMUNICATION SCIENTIFIQUE
N° d’inscription de l’essai dans la base clinicaltrials.gov : NCT01170392.
La valorisation scientifique des données et du matériel de l’essai est sous la responsabilité du Conseil
Scientifique de l’essai.
Tout projet d’utilisation des données et des échantillons biologiques de l’essai non inscrit dans le
protocole, tout projet d'étude complémentaire, qu’il émane de membres du Conseil Scientifique ou
d’investigateurs extérieurs, devra être soumis par écrit au Conseil Scientifique qui rendra un avis sur le plan
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scientifique, éthique et technique, et le soumettra au promoteur et au président de l’action coordonnée de
l’ANRS concernée.
Toute communication écrite ou orale à partir des données de l’essai devra recevoir l’accord préalable
de l’investigateur coordonnateur et du Conseil Scientifique de l’essai dans le respect des contrats passés
entre le promoteur et les laboratoires pharmaceutiques. Le directeur de l’ANRS sera destinataire pour avis
avant soumission des abstracts et des publications.
Le Conseil Scientifique recevra du CMG, responsable de l’analyse statistique de l’ensemble des
données générées par l’essai, en application du protocole et de ses amendements, un rapport écrit qui lui sera
soumis pour accord.
Le Conseil Scientifique désigne le ou les comités de rédaction chargés de préparer les articles et
communications scientifiques à partir du rapport établi par le CMG.
La version finale des articles et communications scientifiques doit être approuvée par le Conseil
Scientifique. Le Conseil Scientifique veillera, le cas échéant, à l’application des clauses particulières figurant
dans le contrat entre l’ANRS et les partenaires industriels au sujet de la publication des résultats de l’essai.
Les abstracts et articles seront transmis systématiquement au promoteur préalablement à toute
soumission pour validation du respect des règles de publication, de la visibilité de l’ANRS et pour
information du laboratoire partenaire dans des délais compatibles permettant de respecter les termes
du contrat de partenariat.
Les règles de publication sont les suivantes :
l’acronyme de l’étude (ANRS HB06 PEGAN) doit être mentionné dans le titre de l’étude et en fin de liste
des auteurs “… et le groupe d’étude ANRS HB06 PEGAN“ (“and the ANRS HB06 PEGAN study group”).
signature par l’investigateur coordonnateur, le méthodologiste, les référents scientifiques selon l’objet de
la publication, les investigateurs des centres impliqués (un investigateur par centre) au prorata du nombre
de malades inclus et dans la limite du nombre d’auteurs acceptés par la revue, puis par ceux qui
viendraient apporter une contribution significative au cours de son déroulement,
(à confirmer ou à préciser par le Conseil Scientifique de l’étude lors de la rédaction des articles ou
abstracts).
mention de l’origine du financement et de la promotion : la phrase type à indiquer dans toute publication et
communication est, en français, “ Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale- l’Agence nationale
de recherches sur le sida et les hépatites virales (Inserm-ANRS) est le promoteur de l’essai ” et, en anglais,
“ The French National Institute for Health and Medical Research - The French National Agency for Research
on Aids and Viral Hepatitis (Inserm-ANRS) is the sponsor of the trial.
mention de l’origine des produits étudiés : la phrase type à indiquer dans toute publication et
communication est, en français, “ Essai réalisé avec le soutien du Laboratoire Roche” et, en anglais, “ Trial
conducted with the support of Roche ”.
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En cas d’études ancillaires, les résultats de celles-ci ne pourront être publiés qu’avec l’accord de
l’investigateur coordonnateur, du méthodologiste et du Conseil Scientifique, et uniquement après publication
des résultats émanant de l’étude principale qui devra être citée (ANRS HB06 PEGAN).
Les abstracts ou publication des résultats des études ancillaires réalisées à partir des données ou des
prélèvements biologiques de ANRS HB06 PEGAN devront IMPERATIVEMENT être soumis à l’Inserm-ANRS,
promoteur de l’essai, AVANT soumission.
16. ACCES AUX DONNEES ET AUX ECHANTILLONS BIOLOGIQUES
L’ensemble du matériel collecté en application du protocole, c’est à dire les données de la recherche et
les échantillons biologiques, est placé dès le début de l'essai sous la responsabilité du CMG qui assure la
méthodologie et la gestion de l’étude. Il reste sous sa sauvegarde pendant tout l’essai et au-delà, après
dissolution du Conseil Scientifique, sauf disposition contraire prise par l’Inserm-ANRS.
Toute utilisation du matériel de l’essai non inscrite dans le protocole, ses annexes et amendements
devra faire l’objet d’une demande au conseil scientifique selon les modalités décrites au chapitre
15 « Communication scientifique ».
Le transfert de toute ou partie de la base de données de l’essai ANRS HB06 PEGAN au Laboratoire
Roche, partenaire industriel de l’essai sera réalisé selon les termes du contrat de collaboration à la recherche
signé entre Roche et l’Inserm-ANRS avant le début de l’essai.
17. OBLIGATIONS DES INVESTIGATEURS
Conformément aux Bonnes pratiques Cliniques visant à garantir la qualité de l’essai, chaque
investigateur s’engage à :
respecter les droits des patients, assurer leur sécurité et leur bien-être
assurer sa disponibilité et celle de son équipe,
assurer que ses possibilités de recrutement sont compatibles avec la réalisation de l’essai,
prendre la responsabilité d’organiser les structures techniques pour la mise en place des circuits
spécifiques à l’essai (consultations, prélèvements) et l’archivage des documents pendant la durée de
l’essai et pendant 15 ans après la fin de l’essai,
recueillir et archiver en lieu sûr le consentement écrit des patients,
assurer le respect du protocole et veiller à la qualité du recueil des données dans le cahier
d’observation ainsi qu’à leur transmission régulière au CMG dans les délais préconisés (chapitre 13
« Monitoring de l’essai, audit et inspection »),
informer immédiatement le CMG en cas d’événement indésirable grave survenant au cours de l’essai,
selon les modalités décrites dans le protocole (chapitre 9 « Évènements indésirables et surveillance du
patient »),
permettre le monitoring régulier de l’essai par un représentant du CMG qui doit avoir accès aux
documents source des patients pour validation des données reportées dans les cahiers d’observation. A
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tout moment, le chef de projet ou l’investigateur coordonnateur peuvent être contactés pour toute question
relative au protocole, à son application pratique ou aux conduites à tenir devant certains événements,
accepter l’audit éventuel de l’essai directement par le promoteur ou avec son autorisation par d’autres
organismes,
accepter l’inspection de l’essai par les Autorités de Santé qui y sont autorisées.
18. ARCHIVAGE ET STOCKAGE DES DOCUMENTS A LA FIN DE L’ESSAI
Les documents et données relatifs à la recherche constituent l’essentiel du dossier permanent de la
recherche. Ces documents servent à démontrer que tous les intervenants dans la recherche respectent les
règles des bonnes pratiques cliniques ainsi que les textes législatifs et réglementaires en vigueur.
Conformément à l’arrêté du 8 novembre 2006 fixant la durée de conservation par le promoteur et
l’investigateur des documents et données relatifs à une recherche biomédicale portant sur un médicament à
usage humain conformément aux textes en vigueur, les documents et données relatifs à la recherche seront
archivées par le centre de gestion et par l’investigateur pendant une durée de 15 ans suivant la fin de la
recherche biomédicale ou de son arrêt anticipé.
Sont conservés par l’investigateur et pour une durée de 15 ans suivant la fin de l’étude :
o Le protocole et les amendements éventuels au protocole.
o Les classeurs d’observation.
o Les dossiers source des participants ayant signé un consentement.
o Tous les autres documents et courriers relatifs à l’étude.
o L’exemplaire original des consentements éclairés signés des participants.
Sont conservés par le Centre de Méthodologie et de Gestion (pour le compte du promoteur) et
pour une durée de 15 ans suivant la fin de l’étude :
o Le protocole et les amendements éventuels au protocole
o Les classeurs d’observation
o Tous les autres documents et courriers relatifs à l’étude
o Un exemplaire des consentements éclairés signés des participants
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entecavir-resistant hepatitis B virus requires additional substitutions in virus already resistant to
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tenofovir disoproxil fumarate treatment in HBeAg negative patients with chronic hepatitis B: preliminary
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suppression after discontinuation of therapy. Hepatology 1999 : 30 : 1082-1087
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vs chronic hepatitis C treated with peginterferon alpha-2a. Liver International 2008; 477-485.
67 Takkenberg B., Zaaijer H., Weegink C., Terpstra V., Dijkgraaf M., Jansen P., Janssen H., Beld M.,
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polymorphism improves viral kinetics and is the strongest pretreatment predictor of sustained virologic
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Hepatitis B? AIDS Res Hum Retroviruses 2012;28(10):1262-4.
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ANNEXE A : LISTE DES CENTRES INVESTIGATEURS
N° Nom usuel Chef de service
Investigateurs principaux Adresse Téléphone, fax
360 Avicenne
(Bobigny)
Pr. Dominique Roulot Unité fonctionnelle d'Hépatologie
Hôpital Avicenne
125, rue de Stalingrad
93009 Bobigny cedex
tél. : 01 48 95 54 30
fax : 01 48 95 54 39
300 Beaujon
(Clichy)
Pr. Dominique Valla
Pr. Patrick Marcellin
Service d'Hépatologie
Hôpital Beaujon
100, boulevard du Général Leclerc
92110 Clichy
tél. : 01 40 87 55 97
fax : 01 47 37 05 33
350 Bicêtre
(Kremlin
Bicêtre)
Pr. Catherine Buffet
Dr. Pierre Attali
Service d’Hépato-gastro-entérologie
Hôpital Bicêtre
78, rue du Général Leclerc
94275 Le Kremlin Bicêtre cedex
tél. : 01 45 21 37 24
fax : 01 45 21 20 42
302 Cochin
(Paris)
Pr. Stanislas Pol
Dr. Fontaine Hélène
Pôle d'Hépato-gastroentérologie
Hôpital Cochin
27, rue du Faubourg Saint Jacques
75679 Paris cedex 14
tél. : 01 58 41 29 88
fax : 01 58 41 29 89
327 Henri Mondor
(Créteil)
Dr. Ariane Mallat
Dr. Christophe Hezode
Service d'Hépato-gastroentérologie
Hôpital Henri Mondor
51, avenue Maréchal de Lattre de
Tassigny
94010 Creteil cedex
tél. : 01 49 81 23 67
fax : 01 49 81 23 52
310 Jean Verdier
(Bondy)
Dr. Jean Claude Trinchet
Dr. Nathalie Ganne-Carrié
Service d'Hépato-gastroentérologie
Hôpital Jean Verdier
Avenue du 14 Juillet
93140 Bondy cedex
tél. : 01 48 02 62 80
fax : 01 48 02 62 02
333 Paul Brousse
(Villejuif)
Pr. Denis Castaing
Pr. Didier Samuel
Centre Hépato-Biliaire
Hôpital Paul Brousse
12-14, avenue Paul Vaillant-Couturier
94804 Villejuif cedex
tél. : 01 45 59 34 03
fax : 01 45 59 38 57
307 Pitié-
Salpêtrière
(Paris)
Pr. Thierry Poynard
Pr. Vlad Ratziu
Service d'Hépato-gastroentérologie
Hôpital Pitié Salpêtrière
47-83, boulevard de l'hôpital
75651 Paris cedex 13
tél. : 01 42 16 10 02
fax : 01 42 16 14 25
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N° Nom usuel Chef de service
Investigateurs principaux Adresse Téléphone, fax
329 Saint Antoine
(Paris)
Pr. Olivier Chazouillères
Dr. Lawrence Serfaty
Service d'Hépato-gastroentérologie
Hôpital Saint Antoine
184, rue du Faubourg Saint Antoine
75571 Paris cedex 12
tél. : 01 42 49 49 49
ou 01 42 49 90 67
fax : 01 42 49 46 84
: 01 49 28 23 77
fax : 01 49 28 21 07
030 Saint Louis
(Paris)
Pr. Daniel Sereni
Dr. Caroline Lascoux-Combe
Service de médecine interne
Hôpital Saint Louis
1, avenue Claude Vellefaux
75475 Paris cedex 10
tél. : 01 42 49 49 73
ou 01 42 49 97 67
fax : 01 42 49 47 43
063 Saint Louis
(Paris)
Pr. Jean-Michel Molina Service des Maladies Infectieuses
Hôpital Saint Louis
1, avenue Claude Vellefaux
75475 Paris cedex 10
tél. : 01 42 49 49 49
ou 01 42 49 90 67
fax : 01 42 49 46 84
328 Tenon
(Paris)
Dr. Jean-Didier Grangé Service d'Hépato-gastroentérologie
Hôpital Tenon
4, rue de la Chine
75970 Paris cedex 20
tél. : 01 56 01 64 04
fax : 01 56 01 70 09
383 Aix en
Provence
Dr. Magali Picon-Coste
Service de Gastroentérologie et
Hépatologie
Centre Hospitalier du Pays d'Aix
Avenue des Tamaris
13616 Aix en Provence cedex 1
tél. : 04 42 33 50 64
fax : 04 42 33 90 59
384 Amiens Pr. Eric Nguyen-Khac Service d'Hépato-gastroentérologie
Centre Hospitalier d’Amiens
80054 Amiens cedex 1
tél. : 03 22 66 79 60
fax : 03 22 66 82 19
136 Angers Pr. Paul Calès Service des Maladies du Foie et de
l’Appareil Digestif
Hôpital de l'Hôtel Dieu
4, rue Larrey
49933 Angers cedex 9
tél. : 02 41 35 34 10
fax : 02 41 35 41 19
335 Besançon Pr. Vincent Di Martino Service d'Hépatologie - Fédération des
Maladies de l'Appareil Digestif
Centre Hospitalier Universitaire de
Besançon - Hôpital Jean Minjoz
2, boulevard Fleming
25030 Besançon
tél. : 03 81 66 84 21
fax : 03 81 66 84 17
304 Bordeaux Pr. Victor de Ledinghen Service d'Hépato-gastroentérologie
Hôpital de Haut Lévêque
Avenue de Magellan
33601 Bordeaux Pessac
tél. : 05 57 65 64 39
fax : 05 57 65 64 45
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N° Nom usuel Chef de service
Investigateurs principaux Adresse Téléphone, fax
387 Caen Pr. Manh Thông Dao Service Hépato-gastro-entérologie
Centre Hospitalier Universitaire
Côte de Nacre
Avenue de la Côte de Nacre
14033 Caen cedex 9
tél. : 03 31 06 30 91
fax : 02 31 06 45 45
388 Châteauroux Dr. Thierry Sapey Service de Médecine F
Centre Hospitalier de Châteauroux
216, avenue de Verdun, BP 585
36019 Châteauroux cedex
tél. : 02 54 29 60 02
fax :
334 Clermont-
Ferrand
Pr. Gilles Bommelaer Pr. Armand Abergel
Pôle Digestif Hépato Biliaire
Hôpital d'Estaing
1 place Lucie Aubrac
63003 Clermont-Ferrand cedex 1
tél. :
fax :
342 Créteil Dr. Hervé Hagège Dr. Isabelle Rosa-Hézode
Service d'Hépato-gastroentérologie
Centre Hospitalier Intercommunal
40, avenue de Verdun
94010 Créteil cedex
tél. : 01 45 17 54 90
fax : 01 45 17 54 76
323 Grenoble Pr. Jean-Pierre Zarski Service d'Hépato-gastroentérologie
Hôpital Albert Michallon
BP 217
38043 Grenoble cedex 09
tél. : 04 76 76 54 50
fax : 04 76 76 51 79
fax : 04 76 76 52 97
337 Le Mans Dr. Alain Blanchi
Dr. Christophe Pilette
Service d’Hépato-gastroentérologie
Centre Hospitalier du Mans
194, avenue Rubillard
72037 Le Mans cedex
tél. : 02 43 43 43 43
fax : 02 43 43 43 02
358 Lille Pr. Antoine Cortot
Pr. Philippe Mathurin
Service des Maladies de l'Appareil Digestif
Hôpital Claude Huriez
1, place de Verdun
59037 Lille cedex
tél. : 03 20 44 53 43
fax : 03 20 44 55 64
071 Lyon Pr. Fabien Zoulim Service d'Hépato-gastroentérologie
Hôpital Hotel Dieu
1, place de l'Hôpital
69288 Lyon cedex 02
tél. : 04 72 41 30 00
fax : 04 72 41 31 40
379 Marseille Pr. Danielle Botta-Fridlund Service d’Hépato-Gastroentérologie
Hôpital de la Conception
147, boulevard Baille
13005 Marseille
tél. : 04 91 38 36 96
fax : 04 91 38 36 92
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N° Nom usuel Chef de service
Investigateurs principaux Adresse Téléphone, fax
305 Marseille Saint
Joseph
Dr. Marc Bourlière Service d'Hépato-gastroentérologie
Fondation Hôpital Saint Joseph
26, boulevard de Louvain
13285 Marseille cedex 8
tél. : 04 91 80 66 08
fax : 04 91 80 69 12
321 Montpellier Pr. Dominique Larrey Service d'Hépato-gastroentérologie
Hôpital Saint Eloi
80, avenue Augustin Fliche
34295 Montpellier cedex 5
tél. : 04 67 33 70 61
fax : 04 67 33 02 57
320 Nancy Pr. Marc-André Bigard
Pr. Jean-Pierre Bronowicki
Service d'Hépato-gastroentérologie
Hôpital de Brabois
1, rue du Morvan
54511 Vandoeuvre les Nancy cedex
tél. : 03 83 15 33 64
fax : 03 83 15 36 33
306 Nice Pr. Albert Tran Service d'Hépatologie
Hôpital de l'Archet
Route de Saint Antoine de Ginestière
06202 Nice
tél. : 04 92 03 59 43
fax : 04 92 03 62 24
308 Orléans Dr. Xavier Causse Service d'Hépato-gastroentérologie
Hôpital de La Source
14, avenue de l'Hôpital
45100 Orléans
tél. : 02 38 51 47 04
fax : 02 38 51 46 94
315 Rennes Pr. Pierre Brissot
Pr. Dominique Guyader
Service d'Hépatologie
Hôpital Pontchaillou
2, rue Henri Le Guilloux
35033 Rennes cedex
tél. : 02 99 28 43 21
fax : 02 99 28 41 12
326 Rouen Pr. Eric Lerebours
Dr. Ghassan Riachi
Service d'Hépato-gastroentérologie
Hôpital Charles Nicolle
1, rue de Germont
76031 Rouen cedex
tél. : 02 32 88 81 01
fax : 02 35 15 16 23
343 Toulouse
Pr. Jean-Pierre Vinel
Pr. Laurent Alric
Fédération Digestive
Hôpital Purpan
Place du Docteur Baylac
31059 Toulouse cedex
tél. : 05 61 77 77 44
tél. : 05 61 77 95 50
361 Tours Pr. Etienne Metman
Dr. Yannick Bacq
Service d'Hépato-gastroentérologie
Hôpital Trousseau
Chambray-lès-Tours
37044 Tours cedex 1
tél. : 02 47 47 59 16
fax : 02 47 47 84 28
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ANNEXE B : NOTE D’INFORMATION DE L’ETUDE PRINCIPALE ET FORMULAIRE DE CONSENTEMENT
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ANNEXE C : NOTE D’INFORMATION DE LA SOUS-ÉTUDE ET FORMULAIRE DE CONSENTEMENT
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ANNEXE D : NOTE D’INFORMATION DE LA DETERMINATION DU GENOTYPAGE DE L’IL-28B ET
FORMULAIRE DE CONSENTEMENT
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ANNEXE E : DESIGNATION D’UNE PERSONNE DE CONFIANCE
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ANNEXE F : AUTO-QUESTIONNAIRES
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ANNEXE G : ECHELLE ANRS DE COTATION DE LA GRAVITE DES EVENEMENTS INDESIRABLES CHEZ
L’ADULTE
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ANNEXE H : FICHE DE DECLARATION INITIALE D’UN EVENEMENT INDESIRABLE GRAVE
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ANNEXE I : FICHE DE DECLARATION COMPLEMENTAIRE D’UN EVENEMENT INDESIRABLE GRAVE
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ANNEXE J : FICHE DE DECLARATION INITIALE DE GROSSESSE
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ANNEXE K : FICHE DE DECLARATION COMPLEMENTAIRE DE GROSSESSE
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ANNEXE L : ATTESTATION D’ASSURANCE
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ANNEXE M : AVIS DU CPP
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ANNEXE N : AUTORISATION ANSM
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ANNEXE O : DECLARATION D’HELSINKI
Adoptée par la 18e Assemblée générale de l'AMM, Helsinki, Finlande, Juin 1964 et amendée par les 29e Assemblée générale de l'AMM, Tokyo, Octobre 1975 35e Assemblée générale de l'AMM, Venise, Octobre 1983 41e Assemblée générale de l'AMM, Hong Kong, Septembre 1989 48e Assemblée générale de l'AMM, Somerset West (Afrique du Sud), Octobre 1996 52e Assemblée générale de l'AMM, Edimbourg, Ecosse, Octobre 2000 53e Assemblée générale de l'AMM, Washington, Etats Unis, 2002 (ajout d'une note de clarification pour le paragraphe 29) 55e Assemblée générale de l'AMM, Tokyo, Japon 2004 (ajout d'une note de clarification concernant le paragraphe 30) 59e Assemblée générale de l'AMM, Séoul, Corée, Octobre 2008
A. INTRODUCTION 1. L'Association Médicale Mondiale (AMM) a élaboré la Déclaration d'Helsinki
comme un énoncé de principes éthiques applicables à la recherche médicale impliquant des êtres humains, y compris la recherche sur du matériel biologique humain et sur des données identifiables.
2. La Déclaration est conçue comme un tout indissociable. Aucun paragraphe ne peut être appliqué sans tenir compte de tous les autres paragraphes pertinents.
3. Cette Déclaration s'adresse principalement aux médecins. L'AMM invite cependant les autres participants à la recherche médicale impliquant des êtres humains à adopter ces principes.
4. Le devoir du médecin est de promouvoir et de sauvegarder la santé des patients, y compris celles des personnes impliquées dans la recherche médicale. Le médecin consacre son savoir et sa conscience à l'accomplissement de ce devoir.
5. La Déclaration de Genève de l'AMM engage les médecins en ces termes: "La santé de mon patient prévaudra sur toutes les autres considérations" et le Code International d'Ethique Médicale déclare qu'un "médecin doit agir dans le meilleur intérêt du patient lorsqu'il le soigne".
6. Le progrès médical est basé sur la recherche qui, en définitive, doit comprendre des études impliquant des êtres humains. Des possibilités appropriées de participer à la recherche médicale devraient être offertes aux populations qui y sont sous- représentées.
7. Dans la recherche médicale impliquant des êtres humains, le bien-être de chaque personne impliquée dans la recherche doit prévaloir sur tous les autres intérêts.
8. L'objectif premier de la recherche médicale impliquant des êtres humains est de comprendre les causes, le développement et les effets des maladies et d'améliorer les interventions préventives, diagnostiques et thérapeutiques (méthodes, procédures et traitements). Même les meilleures interventions courantes doivent être évaluées en permanence par des recherches portant sur leur sécurité, leur efficacité, leur pertinence, leur accessibilité et leur qualité.
9. Dans la pratique médicale et la recherche médicale, la plupart des interventions comprennent des risques et des inconvénients.
10. La recherche médicale est soumise à des normes éthiques qui promeuvent le respect de tous les êtres humains et qui protègent leur santé et leurs droits. Certaines populations faisant l'objet de recherches sont particulièrement vulnérables et ont besoin d'une protection spéciale. Celles-ci incluent les personnes qui, d'elles-mêmes, ne sont pas en mesure de donner ou de refuser leur consentement et celles qui peuvent être vulnérables à la coercition ou à des influences indues.
11. Dans la recherche médicale impliquant des êtres humains, les médecins devraient tenir compte des normes et standards éthiques, légaux et réglementaires applicables dans leur propre pays ainsi que des normes et standards internationaux. Les protections garanties par la présente Déclaration
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aux personnes impliquées dans la recherche ne peuvent être restreintes ou exclues par aucune disposition éthique, légale ou réglementaire, nationale ou internationale.
B. PRINCIPES APPLICABLES A TOUS LES TYPES DE RECHERCHE MEDICALE
11. Il est du devoir des médecins participant à la recherche médicale de protéger la vie, la santé, la dignité, l'intégrité, le droit à l'auto-détermination, la vie privée et la confidentialité des informations des personnes impliquées dans la recherche.
12. La recherche médicale impliquant des êtres humains doit se conformer aux principes scientifiques généralement acceptés, se baser sur une connaissance approfondie de la littérature scientifique, sur d'autres sources pertinentes d'informations et sur des expériences appropriées en laboratoire et, le cas échéant, sur les animaux. Le bien être des animaux utilisés dans la recherche doit être respecté.
13. Une prudence particulière s'impose dans la conduite de recherches susceptibles de nuire à l'environnement.
14. La conception et la conduite de toutes les études impliquant des êtres humains doivent être clairement décrites dans un protocole de recherche. Ce protocole devrait contenir une déclaration sur les enjeux éthiques en question et indiquer comment les principes de la présente Déclaration ont été pris en considération. Le protocole devrait inclure des informations concernant le financement, les promoteurs, les affiliations institutionnelles, d'autres conflits d'intérêts potentiels, les incitations pour les personnes impliquées dans la recherche et les mesures prévues pour soigner et/ou dédommager celles ayant subis un préjudice en raison de leur participation à l'étude. Le protocole devrait mentionner les dispositions prévues après l'étude afin d'offrir aux personnes impliquées un accès aux interventions identifiées comme bénéfiques dans le cadre de l'étude ou à d'autres soins ou bénéfices appropriés.
15. Le protocole de recherche doit être soumis à un comité d'éthique de la recherche pour évaluation, commentaires, conseils et approbation avant que l'étude ne commence. Ce comité doit être indépendant du chercheur, du promoteur et de toute autre influence indue. Il doit prendre en considération les lois et réglementations du ou des pays où se déroule la recherche, ainsi que les normes et standards internationaux, mais ceux-ci ne doivent pas permettre de restreindre ou exclure l'une des protections garanties par la présente Déclaration aux personnes impliquées dans la recherche. Le comité doit avoir un droit de suivi sur les études en cours. Le chercheur doit fournir au comité des informations sur le suivi, notamment concernant tout évènement indésirable grave. Aucune modification ne peut être apportée au protocole sans évaluation et approbation par le comité.
16. La recherche médicale impliquant des êtres humains doit être conduite uniquement par des personnes scientifiquement qualifiées et expérimentées. La recherche impliquant des patients ou des volontaires en bonne santé nécessite la supervision d'un médecin ou d'un autre professionnel de santé qualifié et compétent. La responsabilité de protéger les personnes impliquées dans la recherche doit toujours incomber à un médecin ou à un autre professionnel de santé et jamais aux personnes impliquées dans la recherche même si celles-ci ont donné leur consentement.
17. La recherche médicale impliquant une population ou une communauté défavorisée ou vulnérable se justifie uniquement si la recherche répond aux besoins et priorités sanitaires de cette population ou communauté et si, selon toute vraisemblance, les résultats de la recherche seront bénéfiques à cette population ou communauté.
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18. Toute recherche médicale impliquant des êtres humains doit préalablement faire l'objet d'une évaluation soigneuse des risques et des inconvénients prévisibles pour les personnes et les communautés impliquées dans la recherche, par rapport aux bénéfices prévisibles pour elles et les autres personnes ou communautés affectées par la pathologie étudiée.
19. Tout essai clinique doit être enregistré dans une banque de données accessible au public avant que ne soit recruté la première personne impliquée dans la recherche.
20. Les médecins ne sont pas autorisés à participer à une recherche impliquant des êtres humains sans avoir la certitude que les risques inhérents ont été correctement évalués et pourront être gérés de manière satisfaisante. Les médecins doivent cesser immédiatement une étude dès que les risques s'avèrent dépasser les bénéfices potentiels ou dès l'instant où des résultats positifs et bénéfiques ont été démontrés.
21. Une recherche médicale impliquant des êtres humains ne peut être conduite que si l'importance de l'objectif dépasse les risques et inconvénients inhérents pour les personnes impliquées dans la recherche.
22. La participation de personnes capables à une recherche médicale doit être un acte volontaire. Bien qu'il puisse être opportun de consulter les membres de la famille ou les responsables de la communauté, aucune personne capable ne peut être impliquée dans une étude sans qu'elle ait donné librement son consentement.
23. Toutes les précautions doivent être prises pour protéger la vie privée et la confidentialité des informations personnelles concernant les personnes impliquées dans la recherche, et pour minimiser l'impact de l'étude sur leur intégrité physique, mentale et sociale.
24. Dans la recherche médicale impliquant des personnes capables, toute personne pouvant potentiellement être impliquée dans la recherche doit être correctement informé des objectifs, des méthodes, des sources de financement, de tout éventuel conflit d'intérêts, des affiliations institutionnelles du chercheur, des bénéfices escomptés et des risques potentiels de l'étude, des désagréments qu'elle peut engendrer et de tout autre aspect pertinent de l'étude. La personne pouvant potentiellement être impliquée dans la recherche doit être informé de son droit de refuser de participer à l'étude ou de s'en retirer à tout moment sans mesure de rétorsion. Une attention particulière devrait être accordée aux besoins d'informations spécifiques de chaque personne pouvant potentiellement être impliquée dans la recherche ainsi qu'aux méthodes adoptées pour fournir les informations. Lorsque le médecin ou une autre personne qualifiée en la matière a la certitude que la personne concernée a compris les informations, il doit alors solliciter son consentement libre et éclairé, de préférence par écrit. Si le consentement ne peut pas être donné par écrit, le consentement non écrit doit être formellement documenté en présence d'un témoin.
25. Pour la recherche médicale utilisant des tissus ou des données d'origine humaine, les médecins doivent normalement solliciter le consentement pour le prélèvement, l'analyse, le stockage et/ou la réutilisation. Il peut se présenter des situations où il est impraticable, voire impossible d'obtenir le consentement ou que cela mettrait en péril la validité de la recherche. Dans de telles situations, la recherche peut être entreprise uniquement après évaluation et approbation d'un comité d'éthique de la recherche.
26. Lorsqu'il sollicite le consentement éclairé d'une personne pour sa participation à une recherche, le médecin devrait être particulièrement attentif lorsque cette dernière est dans une relation de dépendance avec lui ou pourrait donner son consentement sous la contrainte. Dans ce cas, le consentement éclairé devrait être sollicité par une personne qualifiée en la matière et complètement indépendante de cette relation.
27. Lorsque la recherche implique des personnes incapables, le médecin doit solliciter le consentement éclairé de leur représentant légal. Les personnes
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incapables ne doivent pas être inclues dans une étude qui n'a aucune chance de leur être bénéfique sauf si cette étude vise à améliorer la santé de la population qu'elles représentent, qu'elle ne peut pas être réalisée avec des personnes capables et qu'elle ne comporte que des risques et des inconvénients minimes.
28. Lorsqu'une personne considérée comme incapable est en mesure de donner son assentiment concernant sa participation à la recherche, le médecin doit solliciter cet assentiment en complément du consentement de son représentant légal. Le refus de la personne pouvant potentiellement être impliquée dans la recherche devrait être respecté.
29. La recherche impliquant des personnes physiquement ou mentalement incapables de donner leur consentement, par exemple des patients inconscients, peut être menée uniquement si l'état physique ou mental empêchant de donner un consentement éclairé est une caractéristique nécessaire de la population sur laquelle porte cette recherche. Dans de telles circonstances, le médecin devrait solliciter le consentement éclairé du représentant légal. En l'absence d'un représentant légal et si la recherche ne peut pas être retardée, l'étude peut être lancée sans le consentement éclairé. Dans ce cas, le protocole de recherche doit mentionner les raisons spécifiques d'impliquer des personnes dont l'état les rend incapables de donner leur consentement éclairé et l'étude doit être approuvée par un comité d'éthique de la recherche. Le consentement pour maintenir la personne concernée dans la recherche devrait, dès que possible, être obtenu de la personne elle-même ou de son représentant légal.
30. Les auteurs, rédacteurs et éditeurs ont tous des obligations éthiques concernant la publication des résultats de recherche. Les auteurs ont le devoir de mettre à la disposition du public les résultats de leurs recherches sur les êtres humains. Ils ont la responsabilité de fournir des rapports complets et précis. Ils devraient se conformer aux directives acceptées en matière d'éthique pour la rédaction de rapports. Les résultats aussi bien négatifs et non concluants que positifs devraient être publiés ou rendus publics par un autre moyen. La publication devrait mentionner les sources de financement, les affiliations institutionnelles et les conflits d'intérêts. Les rapports de recherche non-conformes aux principes de la présente Déclaration ne devraient pas être acceptés pour publication.
C. PRINCIPES ADDITIONNELS POUR LA RECHERCHE MEDICALE ASSOCIEE A DES SOINS MEDICAUX
31. Le médecin peut associer la recherche médicale à des soins médicaux uniquement dans la mesure où la recherche se justifie par sa valeur potentielle en matière de prévention, de diagnostic ou de traitement et si le médecin a de bonnes raisons de penser que la participation à l'étude ne portera pas atteinte à la santé des patients concernés.
32. Les bénéfices, les risques, les inconvénients, ainsi que l'efficacité d'une nouvelle intervention doivent être testés et comparés à ceux de la meilleure intervention courante avérée, sauf dans les circonstances suivantes :
L'utilisation de placebo, ou le fait de ne pas administrer de traitement, est acceptable lorsqu'il n'existe pas d'intervention courante avérée; ou
l'utilisation d'un placebo afin de déterminer l'efficacité ou la sécurité d'une intervention est nécessaire pour des raisons de méthodologie incontournables et scientifiquement fondées, et les patients recevant le placebo ou aucun traitement ne courent aucun risque de préjudices graves ou irréversibles. Le plus grand soin doit être apporté afin d'éviter tout abus de cette option.
A la fin de l'étude, les patients impliqués ont le droit d'être informés des conclusions de l'étude et de profiter de tout bénéfice en résultant, par exemple, d'un accès aux interventions
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identifiées comme bénéfiques dans le cadre de l'étude ou à d'autres soins ou bénéfices appropriés. Le médecin doit fournir des informations complètes au patient sur la nature des soins liés à la recherche. Le refus d'un patient de participer à une étude ou sa décision de s'en retirer ne doit jamais interférer avec la relation patient-médecin. Dans le cadre du traitement d'un patient, faute d'interventions avérées ou faute d'efficacité de ces interventions, le médecin, après avoir sollicité les conseils d'experts et avec le consentement éclairé du patient ou de son représentant légal, peut recourir à une intervention non avérée si, selon son appréciation professionnelle, elle offre une chance de sauver la vie, rétablir la santé ou alléger les souffrances du patient. Dans toute la mesure du possible, cette intervention devrait faire l'objet d'une recherche pour en évaluer la sécurité et l'efficacité. Dans tous les cas, les nouvelles informations devraient être enregistrées et, le cas échéant, rendues publiques.