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ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

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Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Lixiana 15 mg, comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 15 mg d’edoxaban (sous forme de tosilate).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.Comprimés pelliculés ronds de couleur orange (6,7 mm de diamètre) portant la mention « DSC L15 » gravée.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Prévention de l’accident vasculaire cérébral (AVC) et de l’embolie systémique chez les patients adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV) et présentant un ou plusieurs facteur(s) de risque tels que : 75 ans, diabète, antécédent d’AVC ou d’accident ischémique transitoire (AIT).

Traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l’embolie pulmonaire (EP) et prévention de la récidive de TVP et d’EP chez les patients adultes (voir rubrique 4.4 pour les patients présentant une EP hémodynamiquement instables).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Prévention de l’AVC et de l’embolie systémiqueLa dose recommandée d’edoxaban est de 60 mg en une seule prise par jour. Chez les patients présentant une FANV, le traitement par l’edoxaban doit être poursuivi à long terme.

Traitement de la TVP et de l’EP et prévention de la récidive de TVP et d’EP (ETEV)La dose recommandée d’edoxaban est de 60 mg en une seule prise par jour après administration initiale d’un anticoagulant par voie parentérale pendant au moins 5 jours (voir rubrique 5.1).L’edoxaban et l’anticoagulant parentéral initial ne doivent pas être administrés simultanément.Pour le traitement de la TVP et de l’EP (évènements thromboemboliques veineux, ETEV) et la prévention de la récidive d’ETEV, la durée du traitement sera personnalisée après une évaluation rigoureuse du bénéfice du traitement par rapport au risque de saignement (voir rubrique 4.4). Une durée de traitement courte (au moins 3 mois) sera basée sur la présence de facteurs de risque transitoires (par exemple chirurgie récente, traumatisme, immobilisation) et des durées plus longuesdoivent être envisagées en présence de facteurs de risque permanents ou d’une TVP ou d’une EPidiopathique.

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Dans la FANV et les ETEV, la dose recommandée d’edoxaban est de 30 mg en une prise par jour chez les patients présentant un ou plusieurs des facteurs cliniques suivants :

insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine ClCr de 15 à 50 ml/min) ;60 kg ;

traitement concomitant par les inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp) suivants : ciclosporine, dronédarone, érythromycine ou kétoconazole.

Tableau 1 : Synthèse de la posologie dans la FANV et les ETEV (TVP et EP)

Schéma posologique

Dose recommandée 60 mg en 1 seule prise par jour

DDose recommandée chez les patients présentant un ou plusieurs des ffacteursccliniiques suivants

Insuffisance rénale Modérée ou sévère (ClCr de 15 à 50 ml/min)

30 mg en 1 seule prise par jourPoids faible 60 kg

Inhibiteurs de la P-gp Ciclosporine, dronédarone, érythromycine, kétoconazole

Oubli d’une doseEn cas d’oubli d’une dose de Lixiana, la dose doit être prise immédiatement et le traitement doit être poursuivi le lendemain à la dose prescrite en une prise par jour. Le patient ne doit pas prendre deux fois la dose prescrite le même jour pour compenser une dose oubliée.

Relais du traitement par et de LixianaUn traitement anticoagulant continu est important chez les patients présentant une FANV ou un ETEV. Dans certaines situations, un changement de traitement anticoagulant peut être justifié (Tableau 2).

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Tableau 2 : Relais

Relais par Lixiana

De À Recommandation

Antivitamine K (AVK) LixianaArrêter l’AVK et commencer le traitement par Lixiana lorsque l’INR (International Normalised

2,5.Anticoagulants oraux autres que les AVK

dabigatranrivaroxabanapixaban

Lixiana

Arrêter le dabigatran, le rivaroxaban ou l’apixaban et commencer le traitement par Lixiana au moment prévu de la prochaine dose de l’anticoagulant oral (voir rubrique 5.1).

Anticoagulants parentéraux Lixiana

Ces médicaments ne doivent pas être administrés simultanément.Anticoagulants par voie sous-cutanée (HBPM, fondaparinux) :arrêter l’anticoagulant sous-cutané et commencer le traitement par Lixiana au moment de la prochaine dose prévue de l’anticoagulant sous-cutané.Héparine non fractionnée (HNF) par voie intraveineuse :arrêter la perfusion et commencer le traitement par Lixiana 4 heures plus tard.

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Relais de Lixiana


Lixiana Antivitamine K(AVK)

Il existe un risque d’anticoagulation insuffisante lors du relais de Lixiana par un AVK. Une anticoagulation continue adéquate doit être assurée lors du relais par un autre anticoagulant.

Option par voie orale : chez les patients recevantune dose de 60 mg, administrer une dose de Lixiana de 30 mg une fois par jour avec une dose d’AVK appropriée.

Chez les patients recevant actuellement une dose de 30 mg (en raison d’un ou plusieurs des facteurscliniques suivants : insuffisance rénale modérée à sévère ClCr de 15 à 50 ml/min , poids faible ou administration concomitante de certains inhibiteurs de la P-gp), administrer une dose de Lixiana de 15 mg une fois par jour avec une dose d’AVK appropriée.

Les patients ne doivent pas recevoir une dose de charge d’AVK afin d’obtenir rapidement un INR stable compris entre 2 et 3. Il est recommandé de tenir compte de la dose d’entretien de l’AVK et du fait que le patient recevait ou non antérieurement un AVK ou d’utiliser un algorithme valide de traitement par AVK guidé par l’INR conformémentà la pratique locale.

2,0 atteint, le traitement par Lixiana doit être arrêté. Chez la majorité des patients (85 2,0 doit pouvoir être atteint dans les 14 jours de traitement concomitant par Lixiana et AVK. Après 14 jours, il est recommandé d’arrêter Lixiana et de continuer à ajuster la dose d’AVK pour obtenir un INR compris entre 2 et 3.

Pendant les 14 premiers jours de traitement concomitant, il est recommandé de mesurer l’INR au moins 3 fois, immédiatement avant la prise de ladose quotidienne de Lixiana afin de minimiser l’effet de Lixiana sur les mesures de l’INR. Letraitement concomitant par Lixiana et AVK peut augmenter jusqu’à 46 % la valeur de l’INR mesuré après la dose de Lixiana.

Option par voie parentérale : arrêter le traitement par Lixiana et administrer un anticoagulant par voie parentérale et l’AVK au moment de la prochaine dose prévue de Lixiana. Une fois un INR stable

2,0 atteint, arrêter l’anticoagulant parentéral et poursuivre le traitement par AVK.

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Relais de Lixiana


LixianaAnticoagulants

oraux autres que les AVK

Arrêter le traitement par Lixiana et commencer le traitement par l’anticoagulant non AVK au moment de la prochaine dose prévue de Lixiana.

Lixiana Anticoagulants parentéraux

Ces agents ne doivent pas être administrés simultanément. Arrêter le traitement par Lixiana et commencer le traitement par l’anticoagulant parentéral au moment de la prochaine dose prévue de Lixiana.

Populations particulières

Évaluation de la fonction rénaleLa fonction rénale doit être évaluée en calculant la clairance de la créatinine (ClCr) chez tous les patients avant l’instauration du traitement par Lixiana afin d’exclure les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (ClCr < 15 ml/min), d’utiliser la dose appropriée de Lixiana chez les patients ayant une ClCr de 15 à 50 ml/min (30 mg en une seule prise par jour) et chez les patients ayant une ClCr > 50 ml/min (60 mg en une seule prise par jour) et de décider de l’utilisation de Lixiana chez les patients présentant une augmentation de la clairance de la créatinine (voir rubrique 4.4).

La fonction rénale doit être également évaluée lorsqu’une altération de la fonction rénale est suspectée pendant le traitement (par exemple en cas d’hypovolémie, de déshydratation ou d’association avec certains médicaments).

La méthode utilisée pour estimer la fonction rénale (ClCr en ml/min) pendant le développement clinique de Lixiana était celle de Cockcroft-Gault. La formule est la suivante :

Pour la créatinine en mol/l :

1,23 × (140 - âge [ans]) × poids [kg] (× 0,85 pour les femmes)créatininémie [ mol/l]

Pour la créatinine en mg/dl :

(140 - âge [ans]) × poids [kg] (× 0,85 pour les femmes)72 × créatininémie [mg/dl]

Cette méthode est recommandée pour l’évaluation de la ClCr des patients avant et pendant le traitement par Lixiana.

Insuffisance rénaleChez les patients présentant une insuffisance rénale légère (ClCr > 50 - 80 ml/min), la dose recommandée de Lixiana est de 60 mg en une seule prise par jour.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (ClCr de 15 à 50 ml/min), la dose recommandée de Lixiana est de 30 mg en une seule prise par jour (voir rubrique 5.2).

L’utilisation de Lixiana n’est pas recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT) (ClCr < 15 ml/min) ou sous dialyse (voir rubriques 4.4 et 5.2).

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Insuffisance hépatiqueL’utilisation de Lixiana est contre-indiquée chez les patients présentant une atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif (voir rubrique 4.3).

Lixiana n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, la dose recommandée de Lixiana est de 60 mg en une seule prise par jour (voir rubrique 5.2). Lixiana doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 4.4).

Les patients présentant des élévations des enzymes hépatiques (ALAT/ASAT > 2 x LSN) ou de la bilirubine 1,5 x LSN étaient exclus des études cliniques. Lixiana doit donc être utilisé avec prudence dans cette population (voir rubriques 4.4 et 5.2). Un bilan hépatique doit être réalisé avant l’instauration du traitement par Lixiana.

PoidsChez les pa 60 kg, la dose recommandée de Lixiana est de 30 mg en une seule prise par jour (voir rubrique 5.2).

Patients âgésAucune réduction de la dose n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

SexeAucune réduction de la dose n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Administration concomitante de Lixiana avec des inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp)Chez les patients recevant de façon concomitante Lixiana et les inhibiteurs de la P-gp suivants :ciclosporine, dronédarone, érythromycine ou kétoconazole, la dose recommandée de Lixiana est de 30 mg en une seule prise par jour (voir rubrique 4.5).Aucune réduction de la dose n’est nécessaire en cas d’administration concomitante d’amiodarone, de quinidine ou de vérapamil (voir rubrique 4.5).L’utilisation de Lixiana avec d’autres inhibiteurs de la P-gp, dont les inhibiteurs de la protéase du VIH, n’a pas été étudiée.

Population pédiatriqueLa sécurité et l’efficacité de Lixiana chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration Voie orale. Lixiana peut être pris au cours ou en dehors des repas (voir rubrique 5.2).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Saignement évolutif cliniquement significatif.

Atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif.

Lésion ou maladie, si considérée comme étant à risque significatif de saignement majeur. Cela peut comprendre : ulcération gastro-intestinale en cours ou récente, présence de tumeurs malignes à haut risque de saignement, lésion cérébrale ou rachidienne récente, chirurgie cérébrale, rachidienne ou ophtalmologique récente, hémorragie intracrânienne récente, varices

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œsophagiennes connues ou suspectées, malformations artérioveineuses, anévrismes vasculaires ou anomalies vasculaires majeures intrarachidiennes ou intracérébrales.

Hypertension artérielle sévère non contrôlée.

Traitement concomitant avec tout autre anticoagulant, par exemple héparine non fractionnée (HNF), héparines de bas poids moléculaire (énoxaparine, daltéparine, etc.), dérivés de l’héparine (fondaparinux, etc.), anticoagulants oraux (warfarine, dabigatran etexilate, rivaroxaban, apixaban, etc.), sauf dans des circonstances spécifiques de relais de traitement anticoagulant (voir rubrique 4.2) ou en cas d’administration d’HNF aux doses nécessaires pour le maintien de la perméabilité d’un cathéter central veineux ou artériel (voir rubrique 4.5).

Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Lixiana 15 mg n’est pas indiqué en monothérapie, car l’efficacité du traitement peut être diminuée. Il n’est indiqué que dans le cadre du relais de Lixiana 30 mg (chez les patients présentant un ou plusieurs facteurs cliniques d’augmentation de l’exposition ; voir tableau 1) par un AVK, avec une dose d’AVK appropriée (voir tableau 2, rubrique 4.2).

Risque hémorragiqueL’edoxaban augmente le risque de saignement et peut provoquer des saignements graves, susceptibles d’engager le pronostic vital. Comme les autres anticoagulants, Lixiana doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant un risque accru de saignement. Le traitement par Lixiana doit être interrompu en cas d’hémorragie sévère (voir rubriques 4.8 et 4.9).

Au cours des études cliniques, des saignements des muqueuses (par exemple : épistaxis, saignement gastro-intestinal, génito-urinaire) et des anémies ont été observés de manière plus fréquente durant le traitement au long cours par l’edoxaban par rapport au traitement par AVK. Si nécessaire, des dosages de l’hémoglobine/de l’hématocrite pourraient permettre de détecter un saignement occulte, en complément d’une surveillance clinique appropriée.

Plusieurs sous-groupes de patients, comme détaillés ci-dessous, présentent un risque majoré de saignement. Ces patients doivent être surveillés attentivement à la recherche de signes et de symptômes de complications hémorragiques et d’anémie après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.8). Toute diminution inexpliquée de l’hémoglobine ou de la pression artérielle doit conduire à rechercher la présence de saignement.

L’effet anticoagulant de l’edoxaban ne peut pas être surveillé de façon fiable par des analyses biologiques standards.Il n’y a pas d’agent de réversion spécifique de l’effet anticoagulant de l’edoxaban qui soit disponible (voir rubrique 4.9).

L’hémodialyse ne permet pas une élimination significative de l’edoxaban (voir rubrique 5.2).

Patients âgésDes précautions doivent être prises en cas d’administration concomitante de Lixiana et d’acide acétylsalicylique (AAS) chez les patients âgés car le risque de saignement peut être plus élevé (voir rubrique 4.5).

Insuffisance rénaleChez les patients présentant une insuffisance rénale légère (ClCr > 50 - 80 ml/min), modérée (ClCr de 30 à 50 ml/min) et sévère (ClCr < 30 ml/min, mais non dialysés), l’aire sous la courbe (ASC) plasmatique est augmentée de respectivement 32 %, 74 % et 72 % par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (voir la rubrique 4.2 pour la réduction de dose).

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Lixiana n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale ou sous dialyse (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Fonction rénale dans la FANVUne tendance à une diminution de l’efficacité avec l’augmentation de la clairance de la créatinine a été observée avec l’edoxaban par rapport à un traitement par warfarine bien géré (voir rubrique 5.1).Par conséquent, chez les patients présentant une FANV et ayant une clairance de la créatinine élevée, l’edoxaban ne doit être utilisé qu’après une évaluation attentive du risque thromboembolique et hémorragique individuel.

Évaluation de la fonction rénale : la clairance de la créatinine doit être contrôlée au début du traitement chez tous les patients et si cela est cliniquement indiqué par la suite (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatiqueLixiana n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).Lixiana doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubrique 4.2).

Les patients présentant des élévations des enzymes hépatiques (ALAT/ASAT > 2 x LSN) ou de la bil 1,5 x LSN étaient exclus des études cliniques. Lixiana doit donc être utilisé avec précaution dans cette population (voir rubriques 4.2 et 5.2). Un bilan hépatique doit être réalisé avant l’instauration du traitement par Lixiana. Il est recommandé de contrôler régulièrement la fonction hépatique chez les patients traités par Lixiana pendant plus d’un an.

Interruption en cas d’intervention chirurgicale et d’autres interventionsSi l’anticoagulation doit être interrompue pour diminuer le risque de saignement en cas d’intervention chirurgicale ou d’autres interventions, le traitement par Lixiana doit être interrompu le plus tôt possible et de préférence au moins 24 heures avant l’intervention.

Pour décider si une intervention doit être différée jusqu’à 24 heures après la dernière dose de Lixiana, la majoration du risque de saignement doit être évaluée au regard de l’urgence de l’intervention. Le traitement par Lixiana doit être réinstauré après l’intervention chirurgicale ou les autres interventions dès qu’une hémostase adéquate a pu être obtenue, en tenant compte du fait que le délai d’apparition de l’effet thérapeutique anticoagulant de l’edoxaban est de 1 à 2 heures. Si le patient ne peut pas prendre de médicaments par voie orale pendant la période péri-opératoire, envisager l’administration d’un anticoagulant par voie parentérale puis effectuer le relais par Lixiana en une seule prise par jour (voir rubrique 4.2).

Anticoagulants, antiagrégants plaquettaires et thrombolytiquesL’administration concomitante de médicaments modifiant l’hémostase peut majorer le risque de saignement. Ils incluent l’acide acétylsalicylique (AAS), les antiagrégants plaquettaires (AAP)inhibiteurs des récepteurs P2Y12, les autres antithrombotiques, les traitements fibrinolytiques et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) pris de façon régulière (voir rubrique 4.5).

Prothèses valvulaires cardiaques et sténose mitrale modérée à sévèreL’edoxaban n’a pas été étudié chez les patients porteurs de valves cardiaques mécaniques, chez les patients pendant les trois premiers mois suivant l’implantation d’une valve cardiaque biologique présentant ou non une fibrillation atriale ou chez les patients présentant une sténose mitrale modérée à sévère. Par conséquent, son utilisation n’est pas recommandée chez ces patients.

Patients présentant une EP hémodynamiquement instables ou patients nécessitant une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaireLixiana n’est pas recommandé en alternative à l’héparine non fractionnée chez les patients présentant une embolie pulmonaire hémodynamiquement instables ou chez les patients susceptibles d’être traités par thrombolyse ou embolectomie pulmonaire, car la sécurité et l’efficacité de l’edoxabann’ont pas été établies dans ces situations cliniques.

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Patients présentant un cancer évolutifL’efficacité et la sécurité de l’edoxaban dans le traitement et/ou la prévention des ETEV chez les patients présentant un cancer évolutif n’ont pas été établies.

Paramètres de la coagulationBien que le traitement par l’edoxaban ne nécessite pas de surveillance de routine, l’effet de l’anticoagulation peut être estimé par un dosage quantitatif étalonné de l’activité anti-facteur Xa, ce qui peut aider à la décision clinique dans des situations particulières, par exemple, en cas desurdosage ou d’intervention chirurgicale d’urgence (voir également rubrique 5.2).

L’edoxaban augmente les valeurs des tests standards de la coagulation tels que le temps de Quick (TQ), l’INR et le temps de céphaline activée (TCA) en raison de l’inhibition du FXa. Les modifications de ces paramètres de la coagulation aux doses thérapeutiques sont toutefois faibles,sujettes à un degré de variabilité important et ne sont pas utiles pour surveiller l’effet anticoagulant de l’edoxaban.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

L’edoxaban est absorbé essentiellement au niveau de la partie supérieure du tractus gastro-intestinal.Par conséquent, les médicaments ou pathologies qui augmentent la vidange gastrique et la motilité intestinale peuvent diminuer la dissolution et l’absorption de l’edoxaban.

Inhibiteurs de la P-gpL’edoxaban est un substrat de la P-gp, un transporteur d’efflux. Dans les études pharmacocinétiques(PK), l’administration concomitante d’edoxaban avec les inhibiteurs de la P-gp : ciclosporine, dronédarone, érythromycine, kétoconazole, quinidine ou vérapamil a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de l’edoxaban. La dose d’edoxaban doit être diminuée à 30 mg en une prise par jour en cas d’administration concomitante avec la ciclosporine, la dronédarone, l’érythromycine ou le kétoconazole. Selon les données cliniques, une réduction de la dose n’est pas nécessaire en cas d’administration concomitante d’edoxaban avec la quinidine, le vérapamil ou l’amiodarone (voir rubrique 4.2).L’utilisation d’edoxaban avec d’autres inhibiteurs de la P-gp, dont les inhibiteurs de la protéase du VIH, n’a pas été étudiée.

Lixiana doit être administré à la dose de 30 mg en une prise par jour en cas d’association avec les inhibiteurs de la P-gp suivants :

Ciclosporine : l’administration concomitante d’une dose unique de 500 mg de ciclosporine et d’une dose unique de 60 mg d’edoxaban a augmenté de respectivement 73 % et 74 % l’ASC et la Cmax de l’edoxaban.Dronédarone : l’administration de dronédarone 400 mg deux fois par jour pendant 7 jours avec une dose unique de 60 mg d’edoxaban le jour 5 a augmenté de respectivement 85 % et 46 %l’ASC et la Cmax de l’edoxaban.Érythromycine : l’administration d’érythromycine 500 mg quatre fois par jour pendant 8 jours avec une dose unique de 60 mg d’edoxaban le jour 7 a augmenté de respectivement 85 % et 68 %l’ASC et la Cmax de l’edoxaban.Kétoconazole : l’administration de kétoconazole 400 mg une fois par jour pendant 7 jours avec une dose unique de 60 mg d’edoxaban le jour 4 a augmenté de respectivement 87 % et 89 %l’ASC et la Cmax de l’edoxaban.

La dose recommandée de Lixiana est de 60 mg en une prise par jour en cas d’association avec les inhibiteurs de la P-gp suivants :

Quinidine : l’administration de quinidine 300 mg une fois par jour les jours 1 et 4 et trois fois par jour les jours 2 et 3 avec une dose unique de 60 mg d’edoxaban le jour 3 a augmenté de respectivement 77 % et 85 % l’ASC0-24 et la Cmax de l’edoxaban.

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Vérapamil : l’administration de vérapamil 240 mg une fois par jour pendant 11 jours avec une dose unique de 60 mg d’edoxaban le jour 10 a augmenté d’environ 53 % l’ASC et la Cmax de l’edoxaban.Amiodarone : l’administration concomitante d’amiodarone 400 mg une fois par jour et d’edoxaban 60 mg une fois par jour a augmenté de 40 % l’ASC et de 66 % la Cmax. Ces augmentations n’ont pas été considérées comme cliniquement significatives. Dans l’étude ENGAGE AF-TIMI 48 menée dans la FANV, les résultats d’efficacité et de sécurité ont été comparables chez les patients recevant ou non un traitement concomitant par l’amiodarone.

Inducteurs de la P-gpL’administration concomitante d’edoxaban et de rifampicine, un inducteur de la P-gp, a entraîné une diminution de l’ASC moyenne de l’edoxaban et une demi-vie plus courte, associée à une réduction possible de ses effets pharmacodynamiques. L’utilisation concomitante d’edoxaban et d’autres inducteurs puissants de la P-gp (phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis Hypericum perforatum par exemple) peut également entraîner une réduction des concentrations

plasmatiques d’edoxaban. L’edoxaban doit être utilisé avec précaution en cas d’administration concomitante d’inducteurs de la P-gp.

Substrats de la P-gpDigoxine : l’administration concomitante d’edoxaban 60 mg une fois par jour les jours 1 à 14 et de doses répétées de digoxine 0,25 mg deux fois par jour (jours 8 et 9) et 0,25 mg une fois par jour (jours 10 à 14) a augmenté de 17 % la Cmax de l’edoxaban, sans effet significatif sur l’ASC ou la clairance rénale à l’état d’équilibre. Lorsque les effets de l’edoxaban sur la PK de la digoxine ont également été examinés, la Cmax de la digoxine était augmentée d’environ 28 % et l’ASC de 7 %, cequi n’a pas été considéré comme cliniquement pertinent. Aucune modification de la dose n’est nécessaire lorsque Lixiana est administré avec la digoxine.

Anticoagulants, antiagrégants plaquettaires et AINSAnticoagulants : l’administration concomitante d’edoxaban et d’autres anticoagulants est contre-indiquée en raison de l’augmentation du risque de saignement (voir rubrique 4.3).

Acide acétylsalicylique (AAS) : l’administration concomitante d’AAS (100 mg ou 325 mg) et d’edoxaban a allongé le temps de saignement par rapport à chaque médicament administré seul.L’administration concomitante d’AAS à dose élevée (325 mg) a augmenté de respectivement 35 %et 32 % la Cmax et l’ASC à l’état d’équilibre de l’edoxaban. L’utilisation régulière d’AAS à dose élevée (325 mg) en association avec l’edoxaban n’est pas recommandée. L’administration concomitante d’AAS à des doses supérieures à 100 mg ne doit être effectuée que sous surveillance médicale.

Dans les études cliniques, l’administration concomitante d’AAS (à do 100 mg/jour), d’autres AAP et de thiénopyridines était autorisée et a entraîné une augmentation des saignements majeurs d’environ 2 fois par rapport à l’absence de traitement concomitant, de manière comparabletoutefois dans les groupes recevant l’edoxaban et la warfarine (voir rubrique 4.4). L’administration

100 mg) n’a pas modifié l’exposition maximale ou totale à l’edoxaban, que ce soit après une dose unique ou à l’état d’équilibre.L’edoxaban peut être adm 100 mg/jour).

Antiagrégants plaquettaires : dans l’étude ENGAGE AF-TIMI 48, l’administration concomitante de thiénopyridines (par exemple le clopidogrel) en monothérapie était autorisée et a entraîné une augmentation des saignements cliniquement significatifs, bien que le risque de saignement ait été plus faible avec l’edoxaban qu’avec la warfarine (voir rubrique 4.4).

L’expérience de l’utilisation de l’edoxaban avec une bithérapie antiplaquettaire ou des agents fibrinolytiques est très limitée.

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AINS : l’administration concomitante de naproxène et d’edoxaban a augmenté le temps de saignement par rapport à chaque médicament administré seul. Le naproxène n’a pas eu d’effet sur la Cmax et l’ASC de l’edoxaban. Dans les études cliniques, l’administration concomitante d’AINS a entraîné une augmentation des saignements cliniquement significatifs. L’utilisation régulière d’AINS avec l’edoxaban n’est pas recommandée.

Effet de l’edoxaban sur d’autres médicamentsL’edoxaban a augmenté de 28 % la Cmax de la digoxine administrée de façon concomitante ;cependant, l’ASC n’a pas été modifiée. L’edoxaban n’a pas eu d’effet sur la Cmax et l’ASC de la quinidine.

L’edoxaban a diminué de respectivement 14 % et 16 % la Cmax et l’ASC du vérapamil administré de façon concomitante.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

GrossesseLa sécurité et l’efficacité de l’edoxaban chez la femme enceinte n’ont pas été établies. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Du fait de la toxicité potentielle sur la reproduction, du risque intrinsèque de saignement et des données indiquant que l’edoxaban traverse la barrière placentaire, Lixiana est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).Les femmes en âge de procréer doivent éviter toute grossesse au cours du traitement par l’edoxaban.

AllaitementLa sécurité et l’efficacité de l’edoxaban chez les femmes qui allaitent n’ont pas été établies. Les données des études effectuées chez l’animal indiquent que l’edoxaban est excrété dans le lait. En conséquence, Lixiana est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3). Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec Lixiana.

FertilitéIl n’a pas été mené d’études spécifiques pour évaluer les effets de l’edoxaban sur la fertilité humaine. Aucun effet n’a été observé dans une étude sur la fertilité mâle et femelle chez le rat (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Lixiana n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécuritéLa sécurité de l’edoxaban a été évaluée dans deux études de phase III menées chez 21 105 patients présentant une FANV (étude ENGAGE AF-TIMI 48) et 8 292 patients présentant un ETEV (TVP et EP) (étude Hokusai-VTE).

L’exposition moyenne à l’edoxaban 60 mg (incluant la dose réduite de 30 mg) était de 2,5 ans chez les 7 012 patients de l’étude ENGAGE AF-TIMI 48 et de 251 jours chez les 4 118 patients de l’étude Hokusai-VTE. Des effets indésirables ont été observés chez 2 256 patients (32,2 %) traités par l’edoxaban 60 mg (et à la dose réduite de 30 mg) dans l’étude ENGAGE AF-TIMI 48 et 1 249 patients (30,3 %) dans l’étude Hokusai-VTE.

Dans les deux études, les effets indésirables les plus fréquents liés aux saignements rapportés avec l’edoxaban 60 mg sur la base des termes évalués par un comité d’adjudication étaient l’hémorragie des tissus mous sous-cutanés (jusqu’à 5,9 %) et l’épistaxis (jusqu’à 4,7 %), tandis que l’hémorragie

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vaginale était l’effet indésirable lié aux saignements le plus fréquent (9,0 %) dans l’étude Hokusai-VTE seulement.

Les saignements peuvent survenir dans tous les sites/organes et peuvent être sévères, voire fatals (voir rubrique 4.4).Les autres effets indésirables fréquents de l’edoxaban étaient : anémie, rash et anomalies du bilan hépatique.

Tableau résumant les effets indésirablesLe tableau 3 présente la liste des effets indésirables rapportés dans les deux études pivots de phase IIImenées chez des patients présentant un ETEV (TVP et EP) (étude Hokusai-VTE) et une FANV(étude ENGAGE AF-TIMI 48) combinées pour les deux indications. Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes et fréquence selon la convention suivante :

1/10) 1/100, < 1/10) 1/1 000, < 1/100) ; rare 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la

base des données disponibles).

Tableau 3 : Liste des effets indésirables rapportés chez les patients présentant une FANV ou un ETEV

Classe de systèmes d’organes FréquenceAffections hématologiques et du système lymphatiqueAnémie FréquentAffections du système immunitaireHypersensibilité Peu fréquentRéaction anaphylactique RareŒdème allergique RareAffections du système nerveuxHémorragie intracrânienne (HIC) Peu fréquentHémorragie sous-arachnoïdienne RareAffections oculairesHémorragie conjonctivale/sclérale Peu fréquentHémorragie intraoculaire Peu fréquentAffections cardiaquesHémorragie péricardique RareAffections vasculairesAutres hémorragies Peu fréquentAffections respiratoires, thoraciques et médiastinalesÉpistaxis FréquentHémoptysie Peu fréquentAffections gastro-intestinalesHémorragie gastro-intestinale basse FréquentHémorragie gastro-intestinale haute FréquentHémorragie buccale/pharyngée FréquentNausées FréquentHémorragie rétropéritonéale Rare

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Classe de systèmes d’organes FréquenceAffections hépatobiliairesÉlévation de la bilirubinémie FréquentÉlévation des gamma-glutamyl-transférases FréquentÉlévation de la phosphatase alcaline sanguine Peu fréquentÉlévation des transaminases Peu fréquentÉlévation de l’aspartate aminotransférase Peu fréquentAffections de la peau et du tissu sous-cutanéHémorragie des tissus mous sous-cutanés FréquentRash FréquentPrurit FréquentUrticaire Peu fréquentAffections musculo-squelettiques et systémiquesHémorragie intramusculaire (sans syndrome de compression des loges) RareHémarthrose RareAffections du rein et des voies urinairesHématurie macroscopique/hémorragie urétrale FréquentAffections des organes de reproduction et du seinHémorragie vaginale1 FréquentTroubles généraux et anomalies au site d’administrationHémorragie au site de ponction FréquentInvestigationsAnomalies du bilan hépatique FréquentLésions, intoxications et complications liées aux procéduresHémorragie du site opératoire Peu fréquentHémorragie sous-durale Rare

Hémorragie peropératoire Rare

1 Les taux de notification sont basés sur la population féminine des études cliniques. Des saignements vaginaux ont été rapportés fréquemment chez les femmes âgées de moins de 50 ans, tandis qu’ils ont été peu fréquents chez les femmes de plus de 50 ans.

Description de certains effets indésirablesEn raison du mode d’action pharmacologique du produit, l’utilisation de Lixiana peut être associée à un risque accru de saignement occulte ou apparent au niveau de tout organe ou tissu, ce qui peut entraîner une anémie post-hémorragique. Les signes, les symptômes et la sévérité (y compris les évolutions fatales) dépendront de la localisation et du degré ou de l’étendue du saignement et/ou de l’anémie (voir rubrique 4.9, Prise en charge des saignements). Au cours des études cliniques, des saignements des muqueuses (par exemple épistaxis, saignement gastro-intestinal, génito-urinaire) et des anémies ont été observés de manière plus fréquente durant le traitement au long cours par l’edoxaban comparé au traitement par AVK. Si nécessaire, des dosages de l’hémoglobine/de l’hématocrite pourraient permettre de détecter un saignement occulte, en complément d’une surveillance clinique appropriée. Le risque de saignement peut être augmenté chez certains groupes de patients, par exemple, en cas d’hypertension artérielle sévère non contrôlée et/ou de traitement concomitant modifiant l’hémostase (voir Risque hémorragique à la rubrique 4.4). Les saignements menstruels peuvent être amplifiés et/ou prolongés. Des complications hémorragiques peuvent se

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manifester sous forme de faiblesse, de pâleur, de sensations vertigineuses, de céphalées ou de gonflements inexpliqués, de dyspnée et d’état de choc inexpliqué. Des complications connues, secondaires à une hémorragie sévère, telles qu’un syndrome de compression des loges et une insuffisance rénale due à l’hypoperfusion, ont été rapportées sous Lixiana. Par conséquent, l’éventualité d’une hémorragie doit être envisagée lors de l’évaluation de toute affection chez un patient sous anticoagulant.

Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Un surdosage d’edoxaban peut entraîner une hémorragie. Les données concernant des cas de surdosage sont très limitées.

Aucun antidote spécifique permettant de contrer les effets pharmacodynamiques de l’edoxaban n’est disponible.

L’administration rapide de charbon actif peut être envisagée en cas de surdosage d’edoxaban afin d’en limiter l’absorption. Cette recommandation est fondée sur le traitement habituel d’un surdosage médicamenteux et sur les données disponibles avec des composés similaires ; l’utilisation de charbon actif pour diminuer l’absorption de l’edoxaban n’a pas été étudiée spécifiquement dans le programme clinique de l’edoxaban.

Prise en charge des saignementsEn cas de survenue de complication à type de saignement chez un patient recevant de l’edoxaban,l’administration de la dose suivante d’edoxaban devra être différée ou le traitement devra être interrompu, si nécessaire. La demi-vie de l’edoxaban est d’environ 10 à 14 heures (voir rubrique 5.2). La prise en charge devra être définie au cas par cas selon la sévérité et la localisation de l’hémorragie. Un traitement symptomatique approprié pourra être utilisé si besoin, tel que lacompression mécanique (en cas d’épistaxis sévère par exemple), une hémostase chirurgicale avec contrôle du saignement, le remplissage vasculaire et la correction hémodynamique, les transfusions sanguines (concentrés de globules rouges ou plasma frais congelé, selon l’anémie ou la coagulopathie associée) ou plaquettaires.

En cas de saignement engageant le pronostic vital ne pouvant pas être contrôlé par les mesures telles qu’une transfusion ou le rétablissement de l’hémostase, l’administration d’un concentré de 4 facteurs du complexe prothrombinique (CCP) à la dose de 50 UI/kg inverse les effets de Lixiana 30 minutes après la fin de la perfusion.

L’administration de facteur VIIa recombinant (rFVIIa) peut également être envisagée. Cependant, l’expérience clinique de l’utilisation de ce produit chez les personnes traitées par l’edoxaban estlimitée.

En fonction des disponibilités locales, une consultation avec un spécialiste de la coagulation doit être envisagée en cas de saignements majeurs.

Aucun effet du sulfate de protamine ou de la vitamine K sur l’activité anticoagulante de l’edoxabann’est attendu.

Il n’existe pas de données sur l’utilisation d’agents anti-fibrinolytiques (acide tranexamique, acide aminocaproïque) chez les personnes traitées par l’edoxaban. En outre, il n’existe pas de justification scientifique sur des bénéfices potentiels ni d’expérience de l’utilisation des agents hémostatiques

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systémiques (desmopressine, aprotinine) chez les personnes traitées par l’edoxaban. Étant donné la forte liaison de l’edoxaban aux protéines plasmatiques, le produit n’est probablement pas dialysable.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres antithrombotiques, code ATC : non encore attribué

Mécanisme d’actionL’edoxaban est un inhibiteur direct et réversible hautement sélectif du facteur Xa, la sérine protéase située dans la voie commune finale de la cascade de la coagulation. L’edoxaban inhibe le facteur Xa libre et interrompt l’activité de la prothrombinase. L’inhibition du facteur Xa dans la cascade de coagulation diminue la formation de thrombine, allonge le temps de coagulation et réduit le risque de formation de thrombus.

Effets pharmacodynamiquesLes effets pharmacodynamiques de l’edoxaban apparaissent rapidement, en 1 à 2 heures, ce qui correspond à l’exposition maximale au médicament (Cmax). Les effets pharmacodynamiques mesurés par le dosage de l’activité anti-FXa sont prévisibles et corrélés à la dose et à la concentration d’edoxaban. Du fait de l’inhibition du FXa, l’edoxaban allonge également le temps de coagulation dans les tests tels que le temps de Quick (TQ) et le temps de céphaline activée (TCA). Les modifications observées lors de ces tests de coagulation sont attendues à la dose thérapeutique ;cependant, elles sont faibles, soumises à une forte variabilité et ne sont pas utiles pour surveiller l’effet anticoagulant de l’edoxaban.

Effets des marqueurs de la coagulation en cas de relais du rivaroxaban, du dabigatran ou de l’apixaban par l’edoxabanDans les études de pharmacologie clinique, des volontaires sains ont reçu le rivaroxaban 20 mg une fois par jour, le dabigatran 150 mg deux fois par jour ou l’apixaban 5 mg deux fois par jour, suivis d’une dose unique d’edoxaban 60 mg le jour 4. L’effet sur le temps de Quick (TQ) et sur d’autres marqueurs de la coagulation (par exemple activité anti-FXa, TCA) a été mesuré. Après le relais par l’edoxaban le jour 4, la valeur du TQ était équivalente à celle observée le jour 3 d’administration de rivaroxaban et d’apixaban. Pour le dabigatran, il a été observé une activité supérieure sur le TCA après l’administration d’edoxaban suivant celle de dabigatran par rapport à celle observée après l’administration d’edoxaban seul. Cela est probablement dû à l’effet rémanent du traitement par le dabigatran, mais qui n’a toutefois pas entraîné d’allongement du temps de saignement.Sur la base de ces données, en cas de relais de ces anticoagulants par l’edoxaban, la première dose d’edoxaban peut être administrée au moment de la prochaine dose prévue de l’anticoagulant précédent (voir rubrique 4.2).

Efficacité et sécurité clinique

Prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémiqueLe programme clinique de l’edoxaban dans la fibrillation atriale visait à démontrer l’efficacité et la sécurité de deux doses d’edoxaban par rapport à la warfarine pour la prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez des patients présentant une fibrillation atrialenon valvulaire et un risque modéré à élevé d’accident vasculaire cérébral et d’évènementsemboliques systémiques (EES).

Dans l’étude pivot ENGAGE AF-TIMI 48 (étude de phase III multicentrique, randomisée en double aveugle, avec double placebo, en groupes parallèles, basée sur la survenue des évènements), 21 105 patients ayant un score CHADS2 moyen de 2,8 ont été randomisés dans les groupes de traitement par edoxaban 30 mg une fois par jour, edoxaban 60 mg une fois par jour ou warfarine. Chez les patients des deux groupes de traitement par edoxaban, la dose était diminuée de moitié en présence d’un ou plusieurs des facteurs cliniques suivants : insuffisance rénale modérée (ClCr de 30

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à 50 60 kg) ou traitement concomitant par certains inhibiteurs de la P-gp (vérapamil, quinidine, dronédarone).

Le critère principal d’efficacité était le critère composite d’AVC et d’EES. Les critères d’efficacité secondaires étaient : critère composite d’AVC, d’EES et de décès de cause cardiovasculaire (CV) ;évènements indésirables cardiovasculaires majeurs (MACE), critère composite regroupant les IDM non fatal, AVC non fatal, EES non fatal et décès de cause CV ou hémorragique ; critère composite d’AVC, d’EES et de décès toutes causes.

L’exposition médiane au médicament à l’étude était de 2,5 ans dans les deux groupes de traitement par l’edoxaban 60 mg et 30 mg. La durée médiane de suivi de l’étude était de 2,8 ans dans les deux groupes de traitement par l’edoxaban 60 mg et 30 mg. L’exposition médiane était respectivement de 15 471 patients-années et 15 840 patients-années et la durée médiane de suivi de respectivement 19 191 patients-années et 19 216 patients-années pour les groupes 60 mg et 30 mg.

Dans le groupe recevant la warfarine, le TTR (temps passé dans l’intervalle thérapeutique, INR de 2,0 à 3,0) médian a été de 68,4 %.

L’analyse d’efficacité principale visait à démontrer la non-infériorité de l’edoxaban par rapport à la warfarine en termes de premier AVC ou EES survenu pendant le traitement ou au cours des trois jours suivant la prise de la dernière dose dans la population en intention de traiter modifiée (ITTm).L’edoxaban 60 mg a été non-inférieur à la warfarine pour le critère principal d’efficacité d’AVC ou d’EES (la limite supérieure de l’intervalle de confiance IC à 97,5 % du risque relatif était en dessous de la marge de non-infériorité prédéfinie de 1,38) (Tableau 4).

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Tableau 4 : Accidents vasculaires cérébraux et évènements emboliques systémiques dans l’étude ENGAGE AF–TIMI 48 (population ITTm, période de traitement)

Critère principal

Edoxaban 60 mg(incluant les patients dont la dose a été réduite à 30 mg)

(N = 7 012)

Warfarine(N = 7 012)

Premier AVC/EESa

n 182 232Taux d’évènements (%/an)b 1,18 1,50RR (IC à 97,5 %) 0,79 (0,63 ; 0,99)Valeur p pour la non-inférioritéc < 0,0001Premier AVC ischémiquen 135 144Taux d’évènements (%/an)b 0,87 0,93RR (IC à 95 %) 0,94 (0,75 ; 1,19)Premier AVC hémorragiquen 40 76Taux d’évènements (%/an)b 0,26 0,49RR (IC à 95 %) 0,53 (0,36 ; 0,78)Premier EESn (%/an)a 8 (0,05) 13 (0,08)RR (IC à 95 %) 0,62 (0,26 ; 1,50)

Abréviations : RR = risque relatif versus warfarine, IC = intervalle de confiance, n = nombre d’évènements, ITTm = intention de traiter modifiée, N = nombre de patients dans la populationITTm, EES = évènement embolique systémique.

a Un patient peut être comptabilisé dans plusieurs lignes.b Le taux d’évènements (%/an) est calculé comme le nombre d’évènements/exposition en

patients-années.c La valeur du p bilatérale est basée sur une borne de non-infériorité de 1,38.

Pendant la période totale de l’étude dans la population ITT (analyse définie pour démontrer la supériorité), des accidents vasculaires cérébraux ou des EES évalués par le comité d’adjudication sont survenus chez 296 patients du groupe edoxaban 60 mg (1,57 % par an) et 337 patients du groupe recevant la warfarine (1,80 % par an). Par rapport aux patients traités par la warfarine, le risque relatif (RR) dans le groupe edoxaban 60 mg était de 0,87 (IC à 99 % : 0,71 ; 1,07 ; p = 0,08pour la supériorité).

Dans les analyses en sous-groupes de l’étude ENGAGE AF-TIMI 48, chez les patients du groupe 60 mg dont la dose avait été réduite à 30 60 kg, d’une insuffisance rénale modérée ou d’un traitement concomitant par des inhibiteurs de la P-gp), le taux d’évènements a été de 2,29 % par an pour le critère principal versus 2,66 % par an chez les patients appariés du groupe recevant la warfarine RR (IC à 95 %) : 0,86 (0,66 ; 1,13) .

Les résultats d’efficacité dans les principaux sous-groupes prédéfinis (incluant les patients dont la dose a été réduite) incluant l’âge, le poids, le sexe, l’état de la fonction rénale, les antécédents d’AVC ou d’AIT, la présence de diabète et l’utilisation d’inhibiteurs de la P-gp ont généralement été cohérents avec les résultats du critère principal d’efficacité dans la population totale de l’étude.

Le risque relatif (edoxaban 60 mg versus warfarine) d’évènements du critère principal dans les centres ayant un temps moyen passé dans l’intervalle thérapeutique de l’INR (TTR) plus faible variait d 57,7 73,9 %). Il était de 1,07

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dans les centres où le contrôle par la warfarine était le meilleur (4e quartile avec plus de 73,9 % des valeurs de l’INR dans l’intervalle thérapeutique).

Il a été observé une interaction statistiquement significative entre l’effet de l’edoxaban versuswarfarine sur le critère principal de l’étude (AVC/EES) et la fonction rénale (valeur p = 0,0042 ;population ITTm, période totale de l’étude).

Le tableau 5 présente le nombre d’AVC ischémiques/EES par catégorie de clairance de la créatinine chez les patients présentant une FANV dans l’étude ENGAGE AF-TIMI 48. Le taux d’évènements diminue avec l’augmentation de la clairance de la créatinine dans les deux groupes de traitement.

Tableau 5 : Nombre d’AVC ischémiques/EES par catégorie de clairance de la créatinine dans l’étude ENGAGE AF-TIMI 48, population ITTm, période totale de l’étude

Sous-groupe de ClCr(ml/min)

Edoxaban 60 mg(N = 7 012)


n Nombre d’évène-

ments

Taux d’évène-

ments(%/an)


ments

Taux d’évène-

ments(%/an)

RR (IC à 95 %)

30 et 50 1 302 63 1,89 1 305 67 2,05 0,93 (0,66 ; 1,31)> 50 et 70 2 093 85 1,51 2 106 95 1,70 0,88 (0,66 ; 1,18)> 70 et 90 1 661 45 0,99 1 703 50 1,08 0,92 (0,61 ; 1,37)> 90 et 110 927 27 1,08 960 26 0,98 1,10 (0,64 ; 1,89)> 110 et 130 497 14 1,01 469 10 0,78 1,27 (0,57 ; 2,85)> 130 462 10 0,78 418 3 0,25 --*

Abréviations : N = nombre de patients ; population ITTm période totale de l’étude ; n = nombre de patients dans le sous-groupe.

*RR non calculé si le nombre d’évènements était < 5 dans un groupe de traitement.

Dans les sous-groupes définis selon la fonction rénale, les résultats des critères d’efficacité secondaires étaient cohérents avec ceux du critère principal.

Le test de supériorité a été effectué sur la population ITT et sur la durée totale de l’étude. Les taux d’AVC et d’EES ont été plus faibles chez les patients du groupe edoxaban 60 mg que chez ceux du groupe warfarine (1,57 % et 1,80 % par an respectivement), avec un RR de 0,87 (IC à 99 % :0,71 ; 1,07 ; p = 0,0807 pour la supériorité).

Le risque relatif (IC à 99 %) des critères composites prédéfinis pour la comparaison de l’edoxaban60 mg à warfarine était de 0,87 (0,76 ; 0,99) pour les AVC, EES et décès de cause CV, de 0,89 (0,78 ; 1,00) pour les MACE et de 0,90 (0,80 ; 1,01) pour les AVC, EES et décès toutes causes.

Dans l’étude ENGAGE AF-TIMI 48, le nombre de décès toutes causes (évalués par le comité d’adjudication) a été de 769 évènements (3,99 % par an) chez les patients traités par edoxaban 60 mg (incluant les patients dont la dose a été réduite à 30 mg) versus 836 évènements (4,35 % par an) chez les patients traités par warfarine RR (IC à 95 %) : 0,91 (0,83 ; 1,01) .Décès toutes causes (évalués par le comité d’adjudication) par sous-groupes de fonction rénale(edoxaban versus warfarine) : ClCr de 30 à 50 ml/min [RR (IC à 95 %) : 0,81 (0,68 ; 0,97) ; ClCr> 50 et < 80 ml/min [RR (IC à 95 %) : 0,87 (0,75 ; 1,02) ; ClCr 80 ml/min [RR (IC à 95 %) : 1,15(0,95 ; 1,40) .

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Un taux de mortalité cardiovasculaire plus faible a été observé avec l’edoxaban 60 mg (incluant les patients dont la dose a été réduite à 30 mg) par rapport à la warfarine [RR (IC à 95 %) : 0,86 (0,77 ;0,97)].Données d’efficacité évaluées par le comité d’adjudication pour la mortalité cardiovasculaire par sous-groupes de fonction rénale (edoxaban versus warfarine) : ClCr de 30 à 50 ml/min [RR (IC à 95 %) : 0,80 (0,65 ; 0,99) ; ClCr > 50 et < 80 ml/min [RR (IC à 95 %) : 0,75 (0,62 ; 0,90) ; ClCr

80 ml/min [RR (IC à 95 %) : 1,16 (0,92 ; 1,46) .

Tolérance chez les patients présentant une FANV dans l’étude ENGAGE AF-TIMI 48

Le critère principal d’évaluation de la tolérance était les saignements majeurs.

Il a été observé une réduction significative du risque de saignements majeurs en faveur du groupeedoxaban 60 mg par rapport au groupe warfarine (2,75 % et 3,43 % par an respectivement) RR (IC à 95 %) : 0,80 (0,71 ; 0,91) ; p = 0,0009], d’hémorragies intracrâniennes (0,39 % et 0,85 % par an respectivement) [RR: 0,47 (IC à 95 % 0,34 ; 0,63) ; p < 0,0001] et d’autres types de saignements (Tableau 6).

La réduction des saignements fatals a également été significative pour le groupe edoxaban 60 mg par rapport au groupe warfarine (0,21 % et 0,38 % [RR (IC à 95 %) : 0,55 (0,36 ; 0,84) ; p = 0,0059 pour la supériorité], principalement en raison de la réduction des hémorragies intracrâniennes fatales [RR (IC à 95 %) : 0,58 (0,35 ; 0,95) ; p = 0,0312].

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Tableau 6 : Évènements hémorragiques dans l’étude ENGAGE AF-TIMI 48 – Analyse de la tolérance pendant la période de traitement

Edoxaban 60 mg(incluant les patients dont

la dose a été réduite à 30 mg)

(N = 7 012)


Saignements majeursn 418 524Taux d’évènements (%/an)a 2,75 3,43RR (IC à 95 %) 0,80 (0,71 ; 0,91)Valeur p 0,0009

HICb

n 61 132Taux d’évènements (%/an)a 0,39 0,85RR (IC à 95 %) 0,47 (0,34 ; 0,63)

Saignements fatalsn 32 59Taux d’évènements (%/an)a 0,21 0,38RR (IC à 95 %) 0,55 (0,36 ; 0,84)Saignements NMCSn 1 214 1 396Taux d’évènements (%/an)a 8,67 10,15RR (IC à 95 %) 0,86 (0,80 ; 0,93)Tous saignements confirmésc

n 1 865 2 114Taux d’évènements (%/an)a 14,15 16,40RR (IC à 95 %) 0,87 (0,82 ; 0,92)

Abréviations : HIC = hémorragie intracrânienne, RR = risque relatif versus warfarine, IC = intervalle de confiance, NMCS = non majeurs mais cliniquement significatifs, n = nombre de patients ayant présenté des évènements, N = nombre de patients inclus dans la population d’évaluation de la tolérance.

a Le taux d’évènements (%/an) est calculé comme le nombre d’évènements/exposition en patients-années.

b Le terme HIC comprend : AVC hémorragique primaire, hémorragie sous-arachnoïdienne, hémorragie épidurale/sous-durale et AVC ischémique avec transformation hémorragique majeure. Toutes les HIC rapportées sur les formulaires Saignements cérébraux et non intracrâniens des eCRF évalués et confirmés par le comité d’adjudication sont incluses dans le nombre d’HIC.

c Le terme « Tous saignements confirmés » comprend les saignements définis par le comité d’adjudication comme cliniquement manifestes.

Remarque : un patient peut être inclus dans plusieurs sous-catégories s’il a présenté un évènement de ces catégories. Le premier évènement de chaque catégorie est inclus dans l’analyse.

Les tableaux 7, 8 et 9 présentent respectivement les nombres d’évènements de saignements majeurs,de saignements fatals et d’hémorragies intracrâniennes par catégorie de clairance de la créatinine chez les patients présentant une FANV dans l’étude ENGAGE AF-TIMI 48. Le taux d’évènements diminue avec l’augmentation de la clairance de la créatinine dans les deux groupes de traitement.

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Tableau 7 : Nombre d’évènements de saignements majeurs par catégorie de clairance de lacréatinine dans l’étude ENGAGE AF-TIMI 48, analyse de la tolérance pendant la période de traitementa

Sous-groupe de ClCr (ml/min)




ments

Taux d’évène-

ments(%/an)


ments

Taux d’évène-

ments(%/an)

RR (IC à 95 %)

50 1 302 96 3,91 1 305 128 5,23 0,75 (0,58 ; 0,98)> 70 2 093 148 3,31 2 106 171 3,77 0,88 (0,71 ; 1,10)> 90 1 661 108 2,88 1 703 119 3,08 0,93 (0,72 ; 1,21)> 110 927 29 1,33 960 56 2,48 0,54 (0,34 ; 0,84)> 130 497 20 1,70 469 24 2,14 0,79 (0,44 ; 1,42)> 130 462 13 1,18 418 21 2,08 0,58 (0,29 ; 1,15)

Tableau 8 : Nombre d’évènements de saignements fatals par catégorie de clairance de la créatinine dans l’étude ENGAGE AF-TIMI 48, analyse de la tolérance pendant la période de traitementa





ments

Taux d’évène-

ments(%/an)


ments

Taux d’évène-

ments(%/an)

RR (IC à 95 %)

50 1 302 9 0,36 1 305 18 0,72 0,51 (0,23 ; 1,14)> 70 2 093 8 0,18 2 106 23 0,50 0,35 (0,16 ; 0,79)> 90 1 661 10 0,26 1 703 9 0,23 1,14 (0,46 ; 2,82)> 110 927 2 0,09 960 3 0,13 --*

> 130 497 1 0,08 469 5 0,44 --*

> 130 462 2 0,18 418 0 0,00 --*

Tableau 9 : Nombre d’évènements d’hémorragies intracrâniennes par catégorie de clairance de la créatinine dans l’étude ENGAGE AF-TIMI 48, analyse de la tolérance pendant la période de traitementa





ments

Taux d’évène-

ments(%/an)


ments

Taux d’évène-

ments(%/an)

RR (IC à 95 %)

50 1 302 16 0,64 1 305 35 1,40 0,45 (0,25 ; 0,81)> 70 2 093 19 0,42 2 106 51 1,10 0,38 (0,22 ; 0,64)> 90 1 661 17 0,44 1 703 35 0,89 0,50 (0,28 ; 0,89)> 110 927 5 0,23 960 6 0,26 0,87 (0,27 ; 2,86)> 130 497 2 0,17 469 3 0,26 --*

> 130 462 1 0,09 418 1 0,10 --*

22

Abréviations : N = nombre de patients population ITTm période totale de l’étude ; n = nombre de patients dans le sous-groupe.RR non calculé si le nombre d’évènements était < 5 dans un groupe de traitement.

a Période de traitement : temps entre la première dose et la dernière dose de traitement à l’étude plus 3 jours.

Dans les analyses en sous-groupes de l’étude ENGAGE AF-TIMI 48, chez les patients du groupe edoxaban 60 mg dont la dose a été réduite à 30 60 kg, d’une insuffisance rénale modérée ou d’un traitement concomitant par des inhibiteurs de la P-gp, un saignement majeur a été rapporté chez 104 patients recevant la dose réduite de 30 mg d’edoxaban (3,05 % par an) versus166 patients appariés du groupe warfarine (4,85 % par an) [RR (IC à 95 %) : 0,63 (0,50 ; 0,81)].

Dans l’étude ENGAGE AF-TIMI 48, l’edoxaban 60 mg a amélioré significativement, comparativement à la warfarine, le bénéfice clinique net (premier AVC, EES, saignement majeur ou décès toutes causes ; population ITTm, durée totale de l’étude) RR (IC à 95 %) : 0,89 (0,83 ; 0,96) ;p = 0,0024 .

Traitement de la TVP et de l’EP et prévention des récidives de TVP et d’EP (ETEV)Le programme clinique de l’edoxaban dans les ETEV visait à démontrer l’efficacité et la sécurité de l’edoxaban dans le traitement de la TVP et de l’EP et pour la prévention des récidives.

Dans l’étude pivot Hokusai-VTE, 8 292 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement héparinique initial (énoxaparine ou héparine non fractionnée) suivi de l’edoxaban 60 mg une fois par jour ou du comparateur. Dans le groupe comparateur, les patients ont reçu le traitement héparinique initial en association avec la warfarine dont la dose était adaptée pour atteindre un INR dans l’intervalle thérapeutique de 2,0 à 3,0, puis la warfarine seule. La durée de traitement allait de 3 mois jusqu’à 12 mois et était déterminée par l’investigateur en fonction des caractéristiques cliniques du patient.

Les patients traités par edoxaban étaient en majorité caucasiens (69,6 %) et asiatiques (21,0 %), 3,8 % étaient noirs et 5,3 % étaient classés dans la catégorie « Autre groupe ethnique ».

La durée du traitement a été d’au moins 3 mois chez 3 718 patients (91,6 %) recevant l’edoxabanversus 3 727 patients (91,4 %) recevant la warfarine ; d’au moins 6 mois chez 3 495 patients (86,1 %) recevant l’edoxaban versus 3 491 patients (85,6 %) recevant la warfarine et de 12 mois chez 1 643 patients (40,5 %) recevant l’edoxaban versus 1 659 patients (40,4 %) recevant la warfarine.

Le critère principal d’efficacité était la récidive d’ETEV symptomatique, défini comme le critère composite de récidive de TVP symptomatique, d’EP symptomatique non fatale et d’EP fatale survenant chez les patients pendant la période de 12 mois de l’étude. Les critères secondaires d’efficacité incluaient le critère clinique composite de récidive d’ETEV et de décès toutes causes.

La dose réduite d’edoxaban de 30 mg une fois par jour était administrée chez les patients présentant un ou plusieurs des facteurs cliniques suivants : insuffisance rénale modérée (ClCr de 30 à 50 ml/min), poids 60 kg, traitement concomitant par certains inhibiteurs de la P-gp.

Dans l’étude Hokusai-VTE (Tableau 10), l’edoxaban a été non-inférieur à la warfarine pour le critère principal d’efficacité de récidives d’ETEV, survenues chez 130 patients sur 4 118 (3,2 %) du groupe edoxaban versus 146 patients sur 4 122 (3,5 %) du groupe warfarine RR (IC à 95 %) : 0,89 (0,70 ;1,13) ; p < 0,0001 pour la non-infériorité]. Dans le groupe recevant la warfarine, le TTR (temps passé dans l’intervalle thérapeutique, INR de 2,0 à 3,0) médian a été de 65,6 %. Chez les patients présentant une EP (avec ou sans TVP), une récidive d’ETEV a été observée chez 47 patients (2,8 %) traités par l’edoxaban et 65 patients (3,9 %) traités par la warfarine RR (IC à 95 %) : 0,73 (0,50 ;1,06)].

23

Tableau 10 : Résultats d’efficacité de l’étude Hokusai-VTE – Population ITTm, période totale de l’étude

Critère principala Edoxaban 60 mg(incluant les patients

dont la dose a été réduite à 30 mg)

(N = 4 118)


Edoxaban versuswarfarine

RR (IC à 95 %)b

Valeur pc

Tous patients présentant une récidive d’ETEV symptomatiquec, n (%)

130 (3,2) 146 (3,5) 0,89 (0,70 ; 1,13)Valeur p < 0,0001(non-infériorité)

EP avec ou sans TVP 73 (1,8) 83 (2,0)EP fatale/Décès pour lesquels une EP ne peut être exclue

24 (0,6) 24 (0,6)

EP non fatale 49 (1,2) 59 (1,4)TVP seulement 57 (1,4) 63 (1,5)

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; TVP = thrombose veineuse profonde ; ITTm = intention de traiter modifiée ; RR = risque relatif versus warfarine ; n = nombre de patients ayant présenté des évènements ; N = nombre de patients dans la population ITTm ; EP = embolie pulmonaire ;ETEV = évènements thromboemboliques veineux.

a Critère principal d’efficacité : récidive d’ETEV symptomatique évaluée par le comitéd’adjudication (critère composite de TVP, EP non fatale et EP fatale).

b Le RR et l’IC bilatéral sont basés sur le modèle de régression pour risques proportionnels de Cox incluant le traitement et les facteurs suivants de stratification lors de la randomisation utilisés comme covariables : diagnostic initial (EP avec ou sans TVP, TVP seulement), facteurs de risque initiaux (facteurs temporaires, tous autres facteurs) et nécessité de la dose de 30 mg d’edoxaban ou de placebo d’edoxaban au moment de la randomisation (oui/non).

c La valeur p concerne la marge de non-infériorité prédéfinie de 1,5.

Chez les patients dont la dose d’edoxaban avait été réduite à 30 mg (essentiellement en raison d’un poids faible ou de la fonction rénale), 15 patients (2,1 %) ont présenté une récidive d’ETEV versus22 patients (3,1 %) recevant la warfarine RR (IC à 95 %) : 0,69 (0,36 ; 1,34)].

Des évènements du critère secondaire composite de récidive d’ETEV et de décès toutes causes sont survenus chez 138 patients (3,4 %) du groupe edoxaban et 158 patients (3,9 %) du groupe warfarineRR (IC à 95 %) : 0,87 (0,70 ; 1,10)].

Dans l’étude Hokusai-VTE, le taux de décès toutes causes (évalués par le comité d’adjudication) a été de 3,3 % (136 évènements) chez les patients traités par edoxaban 60 mg (incluant les patients dont la dose a été réduite à 30 mg) versus 3,2% (130 évènements) chez les patients traités parwarfarine.

Dans une analyse en sous-groupe prédéfinie des patients présentant une EP, 447 patients (30,6 %) traités par l’edoxaban et 483 patients (32,2 %) traités par la warfarine ont été identifiés comme présentant une EP et un taux de NT- 500 pg/ml. Des évènements du critère principal d’efficacité sont survenus chez respectivement 14 (3,1 %) et 30 (6,2 %) patients des groupes edoxaban et warfarine RR (IC à 95 %) : 0,50 (0,26 ; 0,94)].

Les résultats d’efficacité dans les principaux sous-groupes prédéfinis (avec réduction de la dose si nécessaire) incluant l’âge, le poids, le sexe et l’état de la fonction rénale étaient cohérents avec les résultats du critère principal d’efficacité dans la population totale de l’étude.

24

Tolérance chez les patients présentant un ETEV (TVP et EP) dans l’étude Hokusai-VTE

Le critère principal de tolérance était les saignements cliniquement significatifs (saignements majeurs ou saignements non majeurs mais cliniquement significatifs).

Le tableau 11 présente une synthèse des évènements hémorragiques évalués par le comité d’adjudication dans la population d’évaluation de la tolérance pendant la période de traitement. Il a été observé pour le critère principal de tolérance qui est un critère composite incluant les saignements majeurs ou non majeurs mais cliniquement significatifs (NMCS), une réduction significative en faveur de l’edoxaban par rapport à la warfarine. Ils sont survenus chez 349 patients sur 4 118 (8,5 %) du groupe edoxaban et chez 423 patients sur 4 122 (10,3 %) du groupe warfarine RR (IC à 95 %) : 0,81 (0,71 ; 0,94) ; p = 0,004 pour la supériorité].

Tableau 11 : Évènements hémorragiques dans l’étude Hokusai-VTE – Analyse de la tolérance, période de traitementa


(N = 4 118)


Saignements cliniquement significatifs(Majeurs et NMCS),b, n (%)n 349 (8,5) 423 (10,3)RR (IC à 95 %) 0,81 (0,71 ; 0,94)Valeur p 0,004 (pour la supériorité)Saignements majeurs n (%)n 56 (1,4) 66 (1,6)RR (IC à 95 %) 0,84 (0,59 ; 1,21)

HIC fatale 0 6 (0,1)HIC non fatale 5 (0,1) 12 (0,3)

Saignements NMCSn 298 (7,2) 368 (8,9)RR (IC à 95 %) 0,80 (0,68 ; 0,93)Tous saignementsn 895 (21,7) 1 056 (25,6)RR (IC à 95 %) 0,82 (0,75 ; 0,90)Abréviations : HIC = hémorragie intracrânienne ; RR = risque relatif versus warfarine ;IC = intervalle de confiance ; N = nombre de patients de la population d’évaluation de la tolérance ;n = nombre d’évènements ; NMCS = non majeurs mais cliniquement significatifs.


b Critère principal de tolérance : saignements cliniquement significatifs (critère composite de saignements majeurs et de saignements non majeurs mais cliniquement significatifs).

Dans les analyses en sous-groupe de l’étude Hokusai-VTE, chez les patients dont la dose d’edoxabanavait été réduite à 30 mg 60 kg, d’une insuffisance rénale modérée ou d’un traitement concomitant par des inhibiteurs de la P-gp, 58 patients (7,9 %) ont présenté un saignement majeur ou un saignement NMCS versus 92 patients (12,8 %) recevant la warfarine RR (IC à 95 %) :0,62 (0,44 ; 0,86) .

25

Dans l’étude Hokusai-VTE, le RR (IC à 95 %) d’évènements du critère du bénéfice clinique net (récidive d’ETEV, saignement majeur ou décès toutes causes ; population ITTm, durée totale de l’étude) était de 1,00 (0,85 ; 1,18) lorsque l’edoxaban a été comparé à la warfarine.

Population pédiatriqueL’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec l’edoxaban dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la prévention des thromboses artérielles et le traitement et la prévention des ETEV (voir rubrique 4.2pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

AbsorptionL’edoxaban est absorbé, avec des concentrations plasmatiques maximales atteintes en 1 à 2 heures. La biodisponibilité absolue est d’environ 62 %. La prise d’aliments augmente l’exposition maximale dans une mesure variable, mais a un effet minime sur l’exposition totale. L’edoxaban était administré au cours ou en dehors des repas dans les études ENGAGE AF-TIMI 48 et Hokusai-VTE. L’edoxaban est faiblement soluble à pH 6,0. L’administration concomitante d’inhibiteurs de la pompe à protons n’a pas d’effet significatif sur l’exposition à l’edoxaban.

DistributionLe profil pharmacocinétique est biphasique. Le volume de distribution moyen est de 107 (Écarttype : 19,9) litres.In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 55 %. Il n’y a pas d’accumulation cliniquement significative de l’edoxaban (rapport d’accumulation 1,14) en cas d’administration une fois par jour. Les concentrations à l’état d’équilibre sont atteintes en 3 jours.

BiotransformationL’edoxaban sous forme inchangée est la forme prédominante dans le plasma. L’edoxaban est métabolisé par hydrolyse (par la carboxylestérase 1), conjugaison ou oxydation par les CYP3A4/5 (< 10 %). L’edoxaban possède trois métabolites actifs ; le principal métabolite (M-4) formé par hydrolyse est actif et représente moins de 10 % de l’exposition à la molécule mère chez les volontaires sains. L’exposition aux autres métabolites est inférieure à 5 %. L’edoxaban est un substrat du transporteur d’efflux glycoprotéine P (P-gp), mais pas des transporteurs d’influx tels que le polypeptide transporteur d’anions organiques OATP1B1, les transporteurs d’anions organiques OAT1 ou OAT3 ou le transporteur de cations organiques OCT2. Son métabolite actif est un substrat d’OATP1B1.

ÉliminationChez les volontaires sains, la clairance totale estimée est de 22 (± 3) litres/heure ; la clairance rénale représente 50 % de la clairance totale (11 litres/heure). Environ 35 % de la dose administrée sontéliminés par voie rénale. Le métabolisme et l’excrétion biliaire/intestinale contribuent à l’élimination du reste de la dose. Après administration orale, le t1/2 est de 10 à 14 heures.

Linéarité/non-linéaritéChez les volontaires sains, l’edoxaban présente une pharmacocinétique relativement proportionnelle aux doses de 15 mg à 60 mg.

Populations particulièresPatients âgésAprès prise en compte de la fonction rénale et du poids, l’âge n’a pas eu d’effet supplémentaire cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’edoxaban dans une analyse pharmacocinétique de population de l’étude pivot de phase III dans la FANV (ENGAGE AF-TIMI 48).

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SexeAprès prise en compte du poids, le sexe n’a pas eu d’effet supplémentaire cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’edoxaban dans une analyse pharmacocinétique de population de l’étude pivot de phase III dans la FANV (ENGAGE AF-TIMI 48).

Origine ethniqueDans une analyse pharmacocinétique de population de l’étude ENGAGE AF-TIMI 48, les expositions maximales et totales ont été comparables chez les patients asiatiques et non asiatiques.

Insuffisance rénaleChez les patients présentant une insuffisance rénale légère (ClCr > 50 - 80 ml/min), modérée (ClCr de 30 à 50 ml/min) et sévère (ClCr < 30 ml/min mais non dialysés), les ASC plasmatiques sont augmentées de respectivement 32 %, 74 % et 72 % par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, le profil des métabolites est modifié et les métabolites actifs sont formés en quantités plus importantes.Il existe une corrélation linéaire entre la concentration plasmatique d’edoxaban et l’activité anti-FXa,quelle que soit la fonction rénale.Par rapport aux volontaires sains, l’exposition totale est augmentée de 93 % chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT) sous dialyse péritonéale.La modélisation PK de population indique que l’exposition est multipliée par deux environ chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr de 15 à 29 ml/min) par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale.

Activité anti-FXa par catégorie de clairance de la créatinineLe tableau 12 ci-dessous présente l’activité anti-facteur Xa de l’edoxaban par catégorie de clairance de la créatinine dans chaque indication.

Tableau 12 : Activité anti-FXa de l’edoxaban par catégorie de clairance de la créatinine

Dose d’edoxaban ClCr(ml/min)

Activité anti-FXa de l’edoxaban post-dose

(UI/ml)1

Activité anti-FXa de l’edoxaban pré-dose

(UI/ml)2

Médiane [2,5 – IC à 97,5 %]Prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique : FANV30 mg 1xj 30 et 50 2,92

[0,33 ; 5,88]0,53

[0,11 ; 2,06]60 mg 1xj* > 50 et 70 4,52

[0,38 ; 7,64]0,83

[0,16 ; 2,61]> 70 et 90 4,12

[0,19 ; 7,55]0,68

[0,05 ; 2,33]> 90 et 110 3,82

[0,36 ; 7,39]0,60

[0,14 ; 3,57]> 110 et 130 3,16

[0,28 ; 6,71]0,41

[0,15 ; 1,51]> 130 2,76

[0,12 ; 6,10]0,45

[0,00 ; 3,10]

27



(UI/ml)1


(UI/ml)2

Traitement de la TVP, de l’EP et prévention de la récidive de TVP et d’EP (ETEV)30 mg 1xj 30 et 50 2,21

[0,14 – 4,47]0,22

[0,00 ; 1,09]60 mg 1xj* > 50 et 70 3,42

[0,19 – 6,13]0,34

[0,00 ; 3,10]> 70 et 90 2,97

[0,24 ; 5,82]0,24

[0,00 ; 1,77]> 90 et 110 2,82

[0,14 ; 5,31]0,20

[0,00 ; 2,52]> 110 et 130 2,64

[0,13 ; 5,57]0,17

[0,00 ; 1,86]> 130 2,39

[0,10 ; 4,92]0,13

[0,00 ; 2,43]

* Réduction de la dose à 30 60 kg ou d’un traitement concomitant par des inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp) spécifiques.1 Post-dose correspond à la Cmax (les échantillons post-dose étaient prélevés 1 à 3 heures après l’administration d’edoxaban).2 Pré-dose correspond à la Cmin.

Bien que le traitement par l’edoxaban ne nécessite pas de surveillance de routine, l’effet de l’anticoagulation peut être estimé par un dosage quantitatif étalonné de l’activité anti-facteur Xa, ce qui peut être utile dans des situations particulières lorsque la connaissance de l’exposition à l’edoxaban peut aider à la décision clinique, par exemple, en cas de surdosage ou d’intervention chirurgicale d’urgence (voir également rubrique 4.4).

HémodialyseUne séance d’hémodialyse de 4 heures a diminué de moins de 9 % l’exposition totale à l’edoxaban.

Insuffisance hépatiqueChez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique ont été comparables à celles observées dans le groupe de témoins sainsappariés. L’edoxaban n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).

PoidsDans une analyse pharmacocinétique de population de l’étude ENGAGE AF-TIMI 48 menée dans laFANV, la Cmax et l’ASC étaient augmentées de respectivement 40 % et 13 % chez les patients ayant un poids médian faible (55 kg) par rapport aux patients ayant un poids médian élevé (84 kg). Dans les études cliniques de phase III (dans les deux indications de FANV et ETEV), la dose d’edoxabanétait diminuée de 50 60 kg ; chez ces patients, l’efficacité a été comparable à celle observée chez les patients recevant la warfarine, avec une incidence plus faible de saignements.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamiqueLe TQ, l’INR, le TCA et l’activité anti-FXa sont corrélés linéairement aux concentrations d’edoxaban.

28

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse ou phototoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Toxicité pour la reproductionL’edoxaban a induit des saignements vaginaux à doses élevées chez la rate et la lapine mais n’a pas eu d’effet sur les performances de reproduction des rats mâles et femelles.

Chez le rat, il n’a pas été observé d’effets sur la fertilité mâle ou femelle.

Dans les études de reproduction effectuées chez l’animal, une incidence plus élevée d’anomalies de la vésicule biliaire a été observée chez le lapin à la dose de 200 mg/kg, soit environ 65 fois la dose maximale recommandée chez l’homme (DMRH) de 60 mg/jour sur la base de la surface corporelle totale en mg/m2. Une augmentation des pertes post-implantatoires a été observée chez la rate à la dose de 300 mg/kg/jour (environ 49 fois la DMRH) et chez la lapine à la dose de 200 mg/kg/jour (environ 65 fois la DMRH).

L’edoxaban est excrété dans le lait de rates allaitantes.

Évaluation du risque environnemental (ERE)Le principe actif, le tosilate d’edoxaban, est persistant dans l’environnement (pour les instructions concernant l’élimination, voir la rubrique 6.6).

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé :Mannitol (E421)Amidon prégélatiniséCrospovidoneHydroxypropylcelluloseStéarate de magnésium (E470b)

Pelliculage :Hypromellose (E464)Macrogol 8000Dioxyde de titane (E171)TalcCire de carnaubaOxyde de fer jaune (E172)Oxyde de fer rouge (E172)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

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6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquettes thermoformées en PVC/aluminium. Boîtes de 10 comprimés pelliculés.Plaquettes thermoformées en PVC/aluminium prédécoupées pour délivrance à l’unité contenant 10 x 1 comprimé pelliculé.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Daiichi Sankyo Europe GmbHZielstattstrasse 4881379 MunichAllemagne

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/15/993/001EU/1/15/993/016

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation :

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

30



Lixiana 30 mg comprimés pelliculés





Comprimé pelliculé.Comprimés pelliculés ronds de couleur rose (8,5 mm de diamètre) portant la mention « DSC L30 »gravée.



Prévention de l’accident vasculaire cérébral (AVC) et de l’embolie systémique chez les patients adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV) et présentant un ou plusieurs facteur(s) de risque tels que : insuffisance cardiaque congestive, hypertension artérielle, âge 75 ans, diabète, antécédent d’AVC ou d’accident ischémique transitoire (AIT).



Posologie

Prévention de l’AVC et de l’embolie systémiqueLa dose recommandée d’edoxaban est de 60 mg en une seule prise par jour.Chez les patients présentant une FANV, le traitement par l’edoxaban doit être poursuivi à long terme.

Traitement de la TVP et de l’EP et prévention de la récidive de TVP et d’EP (ETEV)La dose recommandée d’edoxaban est de 60 mg en une seule prise par jour après administrationinitiale d’un anticoagulant par voie parentérale pendant au moins 5 jours (voir rubrique 5.1).L’edoxaban et l’anticoagulant parentéral initial ne doivent pas être administrés simultanément.Pour le traitement de la TVP et de l’EP (évènements thromboemboliques veineux, ETEV) et la prévention de la récidive d’ETEV, la durée du traitement sera personnalisée après une évaluation rigoureuse du bénéfice du traitement par rapport au risque de saignement (voir rubrique 4.4). Une durée de traitement courte (au moins 3 mois) sera basée sur la présence de facteurs de risque transitoires (par exemple chirurgie récente, traumatisme, immobilisation) et des durées plus longues doivent être envisagées en présence de facteurs de risque permanents ou d’une TVP ou d’une EPidiopathique.

31





Schéma posologique


Dose recommandée chez les patients présentant un ou plusieurs des facteurs cliniques suivants



Inhibiteurs de la P-gp Ciclosporine, dronédarone, érythromycine,kétoconazole



32

Tableau 2 : Relais

Relais par Lixiana


Antivitamine K (AVK) LixianaArrêter l’AVK et commencer le traitement par Lixiana lorsque l’INR (International Normalised R 2,5.

Anticoagulants oraux autres que les AVK


Lixiana

Arrêter le dabigatran, le rivaroxaban ou l’apixaban et commencer le traitement par Lixiana au moment prévu de la prochaine dose de l’anticoagulant oral(voir rubrique 5.1).



33

Relais de Lixiana




Option par voie orale : chez les patients recevant une dose de 60 mg, administrer une dose de Lixiana de 30 mg une fois par jour avec une dose d’AVK appropriée.

Chez les patients recevant actuellement une dose de 30 mg (en raison d’un ou plusieurs des facteurscliniques suivants : insuffisance rénale modérée à sévère ClCr de 15 à 50 ml/min , poids faible ouadministration concomitante de certains inhibiteurs de la P-gp), administrer une dose de Lixiana de 15 mg une fois par jour avec une dose d’AVK appropriée.

Les patients ne doivent pas recevoir une dose de charge d’AVK afin d’obtenir rapidement un INR stable compris entre 2 et 3. Il est recommandé de tenir compte de la dose d’entretien de l’AVK et du fait que le patient recevait ou non antérieurement un AVK ou d’utiliser un algorithme valide de traitement par AVK guidé par l’INR conformémentà la pratique locale.





34

Relais de Lixiana



oraux autres queles AVK





Évaluation de la fonction rénaleLa fonction rénale doit être évaluée en calculant la clairance de la créatinine (ClCr) chez tous les patients avant l’instauration du traitement par Lixiana afin d’exclure les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (ClCr < 15 ml/min), d’utiliser la dose appropriée de Lixiana chez les patients ayant une ClCr de 15 à 50 ml/min (30 mg en une seule prise par jour) et chez les patients ayant une ClCr > 50 ml/min (60 mg en une seule prise par jour) et de décider de l’utilisation de Lixiana chez les patients présentant une augmentation de la clairance de la créatinine (voir rubrique 4.4).











35




Les patients présentant des élévations des enzymes hépatiques (ALAT/ASAT > 2 x LSN) ou de la bilirubine totale 1,5 x LSN étaient exclus des études cliniques. Lixiana doit donc être utilisé avec prudence dans cette population (voir rubriques 4.4 et 5.2). Un bilan hépatique doit être réalisé avant l’instauration du traitement par Lixiana.

PoidsChez les patients p 60 kg, la dose recommandée de Lixiana est de 30 mg en une seule prise par jour (voir rubrique 5.2).





Mode d’administrationVoie orale.Lixiana peut être pris au cours ou en dehors des repas (voir rubrique 5.2).





Lésion ou maladie, si considérée comme étant à risque significatif de saignement majeur. Cela peut comprendre : ulcération gastro-intestinale en cours ou récente, présence de tumeurs malignes à haut risque de saignement, lésion cérébrale ou rachidienne récente, chirurgie cérébrale, rachidienne ou ophtalmologique récente, hémorragie intracrânienne récente, varices

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Au cours des études cliniques, des saignements des muqueuses (par exemple : épistaxis, saignement gastro-intestinal, génito-urinaire) et des anémies ont été observés de manière plus fréquente durant le traitement au long cours par l’edoxaban par rapport au traitement par AVK. Si nécessaire, desdosages de l’hémoglobine/de l’hématocrite pourraient permettre de détecter un saignement occulte, en complément d’une surveillance clinique appropriée.





Insuffisance rénaleChez les patients présentant une insuffisance rénale légère (ClCr > 50 - 80 ml/min), modérée (ClCr de 30 à 50 ml/min) et sévère (ClCr < 30 ml/min, mais non dialysés), l’aire sous la courbe (ASC)plasmatique est augmentée de respectivement 32 %, 74 % et 72 % par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (voir la rubrique 4.2 pour la réduction de dose).

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Fonction rénale dans la FANVUne tendance à une diminution de l’efficacité avec l’augmentation de la clairance de la créatinine a été observée avec l’edoxaban par rapport à un traitement par warfarine bien géré (voir rubrique 5.1). Par conséquent, chez les patients présentant une FANV et ayant une clairance de la créatinine élevée, l’edoxaban ne doit être utilisé qu’après une évaluation attentive du risque thromboembolique et hémorragique individuel.



Les patients présentant des élévations des enzymes hépatiques (ALAT/ASAT > 2 x LSN) ou de la bilirubine 1,5 x LSN étaient exclus des études cliniques. Lixiana doit donc être utilisé avec précaution dans cette population (voir rubriques 4.2 et 5.2). Un bilan hépatique doit être réalisé avant l’instauration du traitement par Lixiana. Il est recommandé de contrôler régulièrement la fonction hépatique chez les patients traités par Lixiana pendant plus d’un an.


Pour décider si une intervention doit être différée jusqu’à 24 heures après la dernière dose de Lixiana, la majoration du risque de saignement doit être évaluée au regard de l’urgence de l’intervention. Le traitement par Lixiana doit être réinstauré après l’intervention chirurgicale ou les autres interventions dès qu’une hémostase adéquate a pu être obtenue, en tenant compte du fait que le délai d’apparition de l’effet thérapeutique anticoagulant de l’edoxaban est de 1 à 2 heures. Si le patient ne peut pas prendre de médicaments par voie orale pendant la période péri-opératoire,envisager l’administration d’un anticoagulant par voie parentérale puis effectuer le relais par Lixiana en une seule prise par jour (voir rubrique 4.2).


Prothèses valvulaires cardiaques et sténose mitrale modérée à sévèreL’edoxaban n’a pas été étudié chez les patients porteurs de valves cardiaques mécaniques, chez les patients pendant les trois premiers mois suivant l’implantation d’une valve cardiaque biologiqueprésentant ou non une fibrillation atriale ou chez les patients présentant une sténose mitrale modérée à sévère. Par conséquent, son utilisation n’est pas recommandée chez ces patients.


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L’edoxaban augmente les valeurs des tests standards de la coagulation tels que le temps de Quick(TQ), l’INR et le temps de céphaline activée (TCA) en raison de l’inhibition du FXa. Les modifications de ces paramètres de la coagulation aux doses thérapeutiques sont toutefois faibles,sujettes à un degré de variabilité important et ne sont pas utiles pour surveiller l’effet anticoagulant de l’edoxaban.








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Substrats de la P-gpDigoxine : l’administration concomitante d’edoxaban 60 mg une fois par jour les jours 1 à 14 et de doses répétées de digoxine 0,25 mg deux fois par jour (jours 8 et 9) et 0,25 mg une fois par jour (jours 10 à 14) a augmenté de 17 % la Cmax de l’edoxaban, sans effet significatif sur l’ASC ou la clairance rénale à l’état d’équilibre. Lorsque les effets de l’edoxaban sur la PK de la digoxine ont également été examinés, la Cmax de la digoxine était augmentée d’environ 28 % et l’ASC de 7 %, cequi n’a pas été considéré comme cliniquement pertinent. Aucune modification de la dose n’est nécessaire lorsque Lixiana est administré avec la digoxine.



Dans les études cliniques, l’administration concomitante d’AAS (à dose faibl 100 mg/jour), d’autres AAP et de thiénopyridines était autorisée et a entraîné une augmentation des saignements majeurs d’environ 2 fois par rapport à l’absence de traitement concomitant, de manière comparable toutefois dans les groupes recevant l’edoxaban et la warfarine (voir rubrique 4.4). L’administration concomitante d’ 100 mg) n’a pas modifié l’exposition maximale ou totale à l’edoxaban, que ce soit après une dose unique ou à l’état d’équilibre.L’edoxaban peut être administré en association avec l’ 100 mg/jour).



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AllaitementLa sécurité et l’efficacité de l’edoxaban chez les femmes qui allaitent n’ont pas été établies. Les données des études effectuées chez l’animal indiquent que l’edoxaban est excrété dans le lait. En conséquence, Lixiana est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3). Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec Lixiana.

FertilitéIl n’a pas été mené d’études spécifiques pour évaluer les effets de l’edoxaban sur la fertilité humaine.Aucun effet n’a été observé dans une étude sur la fertilité mâle et femelle chez le rat (voir rubrique 5.3).


Lixiana n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.



L’exposition moyenne à l’edoxaban 60 mg (incluant la dose réduite de 30 mg) était de 2,5 ans chez les 7 012 patients de l’étude ENGAGE AF-TIMI 48 et de 251 jours chez les 4 118 patients de l’étude Hokusai-VTE. Des effets indésirables ont été observés chez 2 256 patients (32,2 %) traités par l’edoxaban 60 mg (et à la dose réduite de 30 mg) dans l’étude ENGAGE AF-TIMI 48 et1 249 patients (30,3 %) dans l’étude Hokusai-VTE.


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Description de certains effets indésirablesEn raison du mode d’action pharmacologique du produit, l’utilisation de Lixiana peut être associée à un risque accru de saignement occulte ou apparent au niveau de tout organe ou tissu, ce qui peut entraîner une anémie post-hémorragique. Les signes, les symptômes et la sévérité (y compris les évolutions fatales) dépendront de la localisation et du degré ou de l’étendue du saignement et/ou de l’anémie (voir rubrique 4.9, Prise en charge des saignements). Au cours des études cliniques, des saignements des muqueuses (par exemple épistaxis, saignement gastro-intestinal, génito-urinaire) et des anémies ont été observés de manière plus fréquente durant le traitement au long cours par l’edoxaban comparé au traitement par AVK. Si nécessaire, des dosages de l’hémoglobine/ de l’hématocrite pourraient permettre de détecter un saignement occulte, en complément d’une surveillance clinique appropriée. Le risque de saignement peut être augmenté chez certains groupes de patients, par exemple, en cas d’hypertension artérielle sévère non contrôlée et/ou de traitement concomitant modifiant l’hémostase (voir Risque hémorragique à la rubrique 4.4). Les saignements menstruels peuvent être amplifiés et/ou prolongés. Des complications hémorragiques peuvent se

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manifester sous forme de faiblesse, de pâleur, de sensations vertigineuses, de céphalées ou de gonflements inexpliqués, de dyspnée et d’état de choc inexpliqué.Des complications connues, secondaires à une hémorragie sévère, telles qu’un syndrome de compression des loges et une insuffisance rénale due à l’hypoperfusion, ont été rapportées sous Lixiana. Par conséquent, l’éventualité d’une hémorragie doit être envisagée lors de l’évaluation de toute affection chez un patient sous anticoagulant.

Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante.Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage






L’administration de facteur VIIa recombinant (rFVIIa) peut également être envisagée. Cependant,l’expérience clinique de l’utilisation de ce produit chez les personnes traitées par l’edoxaban estlimitée.




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Mécanisme d’actionL’edoxaban est un inhibiteur direct et réversible hautement sélectif du facteur Xa, la sérine protéase située dans la voie commune finale de la cascade de la coagulation. L’edoxaban inhibe le facteur Xa libre et interrompt l’activité de la prothrombinase. L’inhibition du facteur Xa dans la cascade de coagulation diminue la formation de thrombine, allonge le temps de coagulation et réduit le risque de formation de thrombus.





Dans l’étude pivot ENGAGE AF-TIMI 48 (étude de phase III multicentrique, randomisée en double aveugle, avec double placebo, en groupes parallèles, basée sur la survenue des évènements),21 105 patients ayant un score CHADS2 moyen de 2,8 ont été randomisés dans les groupes de traitement par edoxaban 30 mg une fois par jour, edoxaban 60 mg une fois par jour ou warfarine.Chez les patients des deux groupes de traitement par l’edoxaban, la dose était diminuée de moitié en présence d’un ou plusieurs des facteurs cliniques suivants : insuffisance rénale modérée (ClCr de 30

45





L’analyse d’efficacité principale visait à démontrer la non-infériorité de l’edoxaban par rapport à la warfarine en termes de premier AVC ou EES survenu pendant le traitement ou au cours des trois jours suivant la prise de la dernière dose dans la population en intention de traiter modifiée (ITTm). L’edoxaban 60 mg a été non-inférieur à la warfarine pour le critère principal d’efficacité d’AVC ou d’EES (la limite supérieure de l’intervalle de confiance IC à 97,5 % du risque relatif était en dessous de la marge de non-infériorité prédéfinie de 1,38) (Tableau 4).

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Critère principal


(N = 7 012)


Premier AVC/EESa





Pendant la période totale de l’étude dans la population ITT (analyse définie pour démontrer la supériorité), des accidents vasculaires cérébraux ou des EES évalués par le comité d’adjudication sont survenus chez 296 patients du groupe edoxaban 60 mg (1,57 % par an) et 337 patients du groupe recevant la warfarine (1,80 % par an). Par rapport aux patients traités par la warfarine, le risque relatif (RR) dans le groupe edoxaban 60 mg était de 0,87 (IC à 99 % : 0,71 ; 1,07 ; p < 0,08pour la supériorité).

Dans les analyses en sous-groupes de l’étude ENGAGE AF-TIMI 48, chez les patients du groupe 60 mg dont la dose avait été réduite à 30 mg (en raison d’ 60 kg, d’une insuffisance rénale modérée ou d’un traitement concomitant par des inhibiteurs de la P-gp), le taux d’évènements a étéde 2,29 % par an pour le critère principal versus 2,66 % par an chez les patients appariés du groupe recevant la warfarine RR (IC à 95 %) : 0,86 (0,66 ; 1,13) .


Le risque relatif (edoxaban 60 mg versus warfarine) d’évènements du critère principal dans les centres ayant un temps moyen passé dans l’intervalle thérapeutique de l’INR (TTR) plus faible variait 57,7 73,9 %). Il était de 1,07

47









ments

Taux d’évène-

ments(%/an)


ments

Taux d’évène-

ments(%/an)

RR (IC à 95 %)

30 et 50 1 302 63 1,89 1 305 67 2,05 0,93 (0,66 ; 1,31)> 50 et 70 2 093 85 1,51 2 106 95 1,70 0,88 (0,66 ; 1,18)> 70 et 90 1 661 45 0,99 1 703 50 1,08 0,92 (0,61 ; 1,37)> 90 et 110 927 27 1,08 960 26 0,98 1,10 (0,64 ; 1,89)> 110 et 130 497 14 1,01 469 10 0,78 1,27 (0,57 ; 2,85)> 130 462 10 0,78 418 3 0,25 --*




Le test de supériorité a été effectué sur la population ITT et sur la durée totale de l’étude.Les taux d’AVC et d’EES ont été plus faibles chez les patients du groupe edoxaban 60 mg que chez ceux du groupe warfarine (1,57 % et 1,80 % par an respectivement), avec un RR de 0,87 (IC à 99 % :0,71 ; 1,07 ; p = 0,0807 pour la supériorité).



48

Un taux de mortalité cardiovasculaire plus faible a été observé avec l’edoxaban 60 mg (incluant les patients dont la dose a été réduite à 30 mg) par rapport à la warfarine RR (IC à 95 %) 0,86 (0,77 ;0,97) .Données d’efficacité évaluées par le comité d’adjudication pour la mortalité cardiovasculaire par sous-groupes de fonction rénale (edoxaban versus warfarine) : ClCr de 30 à 50 ml/min [RR (IC à 95 %) : 0,80 (0,65 ; 0,99) ; ClCr > 50 et < 80 ml/min [RR (IC à 95 %) : 0,75 (0,62 ; 0,90) ; ClCr

80 ml/min [RR (IC à 95 %) : 1,16 (0,92 ; 1,46) .



Il a été observé une réduction significative du risque de saignements majeurs en faveur du groupeedoxaban 60 mg par rapport au groupe warfarine (2,75 % et 3,43 % par an respectivement) RR (IC à 95 %) : 0,80 (0,71 ; 0,91) ; p = 0,0009], d’hémorragies intracrâniennes (0,39 % et 0,85 % par an respectivement) [RR: 0,47 (IC à 95 % 0,34 ; 0,63) ; p < 0,0001] et d’autres types de saignements(Tableau 6).

La réduction des saignements fatals a également été significative pour le groupe edoxaban 60 mg par rapport au groupe warfarine (0,21 % et 0,38 % [RR (IC à 95 %) : 0,55 (0,36 ; 0,84) ; p = 0,0059 pour la supériorité], principalement en raison de la réduction des hémorragies intracrâniennes fatales [RR(IC à 95 %) : 0,58 (0,35 ; 0,95) ; p = 0,0312].

49


Edoxaban 60 mg(incluant les patients dont

la dose a été réduite à 30 mg)

(N = 7 012)



HICb




Abréviations : HIC = hémorragie intracrânienne, RR = risque relatif versus warfarine,IC = intervalle de confiance, NMCS = non majeurs mais cliniquement significatifs,n = nombre de patients ayant présenté des évènements, N = nombre de patients inclus dans la population d’évaluation de la tolérance.


b Le terme HIC comprend : AVC hémorragique primaire, hémorragie sous-arachnoïdienne, hémorragie épidurale/sous-durale et AVC ischémique avec transformation hémorragique majeure.Toutes les HIC rapportées sur les formulaires Saignements cérébraux et non intracrâniens des eCRF évalués et confirmés par le comité d’adjudication sont incluses dans le nombre d’HIC.


Remarque : un patient peut être inclus dans plusieurs sous-catégories s’il a présenté un évènement de ces catégories.Le premier évènement de chaque catégorie est inclus dans l’analyse.


50

Tableau 7 : Nombre d’évènements de saignements majeurs par catégorie de clairance de lacréatinine dans l’étude ENGAGE AF-TIMI 48, analyse de la tolérance pendant la période de traitementa





ments

Taux d’évène-

ments(%/an)


ments

Taux d’évène-

ments(%/an)

RR (IC à 95 %)

50 1 302 96 3,91 1 305 128 5,23 0,75 (0,58 ; 0,98)> 70 2 093 148 3,31 2 106 171 3,77 0,88 (0,71 ; 1,10)> 90 1 661 108 2,88 1 703 119 3,08 0,93 (0,72 ; 1,21)> 110 927 29 1,33 960 56 2,48 0,54 (0,34 ; 0,84)> 130 497 20 1,70 469 24 2,14 0,79 (0,44 ; 1,42)> 130 462 13 1,18 418 21 2,08 0,58 (0,29 ; 1,15)






ments

Taux d’évène-

ments(%/an)


ments

Taux d’évène-

ments(%/an)

RR (IC à 95 %)

50 1 302 9 0,36 1 305 18 0,72 0,51 (0,23 ; 1,14)> 70 2 093 8 0,18 2 106 23 0,50 0,35 (0,16 ; 0,79)> 90 1 661 10 0,26 1 703 9 0,23 1,14 (0,46 ; 2,82)> 110 927 2 0,09 960 3 0,13 --*

> 130 497 1 0,08 469 5 0,44 --*

> 130 462 2 0,18 418 0 0,00 --*






ments

Taux d’évène-

ments(%/an)


ments

Taux d’évène-

ments(%/an)

RR (IC à 95 %)

50 1 302 16 0,64 1 305 35 1,40 0,45 (0,25 ; 0,81)> 70 2 093 19 0,42 2 106 51 1,10 0,38 (0,22 ; 0,64)> 90 1 661 17 0,44 1 703 35 0,89 0,50 (0,28 ; 0,89)> 110 927 5 0,23 960 6 0,26 0,87 (0,27 ; 2,86)> 130 497 2 0,17 469 3 0,26 --*

> 130 462 1 0,09 418 1 0,10 --*

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Dans les analyses en sous-groupes de l’étude ENGAGE AF-TIMI 48, chez les patients du groupeedoxaban 60 mg dont la dose a été réduite à 30 mg en raison d’ 60 kg, d’une insuffisance rénale modérée ou d’un traitement concomitant par des inhibiteurs de la P-gp, un saignement majeur a été rapporté chez 104 patients recevant la dose réduite de 30 mg d’edoxaban (3,05 % par an) versus166 patients appariés du groupe warfarine (4,85 % par an) [RR (IC à 95 %) : 0,63 (0,50 ; 0,81)].

Dans l’étude ENGAGE AF-TIMI 48, l’edoxaban 60 mg a amélioré significativement, comparativement à la warfarine, le bénéfice clinique net (premier AVC, EES, saignement majeur ou décès toutes causes ; population ITTm, durée totale de l’étude) RR (IC à 95 %) : 0,89 (0,83 ; 0,96) ;p = 0,0024




La durée du traitement a été d’au moins 3 mois chez 3 718 patients (91,6 %) recevant l’edoxabanversus 3 727 patients (91,4 %) recevant la warfarine ; d’au moins 6 mois chez 3 495 patients(86,1 %) recevant l’edoxaban versus 3 491 patients (85,6 %) recevant la warfarine et de 12 mois chez 1 643 patients (40,5 %) recevant l’edoxaban versus 1 659 patients (40,4 %) recevant la warfarine.


La dose réduite d’edoxaban de 30 mg une fois par jour était administrée chez les patients présentant un ou plusieurs des facteurs cliniques suivants : insuffisance rénale modérée (ClCr de 30 à 50 60 kg, traitement concomitant par certains inhibiteurs de la P-gp.


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(N = 4 118)



RR (IC à 95 %)b

Valeur pc




24 (0,6) 24 (0,6)



a Critère principal d’efficacité : récidive d’ETEV symptomatique évaluée par le comité d’adjudication (critère composite de TVP, EP non fatale et EP fatale).

b Le RR et l’IC bilatéral sont basés sur le modèle de régression pour risques proportionnels de Cox incluant le traitement et les facteurs suivants de stratification lors de la randomisation utilisés comme covariables : diagnostic initial (EP avec ou sans TVP, TVP seulement), facteurs de risque initiaux (facteurs temporaires, tous autres facteurs) et nécessité de la dose de 30 mg d’edoxabanou de placebo d’edoxaban au moment de la randomisation (oui/non).


Chez les patients dont la dose d’edoxaban avait été réduite à 30 mg (essentiellement en raison d’unpoids faible ou de la fonction rénale), 15 patients (2,1 %) ont présenté une récidive d’ETEV versus22 patients (3,1 %) recevant la warfarine RR (IC à 95 %) : 0,69 (0,36 ; 1,34)].

Des évènements du critère secondaire composite de récidive d’ETEV et de décès toutes causes sont survenus chez 138 patients (3,4 %) du groupe edoxaban et 158 patients (3,9 %) du groupe warfarineRR (IC à 95 %) : 0,87 (0,70 ; 1,10)].




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Le tableau 11 présente une synthèse des évènements hémorragiques évalués par le comité d’adjudication dans la population d’évaluation de la tolérance pendant la période de traitement. Il a été observé pour le critère principal de tolérance qui est un critère composite incluant les saignements majeurs ou non majeurs mais cliniquement significatifs (NMCS), une réduction significative en faveur de l’edoxaban par rapport à la warfarine. Ils sont survenus chez 349 patients sur 4 118 (8,5 %) du groupe edoxaban et chez 423 patients sur 4 122 (10,3 %) du groupe warfarine RR (IC à 95 %) : 0,81 (0,71 ; 0,94) ; p = 0,004 pour la supériorité].



(N = 4 118)





a Période de traitement : temps entre la première dose et la dernière dose de traitement à l’étudeplus 3 jours.


Dans les analyses en sous-groupe de l’étude Hokusai-VTE, chez les patients dont la dose d’edoxabanavait été réduite à 30 mg en raison d’un poids 60 kg, d’une insuffisance rénale modérée ou d’untraitement concomitant par des inhibiteurs de la P-gp, 58 patients (7,9 %) ont présenté un saignement majeur ou un saignement NMCS versus 92 patients (12,8 %) recevant la warfarine RR (IC à 95 %) :0,62 (0,44 ; 0,86) .

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Dans l’étude Hokusai-VTE, le RR (IC à 95 %) d’évènements du critère du bénéfice clinique net(récidive d’ETEV, saignement majeur ou décès toutes causes ; population ITTm, durée totale de l’étude) était de 1,00 (0,85 ; 1,18) lorsque l’edoxaban a été comparé à la warfarine.



AbsorptionL’edoxaban est absorbé, avec des concentrations plasmatiques maximales atteintes en 1 à 2 heures.La biodisponibilité absolue est d’environ 62 %. La prise d’aliments augmente l’exposition maximale dans une mesure variable, mais a un effet minime sur l’exposition totale. L’edoxaban était administré au cours ou en dehors des repas dans les études ENGAGE AF-TIMI 48 et Hokusai-VTE.L’edoxaban est faiblement soluble à pH 6,0. L’administration concomitante d’inhibiteurs de la pompe à protons n’a pas d’effet significatif sur l’exposition à l’edoxaban.



ÉliminationChez les volontaires sains, la clairance totale estimée est de 22 (± 3) litres/heure ; la clairance rénale représente 50 % de la clairance totale (11 litres/heure). Environ 35 % de la dose administrée sont éliminés par voie rénale. Le métabolisme et l’excrétion biliaire/intestinale contribuent à l’élimination du reste de la dose. Après administration orale, le t1/2 est de 10 à 14 heures.



55

SexeAprès prise en compte du poids, le sexe n’a pas eu d’effet supplémentaire cliniquement significatifsur la pharmacocinétique de l’edoxaban dans une analyse pharmacocinétique de population de l’étude pivot de phase III dans la FANV (ENGAGE AF-TIMI 48).



Activité anti-FXa par catégorie de clairance de la créatinineLe tableau 12 ci-dessous présente l’activité anti-facteur Xa de l’edoxaban par catégorie de clairance de la créatinine dans chaque indication.




(UI/ml)1


(UI/ml)2


[0,33 ; 5,88]0,53

[0,11 ; 2,06]60 mg 1xj* > 50 et 70 4,52

[0,38 ; 7,64]0,83

[0,16 ; 2,61]> 70 et 90 4,12

[0,19 ; 7,55]0,68

[0,05 ; 2,33]> 90 et 110 3,82

[0,36 ; 7,39]0,60

[0,14 ; 3,57]> 110 et 130 3,16

[0,28 ; 6,71]0,41

[0,15 ; 1,51]> 130 2,76

[0,12 ; 6,10]0,45

[0,00 ; 3,10]

56



(UI/ml)1


(UI/ml)2


[0,14 – 4,47]0,22

[0,00 ; 1,09]60 mg 1xj* > 50 et 70 3,42

[0,19 – 6,13]0,34

[0,00 ; 3,10]> 70 et 90 2,97

[0,24 ; 5,82]0,24

[0,00 ; 1,77]> 90 et 110 2,82

[0,14 ; 5,31]0,20

[0,00 ; 2,52]> 110 et 130 2,64

[0,13 ; 5,57]0,17

[0,00 ; 1,86]> 130 2,39

[0,10 ; 4,92]0,13

[0,00 ; 2,43]




Insuffisance hépatiqueChez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique ont été comparables à celles observées dans le groupe de témoins sains appariés. L’edoxaban n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).

PoidsDans une analyse pharmacocinétique de population de l’étude ENGAGE AF-TIMI 48 menée dans la FANV, la Cmax et l’ASC étaient augmentées de respectivement 40 % et 13 % chez les patients ayant un poids médian faible (55 kg) par rapport aux patients ayant un poids médian élevé (84 kg). Dans les études cliniques de phase III (dans les deux indications de FANV et ETEV), la dose d’edoxabanétait diminuée de 50 60 kg ; chez ces patients, l’efficacité a été comparable à celle observée chez les patients recevant la warfarine, avec une incidence plus faible de saignements.


57


Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse ou phototoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.



Dans les études de reproduction effectuées chez l’animal, une incidence plus élevée d’anomalies de la vésicule biliaire a été observée chez le lapin à la dose de 200 mg/kg, soit environ 65 fois la dose maximale recommandée chez l’homme (DMRH) de 60 mg/jour sur la base de la surface corporelle totale en mg/m2. Une augmentation des pertes post-implantatoires a été observée chez la rate à la dose de 300 mg/kg/jour (environ 49 fois la DMRH) et chez la lapine à la dose de 200 mg/kg/jour(environ 65 fois la DMRH).






Pelliculage :Hypromellose (E464)Macrogol 8000Dioxyde de titane (E171)TalcCire de carnaubaOxyde de fer rouge (E172)


Sans objet.


3 ans



58


Plaquettes thermoformées en PVC/aluminium. Boîtes de 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 comprimés pelliculés.Plaquettes thermoformées en PVC/aluminium prédécoupées pour délivrance à l’unité contenant 10 x 1, 50 x 1 et 100 x 1 comprimé pelliculé.







EU/1/15/993/002EU/1/15/993/004-015





59



Lixiana 60 mg comprimés pelliculés





Comprimé pelliculé.Comprimés pelliculés ronds de couleur jaune (10,5 mm de diamètre) portant la mention « DSC L60 » gravée.



Prévention de l’accident vasculaire cérébral (AVC) et de l’embolie systémique chez les patients adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV) et présentant un ou plusieurs facteur(s) de risque tels que : 75 ans, diabète, antécédent d’AVC ou d’accident ischémique transitoire (AIT).



Posologie

Prévention de l’AVC et de l’embolie systémiqueLa dose recommandée d’edoxaban est de 60 mg en une seule prise par jour. Chez les patients présentant une FANV, le traitement par l’edoxaban doit être poursuivi à long terme.

Traitement de la TVP et de l’EP et prévention de la récidive de TVP et d’EP (ETEV)La dose recommandée d’edoxaban est de 60 mg en une seule prise par jour après administration initiale d’un anticoagulant par voie parentérale pendant au moins 5 jours (voir rubrique 5.1).L’edoxaban et l’anticoagulant parentéral initial ne doivent pas être administrés simultanément.Pour le traitement de la TVP et de l’EP (évènements thromboemboliques veineux, ETEV) et la prévention de la récidive d’ETEV, la durée du traitement sera personnalisée après une évaluation rigoureuse du bénéfice du traitement par rapport au risque de saignement (voir rubrique 4.4). Une durée de traitement courte (au moins 3 mois) sera basée sur la présence de facteurs de risque transitoires (par exemple chirurgie récente, traumatisme, immobilisation) et des durées plus longues doivent être envisagées en présence de facteurs de risque permanents ou d’une TVP ou d’une EPidiopathique.

60





Schéma posologique


Dose recommandée chez les patients présentant un ou plusieurs des facteurs cliniques suivants



Inhibiteurs de la P-gp Ciclosporine, dronédarone, érythromycine, kétoconazole



61

Tableau 2 : Relais

Relais par Lixiana


Antivitamine K (AVK) LixianaArrêter l’AVK et commencer le traitement par Lixiana lorsque l’INR (International Normalised

2,5.Anticoagulants oraux autres que les AVK


Lixiana

Arrêter le dabigatran, le rivaroxaban ou l’apixaban et commencer le traitement par Lixiana au moment prévu de la prochaine dose de l’anticoagulant oral (voir rubrique 5.1).



62

Relais de Lixiana




Option par voie orale : chez les patients recevant une dose de 60 mg, administrer une dose de Lixiana de 30 mg une fois par jour avec une dose d’AVK appropriée.

Chez les patients recevant actuellement une dose de 30 mg (en raison d’un ou plusieurs des facteurscliniques suivants : insuffisance rénale modérée à sévère ClCr de 15 à 50 ml/min , poids faible ou administration concomitante de certains inhibiteurs de la P-gp), administrer une dose de Lixiana de 15 mg une fois par jour avec une dose d’AVK appropriée.

Les patients ne doivent pas recevoir une dose de charge d’AVK afin d’obtenir rapidement un INR stable compris entre 2 et 3. I l est recommandé de tenir compte de la dose d’entretien de l’AVK et du fait que le patient recevait ou non antérieurement un AVK ou d’utiliser un algorithme valide de traitement par AVK guidé par l’INR conformémentà la pratique locale.





63

Relais de Lixiana



oraux autres que les AVK





Évaluation de la fonction rénaleLa fonction rénale doit être évaluée en calculant la clairance de la créatinine (ClCr) chez tous les patients avant l’instauration du traitement par Lixiana afin d’exclure les patients atteintsd’insuffisance rénale terminale (ClCr < 15 ml/min), d’utiliser la dose appropriée de Lixiana chez les patients ayant une ClCr de 15 à 50 ml/min (30 mg en une seule prise par jour) et chez les patients ayant une ClCr > 50 ml/min (60 mg en une seule prise par jour) et de décider de l’utilisation de Lixiana chez les patients présentant une augmentation de la clairance de la créatinine (voir rubrique 4.4).











64




Les patients présentant des élévations des enzymes hépatiques (ALAT/ASAT > 2 x LSN) ou de la 1,5 x LSN étaient exclus des études cliniques. Lixiana doit donc être utilisé avec

prudence dans cette population (voir rubriques 4.4 et 5.2). Un bilan hépatique doit être réalisé avant l’instauration du traitement par Lixiana.

Poids60 kg, la dose recommandée de Lixiana est de 30 mg en une seule prise

par jour (voir rubrique 5.2).





Mode d’administration Voie orale. Lixiana peut être pris au cours ou en dehors des repas (voir rubrique 5.2).





Lésion ou maladie, si considérée comme étant à risque significatif de saignement majeur. Cela peut comprendre : ulcération gastro-intestinale en cours ou récente, présence de tumeurs malignes à haut risque de saignement, lésion cérébrale ou rachidienne récente, chirurgiecérébrale, rachidienne ou ophtalmologique récente, hémorragie intracrânienne récente, varices

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Au cours des études cliniques, des saignements des muqueuses (par exemple : épistaxis, saignement gastro-intestinal, génito-urinaire) et des anémies ont été observés de manière plus fréquente durant le traitement au long cours par l’edoxaban par rapport au traitement par AVK. Si nécessaire, des dosages de l’hémoglobine/de l’hématocrite pourraient permettre de détecter un saignement occulte, en complément d’une surveillance clinique appropriée.





Insuffisance rénaleChez les patients présentant une insuffisance rénale légère (ClCr > 50 - 80 ml/min), modérée (ClCr de 30 à 50 ml/min) et sévère (ClCr < 30 ml/min, mais non dialysés), l’aire sous la courbe (ASC) plasmatique est augmentée de respectivement 32 %, 74 % et 72 % par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (voir la rubrique 4.2 pour la réduction de dose).

66


Fonction rénale dans la FANVUne tendance à une diminution de l’efficacité avec l’augmentation de la clairance de la créatinine a été observée avec l’edoxaban par rapport à un traitement par warfarine bien géré (voir rubrique 5.1). Par conséquent, chez les patients présentant une FANV et ayant une clairance de la créatinine élevée, l’edoxaban ne doit être utilisé qu’après une évaluation attentive du risque thromboembolique et hémorragique individuel.



Les patients présentant des élévations des enzymes hépatiques (ALAT/ASAT > 2 x LSN) ou de la 1,5 x LSN étaient exclus des études cliniques. Lixiana doit donc être utilisé avec

précaution dans cette population (voir rubriques 4.2 et 5.2). Un bilan hépatique doit être réalisé avant l’instauration du traitement par Lixiana. Il est recommandé de contrôler régulièrement la fonction hépatique chez les patients traités par Lixiana pendant plus d’un an.


Pour décider si une intervention doit être différée jusqu’à 24 heures après la dernière dose de Lixiana, la majoration du risque de saignement doit être évaluée au regard de l’urgence de l’intervention. Le traitement par Lixiana doit être réinstauré après l’intervention chirurgicale ou les autres interventions dès qu’une hémostase adéquate a pu être obtenue, en tenant compte du fait que le délai d’apparition de l’effet thérapeutique anticoagulant de l’edoxaban est de 1 à 2 heures. Si le patient ne peut pas prendre de médicaments par voie orale pendant la période péri-opératoire, envisager l’administration d’un anticoagulant par voie parentérale puis effectuer le relais par Lixiana en une seule prise par jour (voir rubrique 4.2).


Prothèses valvulaires cardiaques et sténose mitrale modérée à sévèreL’edoxaban n’a pas été étudié chez les patients porteurs de valves cardiaques mécaniques, chez les patients pendant les trois premiers mois suivant l’implantation d’une valve cardiaque biologique présentant ou non une fibrillation atriale ou chez les patients présentant une sténose mitrale modérée à sévère. Par conséquent, son utilisation n’est pas recommandée chez ces patients.


67



L’edoxaban augmente les valeurs des tests standards de la coagulation tels que le temps de Quick (TQ), l’INR et le temps de céphaline activée (TCA) en raison de l’inhibition du FXa. Les modifications de ces paramètres de la coagulation aux doses thérapeutiques sont toutefois faibles,sujettes à un degré de variabilité important et ne sont pas utiles pour surveiller l’effet anticoagulant de l’edoxaban.








68




Substrats de la P-gpDigoxine : l’administration concomitante d’edoxaban 60 mg une fois par jour les jours 1 à 14 et de doses répétées de digoxine 0,25 mg deux fois par jour (jours 8 et 9) et 0,25 mg une fois par jour (jours 10 à 14) a augmenté de 17 % la Cmax de l’edoxaban, sans effet significatif sur l’ASC ou la clairance rénale à l’état d’équilibre. Lorsque les effets de l’edoxaban sur la PK de la digoxine ont également été examinés, la Cmax de la digoxine était augmentée d’environ 28 % et l’ASC de 7 %, ce qui n’a pas été considéré comme cliniquement pertinent. Aucune modification de la dose n’est nécessaire lorsque Lixiana est administré avec la digoxine.



100 mg/jour), d’autres AAP et de thiénopyridines était autorisée et a entraîné une augmentation des saignements majeurs d’environ 2 fois par rapport à l’absence de traitement concomitant, de manière comparable toutefois dans les groupes recevant l’edoxaban et la warfarine (voir rubrique 4.4). L’administration

100 mg) n’a pas modifié l’exposition maximale ou totale à l’edoxaban, que ce soit après une dose unique ou à l’état d’équilibre.L’edoxaban 100 mg/jour).



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AllaitementLa sécurité et l’efficacité de l’edoxaban chez les femmes qui allaitent n’ont pas été établies. Les données des études effectuées chez l’animal indiquent que l’edoxaban est excrété dans le lait. En conséquence, Lixiana est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3). Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec Lixiana.

FertilitéIl n’a pas été mené d’études spécifiques pour évaluer les effets de l’edoxaban sur la fertilité humaine. Aucun effet n’a été observé dans une étude sur la fertilité mâle et femelle chez le rat (voir rubrique 5.3).


Lixiana n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliserdes machines.



L’exposition moyenne à l’edoxaban 60 mg (incluant la dose réduite de 30 mg) était de 2,5 ans chez les 7 012 patients de l’étude ENGAGE AF-TIMI 48 et de 251 jours chez les 4 118 patients de l’étude Hokusai-VTE. Des effets indésirables ont été observés chez 2 256 patients (32,2 %) traités par l’edoxaban 60 mg (et à la dose réduite de 30 mg) dans l’étude ENGAGE AF-TIMI 48 et 1 249 patients (30,3 %) dans l’étude Hokusai-VTE.


70








71




Description de certains effets indésirablesEn raison du mode d’action pharmacologique du produit, l’utilisation de Lixiana peut être associée à un risque accru de saignement occulte ou apparent au niveau de tout organe ou tissu, ce qui peut entraîner une anémie post-hémorragique. Les signes, les symptômes et la sévérité (y compris les évolutions fatales) dépendront de la localisation et du degré ou de l’étendue du saignement et/ou de l’anémie (voir rubrique 4.9, Prise en charge des saignements). Au cours des études cliniques, dessaignements des muqueuses (par exemple épistaxis, saignement gastro-intestinal, génito-urinaire) et des anémies ont été observés de manière plus fréquente durant le traitement au long cours par l’edoxaban comparé au traitement par AVK. Si nécessaire, des dosages de l’hémoglobine/de l’hématocrite pourraient permettre de détecter un saignement occulte, en complément d’une surveillance clinique appropriée. Le risque de saignement peut être augmenté chez certains groupes de patients, par exemple, en cas d’hypertension artérielle sévère non contrôlée et/ou de traitement concomitant modifiant l’hémostase (voir Risque hémorragique à la rubrique 4.4). Les saignements menstruels peuvent être amplifiés et/ou prolongés. Des complications hémorragiques peuvent se

72

manifester sous forme de faiblesse, de pâleur, de sensations vertigineuses, de céphalées ou de gonflements inexpliqués, de dyspnée et d’état de choc inexpliqué. Des complications connues, secondaires à une hémorragie sévère, telles qu’un syndrome de compression des loges et une insuffisance rénale due à l’hypoperfusion, ont été rapportées sous Lixiana. Par conséquent, l’éventualité d’une hémorragie doit être envisagée lors de l’évaluation de toute affection chez un patient sous anticoagulant.

Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage






L’administration de facteur VIIa recombinant (rFVIIa) peut également être envisagée. Cependant, l’expérience clinique de l’utilisation de ce produit chez les personnes traitées par l’edoxaban estlimitée.




73





Mécanisme d’actionL’edoxaban est un inhibiteur direct et réversible hautement sélectif du facteur Xa, la sérine protéase située dans la voie commune finale de la cascade de la coagulation. L’edoxaban inhibe le facteur Xa libre et interrompt l’activité de la prothrombinase. L’inhibition du facteur Xa dans la cascade de coagulation diminue la formation de thrombine, allonge le temps de coagulation et réduit le risque deformation de thrombus.





Dans l’étude pivot ENGAGE AF-TIMI 48 (étude de phase III multicentrique, randomisée en double aveugle, avec double placebo, en groupes parallèles, basée sur la survenue des évènements), 21 105 patients ayant un score CHADS2 moyen de 2,8 ont été randomisés dans les groupes de traitement par edoxaban 30 mg une fois par jour, edoxaban 60 mg une fois par jour ou warfarine. Chez les patients des deux groupes de traitement par l’edoxaban, la dose était diminuée de moitié en présence d’un ou plusieurs des facteurs cliniques suivants : insuffisance rénale modérée (ClCr de 30

74





L’analyse d’efficacité principale visait à démontrer la non-infériorité de l’edoxaban par rapport à la warfarine en termes de premier AVC ou EES survenu pendant le traitement ou au cours des trois jours suivant la prise de la dernière dose dans la population en intention de traiter modifiée (ITTm).L’edoxaban 60 mg a été non-inférieur à la warfarine pour le critère principal d’efficacité d’AVC ou d’EES (la limite supérieure de l’intervalle de confiance IC à 97,5 % du risque relatif était en dessous de la marge de non-infériorité prédéfinie de 1,38) (Tableau 4).

75


Critère principal


(N = 7 012)


Premier AVC/EESa





Pendant la période totale de l’étude dans la population ITT (analyse définie pour démontrer la supériorité), des accidents vasculaires cérébraux ou des EES évalués par le comité d’adjudication sont survenus chez 296 patients du groupe edoxaban 60 mg (1,57 % par an) et 337 patients du groupe recevant la warfarine (1,80 % par an). Par rapport aux patients traités par la warfarine, le risque relatif (RR) dans le groupe edoxaban 60 mg était de 0,87 (IC à 99 % : 0,71 ; 1,07 ; p < 0,08pour la supériorité).

Dans les analyses en sous-groupes de l’étude ENGAGE AF-TIMI 48, chez les patients du groupe 60 mg dont la dose avait été réduite à 30 mg (en raison d’un p 60 kg, d’une insuffisance rénale modérée ou d’un traitement concomitant par des inhibiteurs de la P-gp), le taux d’évènements a été de 2,29 % par an pour le critère principal versus 2,66 % par an chez les patients appariés du groupe recevant la warfarine RR (IC à 95 %) : 0,86 (0,66 ; 1,13) .


Le risque relatif (edoxaban 60 mg versus warfarine) d’évènements du critère principal dans les centres ayant un temps moyen passé dans l’intervalle thérapeutique de l’INR (TTR) plus faible

57,7 73,9 %). Il était de 1,07

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ments

Taux d’évène-

ments(%/an)


ments

Taux d’évène-

ments(%/an)

RR (IC à 95 %)

30 et 50 1 302 63 1,89 1 305 67 2,05 0,93 (0,66 ; 1,31)> 50 et 70 2 093 85 1,51 2 106 95 1,70 0,88 (0,66 ; 1,18)> 70 et 90 1 661 45 0,99 1 703 50 1,08 0,92 (0,61 ; 1,37)> 90 et 110 927 27 1,08 960 26 0,98 1,10 (0,64 ; 1,89)> 110 et 130 497 14 1,01 469 10 0,78 1,27 (0,57 ; 2,85)> 130 462 10 0,78 418 3 0,25 --*




Le test de supériorité a été effectué sur la population ITT et sur la durée totale de l’étude. Les taux d’AVC et d’EES ont été plus faibles chez les patients du groupe edoxaban 60 mg que chez ceux du groupe warfarine (1,57 % et 1,80 % par an respectivement), avec un RR de 0,87 (IC à 99 % :0,71 ; 1,07 ; p = 0,0807 pour la supériorité).



77

Un taux de mortalité cardiovasculaire plus faible a été observé avec l’edoxaban 60 mg (incluant les patients dont la dose a été réduite à 30 mg) par rapport à la warfarine RR (IC à 95 %) : 0,86 (0,77 ;0,97) .Données d’efficacité évaluées par le comité d’adjudication pour la mortalité cardiovasculaire par sous-groupes de fonction rénale (edoxaban versus warfarine) : ClCr de 30 à 50 ml/min [RR (IC à 95 %) : 0,80 (0,65 ; 0,99) ; ClCr > 50 et < 80 ml/min [RR (IC à 95 %) : 0,75 (0,62 ; 0,90) ; ClCr

80 ml/min [RR (IC à 95 %) : 1,16 (0,92 ; 1,46) .



Il a été observé une réduction significative du risque de saignements majeurs en faveur du groupeedoxaban 60 mg par rapport au groupe warfarine (2,75 % et 3,43 % par an respectivement) RR (IC à 95 %) : 0,80 (0,71 ; 0,91) ; p = 0,0009], d’hémorragies intracrâniennes (0,39 % et 0,85 % par an respectivement) [RR: 0,47 (IC à 95 % 0,34 ; 0,63) ; p < 0,0001] et d’autres types de saignements (Tableau 6).

La réduction des saignements fatals a également été significative pour le groupe edoxaban 60 mg par rapport au groupe warfarine (0,21 % et 0,38 % [RR (IC à 95 %) : 0,55 (0,36 ; 0,84) ; p = 0,0059 pour la supériorité], principalement en raison de la réduction des hémorragies intracrâniennes fatales [RR (IC à 95 %) : 0,58 (0,35 ; 0,95) ; p = 0,0312].

78


Edoxaban 60 mg(incluant les patients dont la dose réduite à 30 mg)

(N = 7 012)



HICb




Abréviations : HIC = hémorragie intracrânienne, RR = risque relatif versus warfarine, IC = intervalle de confiance, NMCS = non majeurs mais cliniquement significatifs, n = nombre de patients ayant présenté des évènements, N = nombre de patients inclus dans la population d’évaluation de la tolérance.


b Le terme HIC comprend : AVC hémorragique primaire, hémorragie sous-arachnoïdienne, hémorragie épidurale/sous-durale et AVC ischémique avec transformation hémorragique majeure. Toutes les HIC rapportées sur les formulaires Saignements cérébraux et non intracrâniens des eCRF évalués et confirmés par le comité d’adjudication sont incluses dans le nombre d’HIC.


Remarque : un patient peut être inclus dans plusieurs sous-catégories s’il a présenté un évènement de ces catégories. Le premier évènement de chaque catégorie est inclus dans l’analyse.


79

Tableau 7 : Nombre d’évènements de saignements majeurs par catégorie de clairance de la créatinine dans l’étude ENGAGE AF-TIMI 48, analyse de la tolérance pendant la période de traitementa





ments

Taux d’évène-

ments(%/an)


ments

Taux d’évène-

ments(%/an)

RR (IC à 95 %)

50 1 302 96 3,91 1 305 128 5,23 0,75 (0,58 ; 0,98)> 70 2 093 148 3,31 2 106 171 3,77 0,88 (0,71 ; 1,10)> 90 1 661 108 2,88 1 703 119 3,08 0,93 (0,72 ; 1,21)> 110 927 29 1,33 960 56 2,48 0,54 (0,34 ; 0,84)> 130 497 20 1,70 469 24 2,14 0,79 (0,44 ; 1,42)> 130 462 13 1,18 418 21 2,08 0,58 (0,29 ; 1,15)






ments

Taux d’évène-

ments(%/an)


ments

Taux d’évène-

ments(%/an)

RR (IC à 95 %)

50 1 302 9 0,36 1 305 18 0,72 0,51 (0,23 ; 1,14)> 70 2 093 8 0,18 2 106 23 0,50 0,35 (0,16 ; 0,79)> 90 1 661 10 0,26 1 703 9 0,23 1,14 (0,46 ; 2,82)> 110 927 2 0,09 960 3 0,13 --*

> 130 497 1 0,08 469 5 0,44 --*

> 130 462 2 0,18 418 0 0,00 --*






ments

Taux d’évène-

ments(%/an)


ments

Taux d’évène-

ments(%/an)

RR (IC à 95 %)

50 1 302 16 0,64 1 305 35 1,40 0,45 (0,25 ; 0,81)> 70 2 093 19 0,42 2 106 51 1,10 0,38 (0,22 ; 0,64)> 90 1 661 17 0,44 1 703 35 0,89 0,50 (0,28 ; 0,89)> 110 927 5 0,23 960 6 0,26 0,87 (0,27 ; 2,86)> 130 497 2 0,17 469 3 0,26 --*

> 130 462 1 0,09 418 1 0,10 --*

80



Dans les analyses en sous-groupes de l’étude ENGAGE AF-TIMI 48, chez les patients du groupe edoxaban 60 mg dont la dose a été réduite à 30 60 kg, d’une insuffisance rénale modérée ou d’un traitement concomitant par des inhibiteurs de la P-gp, un saignement majeur a été rapporté chez 104 patients recevant la dose réduite de 30 mg d’edoxaban (3,05 % par an) versus166 patients appariés du groupe warfarine (4,85 % par an) [RR (IC à 95 %) : 0,63 (0,50 ; 0,81)].

Dans l’étude ENGAGE AF-TIMI 48, l’edoxaban 60 mg a amélioré significativement, comparativement à la warfarine, le bénéfice clinique net (premier AVC, EES, saignement majeur ou décès toutes causes ; population ITTm, durée totale de l’étude) RR (IC à 95 %) : 0,89 (0,83 ; 0,96) ;p = 0,0024




La durée du traitement a été d’au moins 3 mois chez 3 718 patients (91,6 %) recevant l’edoxabanversus 3 727 patients (91,4 %) recevant la warfarine ; d’au moins 6 mois chez 3 495 patients (86,1 %) recevant l’edoxaban versus 3 491 patients (85,6 %) recevant la warfarine et de 12 mois chez 1 643 patients (40,5 %) recevant l’edoxaban versus 1 659 patients (40,4 %) recevant la warfarine.


La dose réduite d’edoxaban de 30 mg une fois par jour était administrée chez les patients présentant un ou plusieurs des facteurs cliniques suivants : insuffisance rénale modérée (ClCr de 30 à 50 60 kg, traitement concomitant par certains inhibiteurs de la P-gp.


81




(N = 4 118)



RR (IC à 95 %)b

Valeur pc




24 (0,6) 24 (0,6)



a Critère principal d’efficacité : récidive d’ETEV symptomatique évaluée par le comité d’adjudication (critère composite de TVP, EP non fatale et EP fatale).

b Le RR et l’IC bilatéral sont basés sur le modèle de régression pour risques proportionnels de Cox incluant le traitement et les facteurs de stratification suivants lors de la randomisation utilisés comme covariables : diagnostic initial (EP avec ou sans TVP, TVP seulement), facteurs de risque initiaux (facteurs temporaires, tous autres facteurs) et nécessité de la dose de 30 mg d’edoxabanou de placebo d’edoxaban au moment de la randomisation (oui/non).


Chez les patients dont la dose d’edoxaban avait été réduite à 30 mg (essentiellement en raison d’un poids faible ou de la fonction rénale), 15 patients (2,1 %) ont présenté une récidive d’ETEV versus22 patients (3,1 %) recevant la warfarine RR (IC à 95 %) : 0,69 (0,36 ; 1,34)].

Des évènements du critère secondaire composite de récidive d’ETEV et de décès toutes causes sontsurvenus chez 138 patients (3,4 %) du groupe edoxaban et 158 patients (3,9 %) du groupe warfarineRR (IC à 95 %) : 0,87 (0,70 ; 1,10)].




82



Le tableau 11 présente une synthèse des évènements hémorragiques évalués par le comité d’adjudication dans la population d’évaluation de la tolérance pendant la période de traitement. Il a été observé pour le critère principal de tolérance qui est un critère composite incluant les saignements majeurs ou non majeurs mais cliniquement significatifs (NMCS), une réductionsignificative en faveur de l’edoxaban par rapport à la warfarine. Ils sont survenus chez 349 patients sur 4 118 (8,5 %) du groupe edoxaban et chez 423 patients sur 4 122 (10,3 %) du groupe warfarine RR (IC à 95 %) : 0,81 (0,71 ; 0,94) ; p = 0,004 pour la supériorité].



(N = 4 118)







Dans les analyses en sous-groupe de l’étude Hokusai-VTE, chez les patients dont la dose d’edoxabanavait été réduite à 30 mg 60 kg, d’une insuffisance rénale modérée ou d’un traitement concomitant par des inhibiteurs de la P-gp, 58 patients (7,9 %) ont présenté un saignement majeur ou un saignement NMCS versus 92 patients (12,8 %) recevant la warfarine RR (IC à 95 %) :0,62 (0,44 ; 0,86) .

83

Dans l’étude Hokusai-VTE, le RR (IC à 95 %) d’évènements du critère du bénéfice clinique net (récidive d’ETEV, saignement majeur ou décès toutes causes ; population ITTm, durée totale de l’étude) était de 1,00 (0,85 ; 1,18) lorsque l’edoxaban a été comparé à la warfarine.



AbsorptionL’edoxaban est absorbé, avec des concentrations plasmatiques maximales atteintes en 1 à 2 heures. La biodisponibilité absolue est d’environ 62 %. La prise d’aliments augmente l’exposition maximale dans une mesure variable, mais a un effet minime sur l’exposition totale. L’edoxaban était administré au cours ou en dehors des repas dans les études ENGAGE AF-TIMI 48 et Hokusai-VTE. L’edoxaban est faiblement soluble à pH 6,0. L’administration concomitante d’inhibiteurs de la pompe à protons n’a pas d’effet significatif sur l’exposition à l’edoxaban.



ÉliminationChez les volontaires sains, la clairance totale estimée est de 22 (± 3) litres/heure ; la clairance rénale représente 50 % de la clairance totale (11 litres/heure). Environ 35 % de la dose administrée sont éliminés par voie rénale. Le métabolisme et l’excrétion biliaire/intestinale contribuent à l’élimination du reste de la dose. Après administration orale, le t1/2 est de 10 à 14 heures.



84

SexeAprès prise en compte du poids, le sexe n’a pas eu d’effet supplémentaire cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’edoxaban dans une analyse pharmacocinétique de population de l’étude pivot de phase III dans la FANV (ENGAGE AF-TIMI 48).



Activité anti-FXa par catégorie de clairance de la créatinineLe tableau 12 ci-dessous présente l’activité anti-facteur Xa de l’edoxaban par catégorie de clairancede la créatinine dans chaque indication.




(UI/ml)1


(UI/ml)2


[0,33 ; 5,88]0,53

[0,11 ; 2,06]60 mg 1xj* > 50 et 70 4,52

[0,38 ; 7,64]0,83

[0,16 ; 2,61]> 70 et 90 4,12

[0,19 ; 7,55]0,68

[0,05 ; 2,33]> 90 et 110 3,82

[0,36 ; 7,39]0,60

[0,14 ; 3,57]> 110 et 130 3,16

[0,28 ; 6,71]0,41

[0,15 ; 1,51]> 130 2,76

[0,12 ; 6,10]0,45

[0,00 ; 3,10]

85



(UI/ml)1


(UI/ml)2


[0,14 – 4,47]0,22

[0,00 ; 1,09]60 mg 1xj* > 50 et 70 3,42

[0,19 – 6,13]0,34

[0,00 ; 3,10]> 70 et 90 2,97

[0,24 ; 5,82]0,24

[0,00 ; 1,77]> 90 et 110 2,82

[0,14 ; 5,31]0,20

[0,00 ; 2,52]> 110 et 130 2,64

[0,13 ; 5,57]0,17

[0,00 ; 1,86]> 130 2,39

[0,10 ; 4,92]0,13

[0,00 ; 2,43]




Insuffisance hépatiqueChez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique ont été comparables à celles observées dans le groupe de témoins sains appariés. L’edoxaban n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).

PoidsDans une analyse pharmacocinétique de population de l’étude ENGAGE AF-TIMI 48 menée dans laFANV, la Cmax et l’ASC étaient augmentées de respectivement 40 % et 13 % chez les patients ayant un poids médian faible (55 kg) par rapport aux patients ayant un poids médian élevé (84 kg). Dans les études cliniques de phase III (dans les deux indications de FANV et ETEV), la dose d’edoxabanétait diminuée de 50 % chez les patients pesant 60 kg ; chez ces patients, l’efficacité a été comparable à celle observée chez les patients recevant la warfarine, avec une incidence plus faible de saignements.


86


Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse ou phototoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.



Dans les études de reproduction effectuées chez l’animal, une incidence plus élevée d’anomalies de la vésicule biliaire a été observée chez le lapin à la dose de 200 mg/kg, soit environ 65 fois la dose maximale recommandée chez l’homme (DMRH) de 60 mg/jour sur la base de la surface corporelle totale en mg/m2. Une augmentation des pertes post-implantatoires a été observée chez la rate à la dose de 300 mg/kg/jour (environ 49 fois la DMRH) et chez la lapine à la dose de 200 mg/kg/jour (environ 65 fois la DMRH).






Pelliculage :Hypromellose (E464)Macrogol 8000Dioxyde de titane (E171)TalcCire de carnaubaOxyde de fer jaune (E172)


Sans objet.


3 ans



87


Plaquettes thermoformées en PVC/aluminium. Boîtes de 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 comprimés pelliculés.Plaquettes thermoformées en PVC/aluminium prédécoupées pour délivrance à l’unité contenant 10 x 1, 50 x 1 et 100 x 1 comprimé pelliculé.







EU/1/15/993/003EU/1/15/993/017-028





88

ANNEXE II

A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

89

A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots

Daiichi Sankyo Europe GmbHLuitpoldstrasse 185276 Pfaffenhofen, BayernAllemagne

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale.

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché soumettra le premier rapport périodique actualisé de sécurité pour ce produit dans un délai de six mois suivant l’autorisation. Par la suite, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché soumettra des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce produit conformément aux exigences définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et publiée sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.

De plus, un PGR actualisé doit être soumis :à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.

Lorsque les dates de soumission d’un PSUR coïncident avec l’actualisation d’un PGR, les deux documents doivent être soumis en même temps.

Mesures additionnelles de minimisation du risque

Avant la mise sur le marché de Lixiana dans chaque État membre, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit convenir avec l’autorité compétente nationale du contenu et de la forme du programme d’éducation, incluant les médias de communication, les modalités de distribution et tous les autres aspects du programme.

L’objectif du programme d’éducation est de minimiser le risque de saignements graves ou d’hémorragie chez les patients traités par Lixiana, en garantissant la sensibilisation des prescripteurs à ce risque et en présentant des recommandations pour la sélection des patients appropriés, la posologie correcte ainsi que la gestion du risque.

90

Le programme est également destiné à garantir que les médecins qui ont l’intention de prescrire Lixiana connaissent la Carte de surveillance du patient et savent que la carte doit être remise à tous les patients traités par Lixiana et étudiée avec eux.

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit s’assurer que, dans chaque État membre dans lequel Lixiana est commercialisé, tous les professionnels de santé susceptibles d’utiliser Lixiana reçoivent le matériel d’éducation suivant :

Résumé des Caractéristiques du Produit ;guide de prescription destiné aux professionnels de santé ;carte de surveillance du patient.

Le guide de prescription destiné aux professionnels de santé devra comporter les éléments essentiels suivants :

Informations pertinentes sur le risque de saignement.Informations détaillées sur la population présentant potentiellement un risque accru de saignement.Contre-indications.Recommandations pour l’adaptation de la dose dans les populations à risque, incluant les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, un poids faible et les patients recevant un traitement concomitant par certains inhibiteurs de la P-gp.Recommandations pour le relais par ou de Lixiana.Recommandations concernant les interventions chirurgicales ou actes invasifs et l’arrêt temporaire du traitement.Conduite à tenir en cas de surdosage et d’hémorragie.Utilisation des tests de coagulation et interprétation des tests.Information que tous les patients doivent recevoir une carte de surveillance du patient et être conseillés sur :

les signes ou symptômes de saignement et le moment auquel ils doivent consulter un médecin ;l’importance de l’observance du traitement ;la nécessité de porter la carte de surveillance du patient sur eux en permanence ;la nécessité d’informer les professionnels de santé qu’ils sont traités par Lixiana en cas d’intervention chirurgicale ou d’acte invasif.

La carte de surveillance du patient doit comporter les messages de sécurité essentiels suivants :signes ou symptômes de saignement et moment auquel le patient doit consulter un médecin ;importance de l’observance du traitement ;nécessité pour le patient de porter la carte de surveillance du patient sur lui en permanence ;nécessité d’informer les professionnels de santé du traitement par Lixiana en cas d’intervention chirurgicale ou d’acte invasif.

91

ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE

92

A. ÉTIQUETAGE

93

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

BOÎTE DES COMPRIMÉS DE 30 MG


Lixiana 15 mg comprimés pelliculés edoxaban

2. COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)


3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

10 comprimés pelliculés10 x 1 comprimé pelliculé

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation.Voie orale.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

94

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Daiichi Sankyo Europe GmbH81366 MunichAllemagne


EU/1/15/993/001 10 comprimés pelliculésEU/1/15/993/016 10 x 1 comprimé pelliculé

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE


15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Lixiana 15 mg

95

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS

PLAQUETTE THERMOFORMÉE DE 10 COMPRIMÉS PELLICULÉS DE 30 MG


Lixiana 15 mg comprimés pelliculésedoxaban

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Daiichi-Sankyo (logo)


EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRES

96


PLAQUETTE THERMOFORMÉE PRÉDÉCOUPÉE POUR DÉLIVRANCE À L’UNITÉ(10 X 1 COMPRIMÉ) DES COMPRIMÉS DE 30 MG






EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRES

97


BOÎTE DES COMPRIMÉS DE 30 MG







10 comprimés pelliculés14 comprimés pelliculés28 comprimés pelliculés30 comprimés pelliculés56 comprimés pelliculés60 comprimés pelliculés84 comprimés pelliculés90 comprimés pelliculés98 comprimés pelliculés100 comprimés pelliculés10 x 1 comprimé pelliculé50 x 1 comprimé pelliculé100 x 1 comprimé pelliculé







EXP

98






EU/1/15/993/002 10 comprimés pelliculésEU/1/15/993/004 14 comprimés pelliculésEU/1/15/993/005 28 comprimés pelliculésEU/1/15/993/006 30 comprimés pelliculésEU/1/15/993/007 56 comprimés pelliculésEU/1/15/993/008 60 comprimés pelliculésEU/1/15/993/009 84 comprimés pelliculésEU/1/15/993/010 90 comprimés pelliculésEU/1/15/993/011 98 comprimés pelliculésEU/1/15/993/012 100 comprimés pelliculésEU/1/15/993/013 10 x 1 comprimé pelliculéEU/1/15/993/014 50 x 1 comprimé pelliculéEU/1/15/993/015 100 x 1 comprimé pelliculé

13. NUMÉRO DU LOT

Lot





Lixiana 30 mg

99








EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRES

100


PLAQUETTE DE 14 COMPRIMÉS PELLICULÉS DE 30 MG






EXP :

4. NUMÉRO DU LOT

Lot :

5. AUTRES

LU, MA, ME, JE, VE, SA, DI

101








EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRES

102


EMBALLAGE EXTÉRIEUR DES COMPRIMÉS DE 30 MG


Lixiana 60 mg comprimés pelliculés edoxaban





10 comprimés pelliculés14 comprimés pelliculés28 comprimés pelliculés30 comprimés pelliculés56 comprimés pelliculés60 comprimés pelliculés84 comprimés pelliculés90 comprimés pelliculés98 comprimés pelliculés100 comprimés pelliculés10 x 1 comprimé pelliculé50 x 1 comprimé pelliculé100 x 1 comprimé pelliculé







EXP

103






EU/1/15/993/003 10 comprimés pelliculésEU/1/15/993/017 14 comprimés pelliculésEU/1/15/993/018 28 comprimés pelliculésEU/1/15/993/019 30 comprimés pelliculésEU/1/15/993/020 56 comprimés pelliculésEU/1/15/993/021 60 comprimés pelliculésEU/1/15/993/022 84 comprimés pelliculésEU/1/15/993/023 90 comprimés pelliculésEU/1/15/993/024 98 comprimés pelliculésEU/1/15/993/025 100 comprimés pelliculésEU/1/15/993/026 10 x 1 comprimé pelliculéEU/1/15/993/027 50 x 1 comprimé pelliculéEU/1/15/993/028 100 x 1 comprimé pelliculé

13. NUMÉRO DU LOT

Lot





Lixiana 60 mg

104








EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRES

105








EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRES

LU, MA, ME, JE, VE, SA, DI

106








EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRES

107

CARTE DE SURVEILLANCE DU PATIENT

CARTE DE SURVEILLANCE DU PATIENT

Lixianacomprimés pelliculésedoxaban

Veuillez porter cette carte sur vous en permanence.

Montrez-la à votre médecin, pharmacien, chirurgien ou dentiste avant tout traitement médical ou intervention chirurgicale.

INFORMATIONS SUR LE PATIENT

Nom du/de la patient(e) :

Date de naissance :

En cas d’urgence, veuillez contacter :

Nom :

No de téléphone :

INFORMATIONS SUR LE TRAITEMENT (À remplir par le médecin)

Lixiana a été prescrit à une dose en une prise par jour de : mg

Début du traitement le : / (mm/aa)

Groupe sanguin :

Autres traitements/pathologies :

INFORMATIONS SUR LE PRESCRIPTEUR

Pour plus d’informations ou en cas d’urgence, veuillez contacter :

Nom du médecin :

Numéro de téléphone, cachet :

Signature du médecin :

INFORMATIONS DESTINÉES AUX PROFESSIONNELS DE SANTÉ

Lixiana est un anticoagulant oral inhibiteur du facteur Xa.Si une intervention invasive est nécessaire, le traitement par Lixiana doit être arrêté au moins 24 heures avant l'intervention et des précautions appropriées doivent être prises.Lixiana peut augmenter le risque de saignement. En cas de saignement cliniquement significatif,le traitement doit être arrêté immédiatement.

108

Les paramètres de la coagulation tels que l’INR, le temps de Quick (TQ) ou le temps de céphaline activée (TCA) ne sont pas des mesures utiles de l’effet de Lixiana. Cependant, un dosage étalonné de l’activité anti-FXa peut aider à guider les décisions cliniques.

Pour plus d’informations, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP).

Daiichi Sankyo LOGO

À PROPOS DE VOTRE TRAITEMENT

Votre médecin vous a prescrit Lixiana, un médicament anticoagulant, qui fluidifie votre sang et aide à prévenir la formation de caillots sanguins. Il est important de prendre votre médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.

Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en rendez compte, puis poursuivez le lendemain comme d’habitude ; ne prenez pas deux fois la dose prescrite le même jour.Ne commencez pas à prendre d’autres médicaments (y compris des médicaments en vente libre) sans l’avis de votre médecin.N’arrêtez pas de prendre Lixiana sans avoir consulté votre médecin car cela pourrait augmenter votre risque de formation d’un caillot sanguin.Veuillez lire la notice présente dans chaque boîte de Lixiana.

QUAND DEVEZ-VOUS CONSULTER UN MÉDECIN

RISQUE DE SAIGNEMENT

La prise d’un médicament anticoagulant tel que Lixiana peut augmenter votre risque de saignement. Il est donc important de connaître les signes et symptômes possibles de saignement et de consulter immédiatement votre médecin si vous présentez l’un des signes ou symptômes suivants :

ecchymoses ou saignements sous la peau ;présence de sang dans les urines ;présence de sang dans les expectorations en toussant ;vomissements de sang ou de matières ressemblant à du marc de café ;saignements de nez ou saignements de plaies prolongés ;selles noires ;sensations vertigineuses ou mal de tête soudain ;fatigue inexpliquée ;saignements vaginaux abondants, incluant des règles plus abondantes que d’habitude ou prolongées.

Si vous présentez des symptômes inhabituels, consultez votre médecin.

109

B. NOTICE

110

Notice : Information de l’utilisateur

Lixiana 15 mg comprimés pelliculésLixiana 30 mg comprimés pelliculésLixiana 60 mg comprimés pelliculés

Edoxaban

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il

pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre

pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?1. Qu’est-ce que Lixiana et dans quel cas est-il utilisé2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Lixiana3. Comment prendre Lixiana4. Quels sont les effets indésirables éventuels5. Comment conserver Lixiana6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Lixiana et dans quel cas est-il utilisé ?

Lixiana contient de l’edoxaban comme substance active et appartient à la classe de médicaments appelés anticoagulants. Ce médicament aide à prévenir la formation de caillots sanguins en bloquant l’activité du facteur Xa, qui est un élément important de la coagulation sanguine.

Lixiana est utilisé chez les adultes :

- pour prévenir la formation de caillots sanguins dans le cerveau (accident vasculaire cérébral) et dans les autres vaisseaux sanguins du corps s’ils présentent une irrégularité du rythme cardiaque appelée fibrillation atriale non valvulaire et au moins un facteur de risque supplémentaire.

- pour traiter les caillots sanguins dans les veines des jambes (thrombose veineuse profonde) et dans les vaisseaux sanguins des poumons (embolie pulmonaire), et pour prévenir la réapparition de caillots sanguins dans les vaisseaux sanguins des jambes et/ou des poumons.

111

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Lixiana ?

Ne prenez jamais Lixiana :

- si vous êtes allergique à l’edoxaban ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6) ;

- si vous présentez des saignements ;- si vous avez une maladie ou une prédisposition qui augmente le risque de saignements graves (par

exemple un ulcère de l’estomac, une blessure ou un saignement dans le cerveau, ou uneintervention chirurgicale récente du cerveau ou des yeux) ;

- si vous prenez d’autres médicaments pour empêcher la formation de caillots sanguins (warfarine, dabigatran, rivaroxaban, apixaban ou héparine par exemple), sauf lors d’un changement de traitement anticoagulant ou si vous portez un cathéter veineux ou artériel par lequel de l’héparine est administrée pour empêcher son obstruction ;

- si vous présentez une maladie de foie augmentant les risques de saignement ;- si vous avez une pression artérielle élevée (hypertension) non contrôlée ;- si vous êtes enceinte ou si vous allaitez.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Lixiana.

- si vous présentez un risque accru de saignement, ce qui pourrait être le cas si vous présentez l’une des conditions suivantes :

insuffisance rénale terminale ou dialyse ;maladie de foie sévère ;troubles hémorragiques ;atteinte des vaisseaux sanguins du fond de l’œil (rétinopathie) ;saignement récent dans le cerveau (hémorragie intracrânienne ou cérébrale) ;atteinte des vaisseaux sanguins dans le cerveau ou la colonne vertébrale.

- si vous êtes porteur d’une valve cardiaque mécanique.

Lixiana 15 mg ne doit être utilisé que lors du remplacement de Lixiana 30 mg par un antivitamine K(par exemple la warfarine) (voir rubrique 3 « Comment prendre Lixiana »).

Si vous avez besoin d’une intervention chirurgicale : il est très important que vous preniez Lixiana exactement à l’heure indiquée par votre médecin avant et après l’opération. Si possible, le traitement doit être interrompu au moins 24 heures avant une intervention chirurgicale. Votre médecin déterminera quand vous devez recommencer à prendre Lixiana.

Enfants et adolescentsL’utilisation de Lixiana n’est pas recommandée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans. Il n’existe pas d’informations concernant son utilisation chez l’enfant et l’adolescent.

Autres médicaments et LixianaInformez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Si vous prenez l’un des médicaments suivants :certains médicaments utilisés pour traiter les infections fongiques (par exemple kétoconazole),des médicaments utilisés pour traiter les troubles du rythme cardiaque (par exemple dronédarone, quinidine, vérapamil),d’autres médicaments utilisés pour fluidifier le sang (par exemple héparine, clopidogrel ou antivitamine K tels que la warfarine, l’acénocoumarol, la phenprocoumone, ou dabigatran, rivaroxaban, apixaban),des antibiotiques (par exemple, érythromycine),

112

des médicaments utilisés pour prévenir le rejet d’organe après une transplantation (par exemple ciclosporine),des anti-inflammatoires et des antidouleurs (le naproxène ou l’acide acétylsalicylique aspirinepar exemple).

Informez votre médecin avant de prendre Lixiana, car ces médicaments peuvent augmenter les effets de Lixiana et le risque de saignement. Votre médecin décidera si vous devez être traité(e) par Lixiana et si une surveillance est nécessaire.

Si vous prenez l’un des médicaments suivants :certains médicaments utilisés pour traiter l’épilepsie (phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital),du millepertuis, un produit à base de plante utilisé pour traiter l’anxiété et la dépression légère,de la rifampicine, un antibiotique.

Si vous êtes dans l’une de ces situations ci-dessus, informez votre médecin avant de prendre Lixiana, car ces médicaments peuvent diminuer les effets de Lixiana. Votre médecin décidera si vous devez être traité(e) par Lixiana et si une surveillance est nécessaire.

Grossesse et allaitementNe prenez pas Lixiana si vous êtes enceinte ou si vous allaitez. Si vous êtes en âge de procréer (capable d’être enceinte), vous devez utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement par Lixiana. Si vous découvrez que vous êtes enceinte pendant le traitement par Lixiana, informez immédiatement votre médecin qui déterminera votre traitement.

Conduite de véhicules et utilisation de machinesLixiana n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

3. Comment prendre Lixiana ?

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie

La dose recommandée est d’un comprimé de 60 mg en une prise par jour.

- Si vous présentez une insuffisance rénale, votre médecin pourra diminuer la dose à un comprimé de 30 mg une fois par jour.

- Si vous pesez 60 kg ou moins, la dose recommandée est d’un comprimé de 30 mg une fois par jour.

- Si votre médecin vous a prescrit des médicaments qui sont des inhibiteurs de la P-gp,ciclosporine, dronédarone, érythromycine ou kétoconazole, la dose recommandée est d’uncomprimé de 30 mg une fois par jour.

Comment prendre les comprimésLes comprimés doivent être pris de préférence avec de l’eau.Lixiana peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Votre médecin pourra modifier votre traitement anticoagulant de la façon suivante :

Remplacement d’antivitamines K (par exemple, warfarine) par LixianaArrêtez de prendre l’antivitamine K (par exemple warfarine). Votre médecin demandera des analyses de sang et vous indiquera quand vous devez commencer à prendre Lixiana.

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Remplacement d’anticoagulants oraux non AVK (dabigatran, rivaroxaban ou apixaban) par LixianaArrêtez de prendre le médicament précédent (par exemple dabigatran, rivaroxaban ou apixaban) etcommencez à prendre Lixiana au moment de la prochaine prise prévue.

Remplacement d’anticoagulants parentéraux (par exemple, héparine) par LixianaL’administration de l’anticoagulant (par exemple héparine) étant arrêtée, commencez à prendre Lixiana au moment de la prochaine prise prévue de l’anticoagulant.

Remplacement de Lixiana par des antivitamines K (par exemple, warfarine)Si vous prenez actuellement 60 mg de Lixiana :Votre médecin vous dira de diminuer votre dose de Lixiana à un comprimé à 30 mg une fois par jour et de le prendre avec un antivitamine K (par exemple warfarine). Votre médecin demandera des analyses de sang et vous indiquera quand vous devez arrêter de prendre Lixiana.

Si vous prenez actuellement 30 mg de Lixiana (dose réduite) :Votre médecin vous dira de diminuer votre dose de Lixiana à un comprimé à 15 mg une fois par jour et de le prendre avec un antivitamine K (par exemple warfarine). Votre médecin demandera des analyses de sang et vous indiquera quand vous devez arrêter de prendre Lixiana.

Remplacement de Lixiana par des anticoagulants oraux non AVK (dabigatran, rivaroxaban ou apixaban)Arrêtez de prendre Lixiana et commencez à prendre l’anticoagulant non AVK (par exemple dabigatran, rivaroxaban ou apixaban) au moment de la prochaine dose prise de Lixiana.

Remplacement de Lixiana par des anticoagulants parentéraux (par exemple, héparine)Arrêtez de prendre Lixiana et commencez le traitement anticoagulant parentéral (par exemple héparine) au moment de la prochaine prise prévue de Lixiana.

Si vous avez pris plus de Lixiana que vous n’auriez dûContactez immédiatement votre médecin si vous avez pris trop de comprimés de Lixiana.Si vous avez pris plus de Lixiana que la dose recommandée, vous pouvez avoir un risque accru de saignement.

Si vous oubliez de prendre LixianaVous devez prendre le comprimé dès que vous vous en rendez compte, puis continuer le lendemain en prenant le comprimé une fois par jour comme d’habitude. Ne prenez pas de dose double le même jour pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre LixianaN’arrêtez pas de prendre Lixiana sans en avoir d’abord parlé avec votre médecin car Lixiana traite etprévient des maladies graves.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Comme les autres médicaments comparables (médicaments anticoagulants), Lixiana peut provoquer des saignements qui peuvent engager le pronostic vital. Dans certains cas, le saignement peut ne pas être apparent.

Si vous présentez un épisode de saignement qui ne cesse pas spontanément ou si vous présentez dessymptômes qui peuvent traduire un saignement excessif (sensations anormales de faiblesse, fatigue,

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pâleur, sensations vertigineuses, mal de tête ou gonflement inexpliqué), consultez immédiatement votre médecin.Votre médecin pourra décider de surveiller plus étroitement votre santé ou de modifier votre traitement.

Liste générale des effets indésirables éventuels :

Effets indésirables fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 10) :anomalies du bilan hépatique ;saignement au niveau de la peau ou sous la peau ;anémie (taux faible de globules rouges) ;saignements de nez ;saignements vaginaux;éruption cutanée ;saignement dans l’intestin ;saignement dans la bouche et/ou la gorge ;présence de sang dans les urines ;saignement après un traumatisme (ponction) ;saignement dans l’estomac ;nausées (mal au cœur) ;démangeaisons.

Effets indésirables peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 100) :autres types de saignements ;saignement dans les yeux ;saignement d’une plaie chirurgicale après une intervention ;présence de sang dans les crachats en toussant ;saignement dans le cerveau ;réaction allergique ;urticaire.

Effets indésirables rares (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000) :saignement dans les muscles ;saignement dans les articulations ;saignement dans l’abdomen ;saignement dans le cœur ;saignement à l’intérieur du crâne ;saignement après une intervention chirurgicale.

Déclaration des effets secondairesSi vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir plusd’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Lixiana

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et sur chaque plaquette après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.


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Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Lixiana- La substance active est l’edoxaban (sous forme de tosilate).

Lixiana 15 mg : chaque comprimé contient 15 mg d’edoxaban (sous forme de tosilate).Lixiana 30 mg : chaque comprimé contient 30 mg d’edoxaban (sous forme de tosilate).Lixiana 60 mg : chaque comprimé contient 60 mg d’edoxaban (sous forme de tosilate).

- Les autres composants sont :- Noyau du comprimé :

Lixiana 15 mg : mannitol (E421), amidon prégélatinisé, crospovidone, hydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium (E470b).Lixiana 30 mg : mannitol (E421), amidon prégélatinisé, crospovidone, hydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium (E470b).Lixiana 60 mg : mannitol (E421), amidon prégélatinisé, crospovidone, hydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium (E470b).

- Pelliculage :Lixiana 15 mg : hypromellose (E464), macrogol 8000, dioxyde de titane (E171), talc, cire de carnauba, oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172).Lixiana 30 mg : hypromellose (E464), macrogol 8000, dioxyde de titane (E171), talc, cire de carnauba, oxyde de fer rouge (E172).Lixiana 60 mg : hypromellose (E464), macrogol 8000, dioxyde de titane (E171), talc, cire de carnauba, oxyde de fer jaune (E172).

Qu’est-ce que Lixiana et contenu de l’emballage extérieurLes comprimés pelliculés de Lixiana 15 mg sont ronds (diamètre 6,7 mm), de couleur orange, et portent la mention « DSC L15 » gravée sur une face.Ils sont présentés sous plaquettes en boîtes de 10 comprimés pelliculés ou sous plaquettes prédécoupées pour délivrance à l’unité en boîtes de 10 x 1 comprimé pelliculé.

Les comprimés pelliculés de Lixiana 30 mg sont ronds (diamètre 8,5 mm), de couleur rose, et portent la mention « DSC L30 » gravée sur une face.Ils sont présentés sous plaquettes en boîtes de 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 ou 100 comprimés pelliculés ou sous plaquettes prédécoupées pour délivrance à l’unité en boîtes de 10 x 1, 50 x 1 ou 100 x 1 comprimé pelliculé.

Les comprimés pelliculés de Lixiana 60 mg sont ronds (diamètre 10,5 mm), de couleur jaune, et portent la mention « DSC L60 » gravée sur une face.Ils sont présentés sous plaquettes en boîtes de 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 ou 100 comprimés pelliculés ou sous plaquettes prédécoupées pour délivrance à l’unité en boîtes de 10 x 1, 50 x 1 ou 100 x 1 comprimé pelliculé.


Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché


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Fabricant

Daiichi Sankyo Europe GmbHLuitpoldstrasse 185276 PfaffenhofenAllemagne

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Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/BelgienDaiichi Sankyo Belgium N.V.-S.A Tél/Tel: +32-(0) 10 48 95 95

LietuvaDaiichi Sankyo Europe GmbHTel: +49-(0) 89 7808 0

Daiichi Sankyo Europe GmbH.: +49-(0) 89 7808 0

Luxembourg/LuxemburgDaiichi Sankyo Belgium N.V.-S.A Tél/Tel: +32-(0) 10 48 95 95

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MagyarországDaiichi Sankyo Europe GmbHTel.: +49-(0) 89 7808 0

DanmarkDaiichi Sankyo Europe GmbHTlf: +49-(0) 89 7808 0

MaltaDaiichi Sankyo Europe GmbHTel: +49-(0) 89 7808 0

DeutschlandDaiichi Sankyo Deutschland GmbH Tel. +49-(0) 89 7808 0

NederlandDaiichi Sankyo Nederland B.V. Tel: +31-(0) 20 4 07 20 72

EestiDaiichi Sankyo Europe GmbHTel: +49-(0) 89 7808 0

NorgeDaiichi Sankyo Europe GmbHTlf: +49-(0) 89 7808 0

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ÖsterreichDaiichi Sankyo Austria GmbH Tel: +43-(0) 1 485 86 42 0

EspañaDaiichi Sankyo España, S.A. Tel: +34 91 539 99 11

PolskaDaiichi Sankyo Europe GmbHTel.: +49-(0) 89 7808 0

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PortugalDaiichi Sankyo Portugal, Lda. Tel: +351 21 4232010

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IrelandDaiichi Sankyo Ireland Ltd Tel: +353-(0) 1 489 3000

SlovenijaDaiichi Sankyo Europe GmbHTel: +49-(0) 89 7808 0

ÍslandDaiichi Sankyo Europe GmbHSími: +49-(0) 89 7808 0

Slovenská republikaDaiichi Sankyo Europe GmbHTel: +49-(0) 89 7808 0

ItaliaDaiichi Sankyo Italia S.p.A. Tel: +39-06 85 2551

Suomi/FinlandDaiichi Sankyo Europe GmbHPuh/Tel: +49-(0) 89 7808 0

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SverigeDaiichi Sankyo Europe GmbHTel: +49-(0) 89 7808 0

LatvijaDaiichi Sankyo Europe GmbHTel: +49-(0) 89 7808 0

United KingdomDaiichi Sankyo UK Ltd Tel: +44-(0) 1753 893 600

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}.

Autres sources d’informationsDes informations détaillées sur ce médicament sont disponibles en scannant le code QR ci-dessous avec un téléphone mobile.Les mêmes informations sont également disponibles sur le lien suivant : www.dspatient.eu

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annexe i rÉsumÉ des caractÉristiques du … · ce médicament fait l’objet d’une...

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