Amyloses AL et autres maladies par deacutepocirct drsquoimmunoglobulines monoclonales

Arnaud Jaccard Frank Bridoux

Paris le 1er juin 2017

Fonctionnement en reacuteseau 2 centres constitutifs et 25 centres de compeacutetence

2 reacuteunions annuelles

RCP mensuel

Pathologies lieacutees aux laquo petits clones B dangereux raquo ougrave il nrsquoy

a souvent pas de prolifeacuteration reacuteellement maligne

Relieacutee agrave la

masse tumorale

Indeacutependante de

la masse

tumorale

MGCS Monoclonal gammopathy

of clinical significance

Google Comy Fermand

Clonal B cells

Complexes

immuns

Monoclonal Gammopathy of Clinical Significance

en geacuteneacuteral faible masse tumorale

cristaux microtubules

fibrilles

Ig complegravete ou

chaicircnes leacutegegraveres

seules

Deacutepocircts

Inconnu

Schnitzler

mucinose

TEMPI

myopathie agrave

batonnets

Drsquoapregraves JP Fermand

Myeacutelome

Homme de 67 ans Mai 2014 dysphonie et dysphagie (- 30 kgs en 1 an)

Apparition deacuteficit membres infeacuterieurs (releveurs) qui srsquoaggrave malgreacute infiltration en novembre 2014 marche avec des beacutequilles

Janvier 2015 difficulteacutes pour respirer (sd restrictif)

Mars 2015 deacutegradation de son eacutetat neurologique avec deacuteficit moteurs des racines scapulaires et pelviennes preacutedominant aux membres infeacuterieurs

IgG kappa monoclonale myeacutelogramme normal

Diagnostic de SLA

Biopsie musculaire (JM Vallat et L Magy)

Diagnostic

Brain Nerve 2015 Dec67(12)1515-21 Sporadic Late-Onset Nemaline Myopathy Associated with MGUS Nagai T1 Sunada Y Sporadic late-onset nemaline myopathy is an uncommon disease Clinically it is characterized by progressive muscle weakness that can develop in limbs or axial muscles Asymmetrical distal weakness facial weakness dropped head and dysphagia can also occur Since the serum creatine kinase level usually remains within the normal range patients can be misdiagnosed with motor neuron disease Recognition of nemaline rods on muscle biopsy is crucial for accurate diagnosis If it is associated with monoclonal gammopathy of undetermined significance the outcome is known to be unfavorable In spite of various immunotherapies such as corticosteroids immunosuppressants and plasmapheresis most patients die of respiratory failure within 5 years

MGCS Monoclonal gammopathy

of clinical significance

Google Comy Fermand

Clonal B cells

Complexes

immuns

Monoclonal Gammopathy of Clinical Significance

en geacuteneacuteral faible masse tumorale

cristaux microtubules

fibrilles

Ig complegravete ou

chaicircnes leacutegegraveres

seules

Deacutepocircts

Inconnu

Schnitzler

mucinose

TEMPI

myopathie agrave

batonnets

Drsquoapregraves JP Fermand

Myeacutelome

Homme de 67 ans Mai 2014 dysphonie et dysphagie (- 30 kgs en 1 an)

Apparition deacuteficit membres infeacuterieurs (releveurs) qui srsquoaggrave malgreacute infiltration en novembre 2014 marche avec des beacutequilles

Janvier 2015 difficulteacutes pour respirer (sd restrictif)

Mars 2015 deacutegradation de son eacutetat neurologique avec deacuteficit moteurs des racines scapulaires et pelviennes preacutedominant aux membres infeacuterieurs

IgG kappa monoclonale myeacutelogramme normal

Diagnostic de SLA

Biopsie musculaire (JM Vallat et L Magy)

Diagnostic

Brain Nerve 2015 Dec67(12)1515-21 Sporadic Late-Onset Nemaline Myopathy Associated with MGUS Nagai T1 Sunada Y Sporadic late-onset nemaline myopathy is an uncommon disease Clinically it is characterized by progressive muscle weakness that can develop in limbs or axial muscles Asymmetrical distal weakness facial weakness dropped head and dysphagia can also occur Since the serum creatine kinase level usually remains within the normal range patients can be misdiagnosed with motor neuron disease Recognition of nemaline rods on muscle biopsy is crucial for accurate diagnosis If it is associated with monoclonal gammopathy of undetermined significance the outcome is known to be unfavorable In spite of various immunotherapies such as corticosteroids immunosuppressants and plasmapheresis most patients die of respiratory failure within 5 years

Clonal B cells

Complexes

immuns

Monoclonal Gammopathy of Clinical Significance

en geacuteneacuteral faible masse tumorale

cristaux microtubules

fibrilles

Ig complegravete ou

chaicircnes leacutegegraveres

seules

Deacutepocircts

Inconnu

Schnitzler

mucinose

TEMPI

myopathie agrave

batonnets

Drsquoapregraves JP Fermand

Myeacutelome

Homme de 67 ans Mai 2014 dysphonie et dysphagie (- 30 kgs en 1 an)

Apparition deacuteficit membres infeacuterieurs (releveurs) qui srsquoaggrave malgreacute infiltration en novembre 2014 marche avec des beacutequilles

Janvier 2015 difficulteacutes pour respirer (sd restrictif)

Mars 2015 deacutegradation de son eacutetat neurologique avec deacuteficit moteurs des racines scapulaires et pelviennes preacutedominant aux membres infeacuterieurs

IgG kappa monoclonale myeacutelogramme normal

Diagnostic de SLA

Biopsie musculaire (JM Vallat et L Magy)

Diagnostic

Brain Nerve 2015 Dec67(12)1515-21 Sporadic Late-Onset Nemaline Myopathy Associated with MGUS Nagai T1 Sunada Y Sporadic late-onset nemaline myopathy is an uncommon disease Clinically it is characterized by progressive muscle weakness that can develop in limbs or axial muscles Asymmetrical distal weakness facial weakness dropped head and dysphagia can also occur Since the serum creatine kinase level usually remains within the normal range patients can be misdiagnosed with motor neuron disease Recognition of nemaline rods on muscle biopsy is crucial for accurate diagnosis If it is associated with monoclonal gammopathy of undetermined significance the outcome is known to be unfavorable In spite of various immunotherapies such as corticosteroids immunosuppressants and plasmapheresis most patients die of respiratory failure within 5 years

Homme de 67 ans Mai 2014 dysphonie et dysphagie (- 30 kgs en 1 an)

Apparition deacuteficit membres infeacuterieurs (releveurs) qui srsquoaggrave malgreacute infiltration en novembre 2014 marche avec des beacutequilles

Janvier 2015 difficulteacutes pour respirer (sd restrictif)

Mars 2015 deacutegradation de son eacutetat neurologique avec deacuteficit moteurs des racines scapulaires et pelviennes preacutedominant aux membres infeacuterieurs

IgG kappa monoclonale myeacutelogramme normal

Diagnostic de SLA

Biopsie musculaire (JM Vallat et L Magy)

Diagnostic

Brain Nerve 2015 Dec67(12)1515-21 Sporadic Late-Onset Nemaline Myopathy Associated with MGUS Nagai T1 Sunada Y Sporadic late-onset nemaline myopathy is an uncommon disease Clinically it is characterized by progressive muscle weakness that can develop in limbs or axial muscles Asymmetrical distal weakness facial weakness dropped head and dysphagia can also occur Since the serum creatine kinase level usually remains within the normal range patients can be misdiagnosed with motor neuron disease Recognition of nemaline rods on muscle biopsy is crucial for accurate diagnosis If it is associated with monoclonal gammopathy of undetermined significance the outcome is known to be unfavorable In spite of various immunotherapies such as corticosteroids immunosuppressants and plasmapheresis most patients die of respiratory failure within 5 years

Biopsie musculaire (JM Vallat et L Magy)

Diagnostic

Brain Nerve 2015 Dec67(12)1515-21 Sporadic Late-Onset Nemaline Myopathy Associated with MGUS Nagai T1 Sunada Y Sporadic late-onset nemaline myopathy is an uncommon disease Clinically it is characterized by progressive muscle weakness that can develop in limbs or axial muscles Asymmetrical distal weakness facial weakness dropped head and dysphagia can also occur Since the serum creatine kinase level usually remains within the normal range patients can be misdiagnosed with motor neuron disease Recognition of nemaline rods on muscle biopsy is crucial for accurate diagnosis If it is associated with monoclonal gammopathy of undetermined significance the outcome is known to be unfavorable In spite of various immunotherapies such as corticosteroids immunosuppressants and plasmapheresis most patients die of respiratory failure within 5 years

Diagnostic

Brain Nerve 2015 Dec67(12)1515-21 Sporadic Late-Onset Nemaline Myopathy Associated with MGUS Nagai T1 Sunada Y Sporadic late-onset nemaline myopathy is an uncommon disease Clinically it is characterized by progressive muscle weakness that can develop in limbs or axial muscles Asymmetrical distal weakness facial weakness dropped head and dysphagia can also occur Since the serum creatine kinase level usually remains within the normal range patients can be misdiagnosed with motor neuron disease Recognition of nemaline rods on muscle biopsy is crucial for accurate diagnosis If it is associated with monoclonal gammopathy of undetermined significance the outcome is known to be unfavorable In spite of various immunotherapies such as corticosteroids immunosuppressants and plasmapheresis most patients die of respiratory failure within 5 years

Traitement Mr G

VCD 6 cycles IgIV mensuel arrecircteacutees apregraves 3 VCD

Apregraves 2 VCD

Amylose AL

Amylose AL systeacutemique multipliciteacute des atteintes

Amylose AL eacutevolution des traitements et taux

de reacuteponses

1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016

MP ASCT MDEX Thalidomide Bortezomib Pomalidomide CTD CyborD 70 30 65 65 65 8094 Ixazomib Lenalidomide Carlfizomib

60 Daratumumab

Survie en fonction du bras de traitement

0

2

4

6

8

1

Sur

vie C

um

0 10 20 30 40 50 60 70 80

months

3906 1 00481

Chi-2 DDL P

56 mois

22 mois

M-Dex

HDM

Intention de traiter

20 morts

31 morts

2007 Sep 13357(11)1083-93

Avantage pour les traitements intensifs apregraves 10 ans PFS

Cohorte entiegravere Landmark analysis

MDex

ASCT

MDex

ASCT

Amylose AL eacutevolution des traitements et taux

de reacuteponses

1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016

MP ASCT MDEX Thalidomide Bortezomib Pomalidomide CTD CyborD 70 30 65 65 65 8094 Ixazomib Lenalidomide Carlfizomib

60 Daratumumab

Les inhibiteurs du proteacuteasome sont des

theacuterapies cibleacutees dans lrsquoamylose AL

Strateacutegies theacuterapeutiques apregraves 2007 en France

2007 Traitement par M-Dex

2009 Ajout de bortezomib pour les non reacutepondeurs

apregraves 3 cures pour les patients sans atteinte cardiaque apregraves 1 cure pour les patients avec une atteinte cardiaque

2011 VCD (bortezomib endoxan dexamethasone) pour les stades III

Dureacutee du traitement 6 agrave 9 mois

Survie des patients non reacutepondeurs en fonction du stade Mayo

19

bull Plus la maladie est seacutevegravere plus vite il faut obtenir une reacuteponse

20

httpwwwcramylose-alfr Consensus pour les amyloses non IgM

ASH 2016

72 patients stade I et II M-Dex +- bortezomib

Rattrapage par bortezomib

Stade I 42 des patients

Stade II 45 des patients

26

Reacuteponse heacutematologique agrave 6 mois

M-Dex seul M-Dex + Bortezomib

Tous les patients

OR () 100 82 91

PR() 19 36 29

VGPR () 43 18 29

CR () 38 28 33

t(1114) plus freacutequente que dans le myeacutelome

(50 des patients) semble favorable avec

M-Dex et peacutejoratif avec bortezomib

Amyloses AL et cytogeacuteneacutetique

Traitement amylose AL patients en rechute ou

reacutefractaires

1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016

MP ASCT MDEX Thalidomide Bortezomib Pomalidomide CTD CyborD 70 30 65 65 65 8094 Carfilzomib Lenalidomide Ixazomib

60 Daratumumab

Traitement amylose AL patients en rechute ou

reacutefractaires

1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016

MP ASCT MDEX Thalidomide Bortezomib Pomalidomide CTD CyborD 70 30 65 65 65 8094 Carfilzomib Lenalidomide Ixazomib

60 Daratumumab

Traitement amylose AL patients en rechute ou

reacutefractaires

1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016

MP ASCT MDEX Thalidomide Bortezomib Pomalidomide CTD CyborD 70 30 65 65 65 8094 Ixazomib Lenalidomide Carlfizomib

60 Daratumumab

AmyDara (IFM 2016-02)

A Multicentre Open label Phase II study of Daratumumab in AL Amyloidosis Patients not in

VGPR or Better

Daratumumab Phase II in AL AMYLOIDOSIS

33

Promoteur CHU de Limoges Investigateurs coordinateurs Arnaud Jaccard et Murielle Roussel Financement Janssen et PHRC 2016

Design de lrsquoeacutetude

Visite

seacutelection

Daratumumab Intraveineux

16 mgkg

Visite post-traitement

Suivi tous les

3 mois

Daratumumab 6 cycles de 28 jours 16 mgkg IV

Toutes les semaines pendant 2 mois puis 2 fois par mois pendant 4 mois

40 patients deacutejagrave traiteacutes dFLC gt 50 mg NT-proBNP lt 8500

Futur protocole de phase III VCD +- Dara

Promoteur Janssen

VCD +- Dara SC pendant 6 mois

Dara mensuel poursuivi dans le bras Dara

Recrutement des centres en cours en France (15 agrave 17)

Deacutebut fin 2017

Progregraves depuis 2000

27 centres franccedilais M-Dex + Bortezomib ou VCD

242 pts 1979-2000 145 pts 2007-2016

Mayo Clinic surtout MP

Survie selon le stade Mayo modifieacute

1 n=38

2 n=52

3a n=18

3b n=37

Transplantation cardiaque

Nt-proBNP gt 8500 ngl

Tetracyclines A Wechalekar ASH 2015

63 patients with cardiac involvement treated with VCD + tetracycline 100 mg Bid

67 control patients matched for disease characteristics (for treatment )

Tetracyclines

Nouvelles strateacutegies pour acceacuteleacuterer

lrsquoeacutelimination des deacutepocircts

Ac monoclonaux ciblant les deacutepocircts

Ac Anti-SAP apregraves traitement par CPHPC (in vivo KO de la SAP)

2 Ac conformationels

11-1F4 (Phase I)

NEOD001 (2A4)

15 patients

Tregraves rapide eacutelimination des

Deacutepocircts heacutepatiques

Coeur et rein

July 15 2015

Potential NEOD001 MOA Neutralizes Soluble Toxic Aggregates and Clears AL Amyloid Deposits

Soluble Aggregates

of Amyloid Protein

Monocyte

Macrophage

Deposited

Amyloid

Potential Mechanism of Action for NEOD001 Neutralize or facilitate clearance of amyloid protein

Neutralization

Clearance

NEOD001 Mechanism of Action ndash 2A4 Induces

Phagocytosis of Aggregated Light Chain

Amyloid (AL)

Isotype control mAb 2A4

2A4 is the murine form of NEOD001

ASH 2016

116 pts 100 preacutevus 236 pts 236

Amylose AL reacutesumeacute

Diagnostic preacutecoce +++

Ne pas se tromper de type drsquoamylose +++

Traitement adapteacute agrave la seacuteveacuteriteacute (stade Mayo)

et agrave la reacuteponse +++ (dosage chaicircnes leacutegegraveres libres)

Progregraves +++ depuis 15 ans mais neacutecessiteacute de traitements innovants pour les stades III les plus graves

Nouvelle egravere avec les anticorps ciblants les plasmocytes et les deacutepocircts

httpwwwunilimfrcr-amylose-alfr

Amylose AL

Amylose AL systeacutemique multipliciteacute des atteintes

Amylose AL eacutevolution des traitements et taux

de reacuteponses

1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016

MP ASCT MDEX Thalidomide Bortezomib Pomalidomide CTD CyborD 70 30 65 65 65 8094 Ixazomib Lenalidomide Carlfizomib

60 Daratumumab

Survie en fonction du bras de traitement

0

2

4

6

8

1

Sur

vie C

um

0 10 20 30 40 50 60 70 80

months

3906 1 00481

Chi-2 DDL P

56 mois

22 mois

M-Dex

HDM

Intention de traiter

20 morts

31 morts

2007 Sep 13357(11)1083-93

Avantage pour les traitements intensifs apregraves 10 ans PFS

Cohorte entiegravere Landmark analysis

MDex

ASCT

MDex

ASCT

Amylose AL eacutevolution des traitements et taux

de reacuteponses

1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016

MP ASCT MDEX Thalidomide Bortezomib Pomalidomide CTD CyborD 70 30 65 65 65 8094 Ixazomib Lenalidomide Carlfizomib

60 Daratumumab

Les inhibiteurs du proteacuteasome sont des

theacuterapies cibleacutees dans lrsquoamylose AL

Strateacutegies theacuterapeutiques apregraves 2007 en France

2007 Traitement par M-Dex

2009 Ajout de bortezomib pour les non reacutepondeurs

apregraves 3 cures pour les patients sans atteinte cardiaque apregraves 1 cure pour les patients avec une atteinte cardiaque

2011 VCD (bortezomib endoxan dexamethasone) pour les stades III

Dureacutee du traitement 6 agrave 9 mois

Survie des patients non reacutepondeurs en fonction du stade Mayo

19

bull Plus la maladie est seacutevegravere plus vite il faut obtenir une reacuteponse

20

httpwwwcramylose-alfr Consensus pour les amyloses non IgM

ASH 2016

72 patients stade I et II M-Dex +- bortezomib

Rattrapage par bortezomib

Stade I 42 des patients

Stade II 45 des patients

26

Reacuteponse heacutematologique agrave 6 mois

M-Dex seul M-Dex + Bortezomib

Tous les patients

OR () 100 82 91

PR() 19 36 29

VGPR () 43 18 29

CR () 38 28 33

t(1114) plus freacutequente que dans le myeacutelome

(50 des patients) semble favorable avec

M-Dex et peacutejoratif avec bortezomib

Amyloses AL et cytogeacuteneacutetique

Traitement amylose AL patients en rechute ou

reacutefractaires

1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016

MP ASCT MDEX Thalidomide Bortezomib Pomalidomide CTD CyborD 70 30 65 65 65 8094 Carfilzomib Lenalidomide Ixazomib

60 Daratumumab

Traitement amylose AL patients en rechute ou

reacutefractaires

1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016

MP ASCT MDEX Thalidomide Bortezomib Pomalidomide CTD CyborD 70 30 65 65 65 8094 Carfilzomib Lenalidomide Ixazomib

60 Daratumumab

Traitement amylose AL patients en rechute ou

reacutefractaires

1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016

MP ASCT MDEX Thalidomide Bortezomib Pomalidomide CTD CyborD 70 30 65 65 65 8094 Ixazomib Lenalidomide Carlfizomib

60 Daratumumab

AmyDara (IFM 2016-02)

A Multicentre Open label Phase II study of Daratumumab in AL Amyloidosis Patients not in

VGPR or Better

Daratumumab Phase II in AL AMYLOIDOSIS

33

Promoteur CHU de Limoges Investigateurs coordinateurs Arnaud Jaccard et Murielle Roussel Financement Janssen et PHRC 2016

Design de lrsquoeacutetude

Visite

seacutelection

Daratumumab Intraveineux

16 mgkg

Visite post-traitement

Suivi tous les

3 mois

Daratumumab 6 cycles de 28 jours 16 mgkg IV

Toutes les semaines pendant 2 mois puis 2 fois par mois pendant 4 mois

40 patients deacutejagrave traiteacutes dFLC gt 50 mg NT-proBNP lt 8500

Futur protocole de phase III VCD +- Dara

Promoteur Janssen

VCD +- Dara SC pendant 6 mois

Dara mensuel poursuivi dans le bras Dara

Recrutement des centres en cours en France (15 agrave 17)

Deacutebut fin 2017

Progregraves depuis 2000

27 centres franccedilais M-Dex + Bortezomib ou VCD

242 pts 1979-2000 145 pts 2007-2016

Mayo Clinic surtout MP

Survie selon le stade Mayo modifieacute

1 n=38

2 n=52

3a n=18

3b n=37

Transplantation cardiaque

Nt-proBNP gt 8500 ngl

Tetracyclines A Wechalekar ASH 2015

63 patients with cardiac involvement treated with VCD + tetracycline 100 mg Bid

67 control patients matched for disease characteristics (for treatment )

Tetracyclines

Nouvelles strateacutegies pour acceacuteleacuterer

lrsquoeacutelimination des deacutepocircts

Ac monoclonaux ciblant les deacutepocircts

Ac Anti-SAP apregraves traitement par CPHPC (in vivo KO de la SAP)

2 Ac conformationels

11-1F4 (Phase I)

NEOD001 (2A4)

15 patients

Tregraves rapide eacutelimination des

Deacutepocircts heacutepatiques

Coeur et rein

July 15 2015

Potential NEOD001 MOA Neutralizes Soluble Toxic Aggregates and Clears AL Amyloid Deposits

Soluble Aggregates

of Amyloid Protein

Monocyte

Macrophage

Deposited

Amyloid

Potential Mechanism of Action for NEOD001 Neutralize or facilitate clearance of amyloid protein

Neutralization

Clearance

NEOD001 Mechanism of Action ndash 2A4 Induces

Phagocytosis of Aggregated Light Chain

Amyloid (AL)

Isotype control mAb 2A4

2A4 is the murine form of NEOD001

ASH 2016

116 pts 100 preacutevus 236 pts 236

Amylose AL reacutesumeacute

Diagnostic preacutecoce +++

Ne pas se tromper de type drsquoamylose +++

Traitement adapteacute agrave la seacuteveacuteriteacute (stade Mayo)

et agrave la reacuteponse +++ (dosage chaicircnes leacutegegraveres libres)

Progregraves +++ depuis 15 ans mais neacutecessiteacute de traitements innovants pour les stades III les plus graves

Nouvelle egravere avec les anticorps ciblants les plasmocytes et les deacutepocircts

httpwwwunilimfrcr-amylose-alfr

Amylose AL systeacutemique multipliciteacute des atteintes

Amylose AL eacutevolution des traitements et taux

de reacuteponses

1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016

MP ASCT MDEX Thalidomide Bortezomib Pomalidomide CTD CyborD 70 30 65 65 65 8094 Ixazomib Lenalidomide Carlfizomib

60 Daratumumab

Survie en fonction du bras de traitement

0

2

4

6

8

1

Sur

vie C

um

0 10 20 30 40 50 60 70 80

months

3906 1 00481

Chi-2 DDL P

56 mois

22 mois

M-Dex

HDM

Intention de traiter

20 morts

31 morts

2007 Sep 13357(11)1083-93

Avantage pour les traitements intensifs apregraves 10 ans PFS

Cohorte entiegravere Landmark analysis

MDex

ASCT

MDex

ASCT

Amylose AL eacutevolution des traitements et taux

de reacuteponses

1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016

MP ASCT MDEX Thalidomide Bortezomib Pomalidomide CTD CyborD 70 30 65 65 65 8094 Ixazomib Lenalidomide Carlfizomib

60 Daratumumab

Les inhibiteurs du proteacuteasome sont des

theacuterapies cibleacutees dans lrsquoamylose AL

Strateacutegies theacuterapeutiques apregraves 2007 en France

2007 Traitement par M-Dex

2009 Ajout de bortezomib pour les non reacutepondeurs

apregraves 3 cures pour les patients sans atteinte cardiaque apregraves 1 cure pour les patients avec une atteinte cardiaque

2011 VCD (bortezomib endoxan dexamethasone) pour les stades III

Dureacutee du traitement 6 agrave 9 mois

Survie des patients non reacutepondeurs en fonction du stade Mayo

19

bull Plus la maladie est seacutevegravere plus vite il faut obtenir une reacuteponse

20

httpwwwcramylose-alfr Consensus pour les amyloses non IgM

ASH 2016

72 patients stade I et II M-Dex +- bortezomib

Rattrapage par bortezomib

Stade I 42 des patients

Stade II 45 des patients

26

Reacuteponse heacutematologique agrave 6 mois

M-Dex seul M-Dex + Bortezomib

Tous les patients

OR () 100 82 91

PR() 19 36 29

VGPR () 43 18 29

CR () 38 28 33

t(1114) plus freacutequente que dans le myeacutelome

(50 des patients) semble favorable avec

M-Dex et peacutejoratif avec bortezomib

Amyloses AL et cytogeacuteneacutetique

Traitement amylose AL patients en rechute ou

reacutefractaires

1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016

MP ASCT MDEX Thalidomide Bortezomib Pomalidomide CTD CyborD 70 30 65 65 65 8094 Carfilzomib Lenalidomide Ixazomib

60 Daratumumab

Traitement amylose AL patients en rechute ou

reacutefractaires

1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016

MP ASCT MDEX Thalidomide Bortezomib Pomalidomide CTD CyborD 70 30 65 65 65 8094 Carfilzomib Lenalidomide Ixazomib

60 Daratumumab

Traitement amylose AL patients en rechute ou

reacutefractaires

1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016

MP ASCT MDEX Thalidomide Bortezomib Pomalidomide CTD CyborD 70 30 65 65 65 8094 Ixazomib Lenalidomide Carlfizomib

60 Daratumumab

AmyDara (IFM 2016-02)

A Multicentre Open label Phase II study of Daratumumab in AL Amyloidosis Patients not in

VGPR or Better

Daratumumab Phase II in AL AMYLOIDOSIS

33

Promoteur CHU de Limoges Investigateurs coordinateurs Arnaud Jaccard et Murielle Roussel Financement Janssen et PHRC 2016

Design de lrsquoeacutetude

Visite

seacutelection

Daratumumab Intraveineux

16 mgkg

Visite post-traitement

Suivi tous les

3 mois

Daratumumab 6 cycles de 28 jours 16 mgkg IV

Toutes les semaines pendant 2 mois puis 2 fois par mois pendant 4 mois

40 patients deacutejagrave traiteacutes dFLC gt 50 mg NT-proBNP lt 8500

Futur protocole de phase III VCD +- Dara

Promoteur Janssen

VCD +- Dara SC pendant 6 mois

Dara mensuel poursuivi dans le bras Dara

Recrutement des centres en cours en France (15 agrave 17)

Deacutebut fin 2017

Progregraves depuis 2000

27 centres franccedilais M-Dex + Bortezomib ou VCD

242 pts 1979-2000 145 pts 2007-2016

Mayo Clinic surtout MP

Survie selon le stade Mayo modifieacute

1 n=38

2 n=52

3a n=18

3b n=37

Transplantation cardiaque

Nt-proBNP gt 8500 ngl

Tetracyclines A Wechalekar ASH 2015

63 patients with cardiac involvement treated with VCD + tetracycline 100 mg Bid

67 control patients matched for disease characteristics (for treatment )

Tetracyclines

Nouvelles strateacutegies pour acceacuteleacuterer

lrsquoeacutelimination des deacutepocircts

Ac monoclonaux ciblant les deacutepocircts

Ac Anti-SAP apregraves traitement par CPHPC (in vivo KO de la SAP)

2 Ac conformationels

11-1F4 (Phase I)

NEOD001 (2A4)

15 patients

Tregraves rapide eacutelimination des

Deacutepocircts heacutepatiques

Coeur et rein

July 15 2015

Potential NEOD001 MOA Neutralizes Soluble Toxic Aggregates and Clears AL Amyloid Deposits

Soluble Aggregates

of Amyloid Protein

Monocyte

Macrophage

Deposited

Amyloid

Potential Mechanism of Action for NEOD001 Neutralize or facilitate clearance of amyloid protein

Neutralization

Clearance

NEOD001 Mechanism of Action ndash 2A4 Induces

Phagocytosis of Aggregated Light Chain

Amyloid (AL)

Isotype control mAb 2A4

2A4 is the murine form of NEOD001

ASH 2016

116 pts 100 preacutevus 236 pts 236

Amylose AL reacutesumeacute

Diagnostic preacutecoce +++

Ne pas se tromper de type drsquoamylose +++

Traitement adapteacute agrave la seacuteveacuteriteacute (stade Mayo)

et agrave la reacuteponse +++ (dosage chaicircnes leacutegegraveres libres)

Progregraves +++ depuis 15 ans mais neacutecessiteacute de traitements innovants pour les stades III les plus graves

Nouvelle egravere avec les anticorps ciblants les plasmocytes et les deacutepocircts

httpwwwunilimfrcr-amylose-alfr

Amylose AL eacutevolution des traitements et taux

de reacuteponses

1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016

MP ASCT MDEX Thalidomide Bortezomib Pomalidomide CTD CyborD 70 30 65 65 65 8094 Ixazomib Lenalidomide Carlfizomib

60 Daratumumab

Survie en fonction du bras de traitement

0

2

4

6

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1

Sur

vie C

um

0 10 20 30 40 50 60 70 80

months

3906 1 00481

Chi-2 DDL P

56 mois

22 mois

M-Dex

HDM

Intention de traiter

20 morts

31 morts

2007 Sep 13357(11)1083-93

Avantage pour les traitements intensifs apregraves 10 ans PFS

Cohorte entiegravere Landmark analysis

MDex

ASCT

MDex

ASCT

Amylose AL eacutevolution des traitements et taux

de reacuteponses

1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016

MP ASCT MDEX Thalidomide Bortezomib Pomalidomide CTD CyborD 70 30 65 65 65 8094 Ixazomib Lenalidomide Carlfizomib

60 Daratumumab

Les inhibiteurs du proteacuteasome sont des

theacuterapies cibleacutees dans lrsquoamylose AL

Strateacutegies theacuterapeutiques apregraves 2007 en France

2007 Traitement par M-Dex

2009 Ajout de bortezomib pour les non reacutepondeurs

apregraves 3 cures pour les patients sans atteinte cardiaque apregraves 1 cure pour les patients avec une atteinte cardiaque

2011 VCD (bortezomib endoxan dexamethasone) pour les stades III

Dureacutee du traitement 6 agrave 9 mois

Survie des patients non reacutepondeurs en fonction du stade Mayo

19

bull Plus la maladie est seacutevegravere plus vite il faut obtenir une reacuteponse

20

httpwwwcramylose-alfr Consensus pour les amyloses non IgM

ASH 2016

72 patients stade I et II M-Dex +- bortezomib

Rattrapage par bortezomib

Stade I 42 des patients

Stade II 45 des patients

26

Reacuteponse heacutematologique agrave 6 mois

M-Dex seul M-Dex + Bortezomib

Tous les patients

OR () 100 82 91

PR() 19 36 29

VGPR () 43 18 29

CR () 38 28 33

t(1114) plus freacutequente que dans le myeacutelome

(50 des patients) semble favorable avec

M-Dex et peacutejoratif avec bortezomib

Amyloses AL et cytogeacuteneacutetique

Traitement amylose AL patients en rechute ou

reacutefractaires

1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016

MP ASCT MDEX Thalidomide Bortezomib Pomalidomide CTD CyborD 70 30 65 65 65 8094 Carfilzomib Lenalidomide Ixazomib

60 Daratumumab

Traitement amylose AL patients en rechute ou

reacutefractaires

1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016

MP ASCT MDEX Thalidomide Bortezomib Pomalidomide CTD CyborD 70 30 65 65 65 8094 Carfilzomib Lenalidomide Ixazomib

60 Daratumumab

Traitement amylose AL patients en rechute ou

reacutefractaires

1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016

MP ASCT MDEX Thalidomide Bortezomib Pomalidomide CTD CyborD 70 30 65 65 65 8094 Ixazomib Lenalidomide Carlfizomib

60 Daratumumab

AmyDara (IFM 2016-02)

A Multicentre Open label Phase II study of Daratumumab in AL Amyloidosis Patients not in

VGPR or Better

Daratumumab Phase II in AL AMYLOIDOSIS

33

Promoteur CHU de Limoges Investigateurs coordinateurs Arnaud Jaccard et Murielle Roussel Financement Janssen et PHRC 2016

Design de lrsquoeacutetude

Visite

seacutelection

Daratumumab Intraveineux

16 mgkg

Visite post-traitement

Suivi tous les

3 mois

Daratumumab 6 cycles de 28 jours 16 mgkg IV

Toutes les semaines pendant 2 mois puis 2 fois par mois pendant 4 mois

40 patients deacutejagrave traiteacutes dFLC gt 50 mg NT-proBNP lt 8500

Futur protocole de phase III VCD +- Dara

Promoteur Janssen

VCD +- Dara SC pendant 6 mois

Dara mensuel poursuivi dans le bras Dara

Recrutement des centres en cours en France (15 agrave 17)

Deacutebut fin 2017

Progregraves depuis 2000

27 centres franccedilais M-Dex + Bortezomib ou VCD

242 pts 1979-2000 145 pts 2007-2016

Mayo Clinic surtout MP

Survie selon le stade Mayo modifieacute

1 n=38

2 n=52

3a n=18

3b n=37

Transplantation cardiaque

Nt-proBNP gt 8500 ngl

Tetracyclines A Wechalekar ASH 2015

63 patients with cardiac involvement treated with VCD + tetracycline 100 mg Bid

67 control patients matched for disease characteristics (for treatment )

Tetracyclines

Nouvelles strateacutegies pour acceacuteleacuterer

lrsquoeacutelimination des deacutepocircts

Ac monoclonaux ciblant les deacutepocircts

Ac Anti-SAP apregraves traitement par CPHPC (in vivo KO de la SAP)

2 Ac conformationels

11-1F4 (Phase I)

NEOD001 (2A4)

15 patients

Tregraves rapide eacutelimination des

Deacutepocircts heacutepatiques

Coeur et rein

July 15 2015

Potential NEOD001 MOA Neutralizes Soluble Toxic Aggregates and Clears AL Amyloid Deposits

Soluble Aggregates

of Amyloid Protein

Monocyte

Macrophage

Deposited

Amyloid

Potential Mechanism of Action for NEOD001 Neutralize or facilitate clearance of amyloid protein

Neutralization

Clearance

NEOD001 Mechanism of Action ndash 2A4 Induces

Phagocytosis of Aggregated Light Chain

Amyloid (AL)

Isotype control mAb 2A4

2A4 is the murine form of NEOD001

ASH 2016

116 pts 100 preacutevus 236 pts 236

Amylose AL reacutesumeacute

Diagnostic preacutecoce +++

Ne pas se tromper de type drsquoamylose +++

Traitement adapteacute agrave la seacuteveacuteriteacute (stade Mayo)

et agrave la reacuteponse +++ (dosage chaicircnes leacutegegraveres libres)

Progregraves +++ depuis 15 ans mais neacutecessiteacute de traitements innovants pour les stades III les plus graves

Nouvelle egravere avec les anticorps ciblants les plasmocytes et les deacutepocircts

httpwwwunilimfrcr-amylose-alfr

Survie en fonction du bras de traitement

0

2

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6

8

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Sur

vie C

um

0 10 20 30 40 50 60 70 80

months

3906 1 00481

Chi-2 DDL P

56 mois

22 mois

M-Dex

HDM

Intention de traiter

20 morts

31 morts

2007 Sep 13357(11)1083-93

Avantage pour les traitements intensifs apregraves 10 ans PFS

Cohorte entiegravere Landmark analysis

MDex

ASCT

MDex

ASCT

Amylose AL eacutevolution des traitements et taux

de reacuteponses

1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016

MP ASCT MDEX Thalidomide Bortezomib Pomalidomide CTD CyborD 70 30 65 65 65 8094 Ixazomib Lenalidomide Carlfizomib

60 Daratumumab

Les inhibiteurs du proteacuteasome sont des

theacuterapies cibleacutees dans lrsquoamylose AL

Strateacutegies theacuterapeutiques apregraves 2007 en France

2007 Traitement par M-Dex

2009 Ajout de bortezomib pour les non reacutepondeurs

apregraves 3 cures pour les patients sans atteinte cardiaque apregraves 1 cure pour les patients avec une atteinte cardiaque

2011 VCD (bortezomib endoxan dexamethasone) pour les stades III

Dureacutee du traitement 6 agrave 9 mois

Survie des patients non reacutepondeurs en fonction du stade Mayo

19

bull Plus la maladie est seacutevegravere plus vite il faut obtenir une reacuteponse

20

httpwwwcramylose-alfr Consensus pour les amyloses non IgM

ASH 2016

72 patients stade I et II M-Dex +- bortezomib

Rattrapage par bortezomib

Stade I 42 des patients

Stade II 45 des patients

26

Reacuteponse heacutematologique agrave 6 mois

M-Dex seul M-Dex + Bortezomib

Tous les patients

OR () 100 82 91

PR() 19 36 29

VGPR () 43 18 29

CR () 38 28 33

t(1114) plus freacutequente que dans le myeacutelome

(50 des patients) semble favorable avec

M-Dex et peacutejoratif avec bortezomib

Amyloses AL et cytogeacuteneacutetique

Traitement amylose AL patients en rechute ou

reacutefractaires

1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016

MP ASCT MDEX Thalidomide Bortezomib Pomalidomide CTD CyborD 70 30 65 65 65 8094 Carfilzomib Lenalidomide Ixazomib

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Traitement amylose AL patients en rechute ou

reacutefractaires

1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016

MP ASCT MDEX Thalidomide Bortezomib Pomalidomide CTD CyborD 70 30 65 65 65 8094 Carfilzomib Lenalidomide Ixazomib

60 Daratumumab

Traitement amylose AL patients en rechute ou

reacutefractaires

1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016

MP ASCT MDEX Thalidomide Bortezomib Pomalidomide CTD CyborD 70 30 65 65 65 8094 Ixazomib Lenalidomide Carlfizomib

60 Daratumumab

AmyDara (IFM 2016-02)

A Multicentre Open label Phase II study of Daratumumab in AL Amyloidosis Patients not in

VGPR or Better

Daratumumab Phase II in AL AMYLOIDOSIS

33

Promoteur CHU de Limoges Investigateurs coordinateurs Arnaud Jaccard et Murielle Roussel Financement Janssen et PHRC 2016

Design de lrsquoeacutetude

Visite

seacutelection

Daratumumab Intraveineux

16 mgkg

Visite post-traitement

Suivi tous les

3 mois

Daratumumab 6 cycles de 28 jours 16 mgkg IV

Toutes les semaines pendant 2 mois puis 2 fois par mois pendant 4 mois

40 patients deacutejagrave traiteacutes dFLC gt 50 mg NT-proBNP lt 8500

Futur protocole de phase III VCD +- Dara

Promoteur Janssen

VCD +- Dara SC pendant 6 mois

Dara mensuel poursuivi dans le bras Dara

Recrutement des centres en cours en France (15 agrave 17)

Deacutebut fin 2017

Progregraves depuis 2000

27 centres franccedilais M-Dex + Bortezomib ou VCD

242 pts 1979-2000 145 pts 2007-2016

Mayo Clinic surtout MP

Survie selon le stade Mayo modifieacute

1 n=38

2 n=52

3a n=18

3b n=37

Transplantation cardiaque

Nt-proBNP gt 8500 ngl

Tetracyclines A Wechalekar ASH 2015

63 patients with cardiac involvement treated with VCD + tetracycline 100 mg Bid

67 control patients matched for disease characteristics (for treatment )

Tetracyclines

Nouvelles strateacutegies pour acceacuteleacuterer

lrsquoeacutelimination des deacutepocircts

Ac monoclonaux ciblant les deacutepocircts

Ac Anti-SAP apregraves traitement par CPHPC (in vivo KO de la SAP)

2 Ac conformationels

11-1F4 (Phase I)

NEOD001 (2A4)

15 patients

Tregraves rapide eacutelimination des

Deacutepocircts heacutepatiques

Coeur et rein

July 15 2015

Potential NEOD001 MOA Neutralizes Soluble Toxic Aggregates and Clears AL Amyloid Deposits

Soluble Aggregates

of Amyloid Protein

Monocyte

Macrophage

Deposited

Amyloid

Potential Mechanism of Action for NEOD001 Neutralize or facilitate clearance of amyloid protein

Neutralization

Clearance

NEOD001 Mechanism of Action ndash 2A4 Induces

Phagocytosis of Aggregated Light Chain

Amyloid (AL)

Isotype control mAb 2A4

2A4 is the murine form of NEOD001

ASH 2016

116 pts 100 preacutevus 236 pts 236

Amylose AL reacutesumeacute

Diagnostic preacutecoce +++

Ne pas se tromper de type drsquoamylose +++

Traitement adapteacute agrave la seacuteveacuteriteacute (stade Mayo)

et agrave la reacuteponse +++ (dosage chaicircnes leacutegegraveres libres)

Progregraves +++ depuis 15 ans mais neacutecessiteacute de traitements innovants pour les stades III les plus graves

Nouvelle egravere avec les anticorps ciblants les plasmocytes et les deacutepocircts

httpwwwunilimfrcr-amylose-alfr

Avantage pour les traitements intensifs apregraves 10 ans PFS

Cohorte entiegravere Landmark analysis

MDex

ASCT

MDex

ASCT

Amylose AL eacutevolution des traitements et taux

de reacuteponses

1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016

MP ASCT MDEX Thalidomide Bortezomib Pomalidomide CTD CyborD 70 30 65 65 65 8094 Ixazomib Lenalidomide Carlfizomib

60 Daratumumab

Les inhibiteurs du proteacuteasome sont des

theacuterapies cibleacutees dans lrsquoamylose AL

Strateacutegies theacuterapeutiques apregraves 2007 en France

2007 Traitement par M-Dex

2009 Ajout de bortezomib pour les non reacutepondeurs

apregraves 3 cures pour les patients sans atteinte cardiaque apregraves 1 cure pour les patients avec une atteinte cardiaque

2011 VCD (bortezomib endoxan dexamethasone) pour les stades III

Dureacutee du traitement 6 agrave 9 mois

Survie des patients non reacutepondeurs en fonction du stade Mayo

19

bull Plus la maladie est seacutevegravere plus vite il faut obtenir une reacuteponse

20

httpwwwcramylose-alfr Consensus pour les amyloses non IgM

ASH 2016

72 patients stade I et II M-Dex +- bortezomib

Rattrapage par bortezomib

Stade I 42 des patients

Stade II 45 des patients

26

Reacuteponse heacutematologique agrave 6 mois

M-Dex seul M-Dex + Bortezomib

Tous les patients

OR () 100 82 91

PR() 19 36 29

VGPR () 43 18 29

CR () 38 28 33

t(1114) plus freacutequente que dans le myeacutelome

(50 des patients) semble favorable avec

M-Dex et peacutejoratif avec bortezomib

Amyloses AL et cytogeacuteneacutetique

Traitement amylose AL patients en rechute ou

reacutefractaires

1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016

MP ASCT MDEX Thalidomide Bortezomib Pomalidomide CTD CyborD 70 30 65 65 65 8094 Carfilzomib Lenalidomide Ixazomib

60 Daratumumab

Traitement amylose AL patients en rechute ou

reacutefractaires

1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016

MP ASCT MDEX Thalidomide Bortezomib Pomalidomide CTD CyborD 70 30 65 65 65 8094 Carfilzomib Lenalidomide Ixazomib

60 Daratumumab

Traitement amylose AL patients en rechute ou

reacutefractaires

1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016

MP ASCT MDEX Thalidomide Bortezomib Pomalidomide CTD CyborD 70 30 65 65 65 8094 Ixazomib Lenalidomide Carlfizomib

60 Daratumumab

AmyDara (IFM 2016-02)

A Multicentre Open label Phase II study of Daratumumab in AL Amyloidosis Patients not in

VGPR or Better

Daratumumab Phase II in AL AMYLOIDOSIS

33

Promoteur CHU de Limoges Investigateurs coordinateurs Arnaud Jaccard et Murielle Roussel Financement Janssen et PHRC 2016

Design de lrsquoeacutetude

Visite

seacutelection

Daratumumab Intraveineux

16 mgkg

Visite post-traitement

Suivi tous les

3 mois

Daratumumab 6 cycles de 28 jours 16 mgkg IV

Toutes les semaines pendant 2 mois puis 2 fois par mois pendant 4 mois

40 patients deacutejagrave traiteacutes dFLC gt 50 mg NT-proBNP lt 8500

Futur protocole de phase III VCD +- Dara

Promoteur Janssen

VCD +- Dara SC pendant 6 mois

Dara mensuel poursuivi dans le bras Dara

Recrutement des centres en cours en France (15 agrave 17)

Deacutebut fin 2017

Progregraves depuis 2000

27 centres franccedilais M-Dex + Bortezomib ou VCD

242 pts 1979-2000 145 pts 2007-2016

Mayo Clinic surtout MP

Survie selon le stade Mayo modifieacute

1 n=38

2 n=52

3a n=18

3b n=37

Transplantation cardiaque

Nt-proBNP gt 8500 ngl

Tetracyclines A Wechalekar ASH 2015

63 patients with cardiac involvement treated with VCD + tetracycline 100 mg Bid

67 control patients matched for disease characteristics (for treatment )

Tetracyclines

Nouvelles strateacutegies pour acceacuteleacuterer

lrsquoeacutelimination des deacutepocircts

Ac monoclonaux ciblant les deacutepocircts

Ac Anti-SAP apregraves traitement par CPHPC (in vivo KO de la SAP)

2 Ac conformationels

11-1F4 (Phase I)

NEOD001 (2A4)

15 patients

Tregraves rapide eacutelimination des

Deacutepocircts heacutepatiques

Coeur et rein

July 15 2015

Potential NEOD001 MOA Neutralizes Soluble Toxic Aggregates and Clears AL Amyloid Deposits

Soluble Aggregates

of Amyloid Protein

Monocyte

Macrophage

Deposited

Amyloid

Potential Mechanism of Action for NEOD001 Neutralize or facilitate clearance of amyloid protein

Neutralization

Clearance

NEOD001 Mechanism of Action ndash 2A4 Induces

Phagocytosis of Aggregated Light Chain

Amyloid (AL)

Isotype control mAb 2A4

2A4 is the murine form of NEOD001

ASH 2016

116 pts 100 preacutevus 236 pts 236

Amylose AL reacutesumeacute

Diagnostic preacutecoce +++

Ne pas se tromper de type drsquoamylose +++

Traitement adapteacute agrave la seacuteveacuteriteacute (stade Mayo)

et agrave la reacuteponse +++ (dosage chaicircnes leacutegegraveres libres)

Progregraves +++ depuis 15 ans mais neacutecessiteacute de traitements innovants pour les stades III les plus graves

Nouvelle egravere avec les anticorps ciblants les plasmocytes et les deacutepocircts

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Amylose AL eacutevolution des traitements et taux

de reacuteponses

1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016

MP ASCT MDEX Thalidomide Bortezomib Pomalidomide CTD CyborD 70 30 65 65 65 8094 Ixazomib Lenalidomide Carlfizomib

60 Daratumumab

Les inhibiteurs du proteacuteasome sont des

theacuterapies cibleacutees dans lrsquoamylose AL

Strateacutegies theacuterapeutiques apregraves 2007 en France

2007 Traitement par M-Dex

2009 Ajout de bortezomib pour les non reacutepondeurs

apregraves 3 cures pour les patients sans atteinte cardiaque apregraves 1 cure pour les patients avec une atteinte cardiaque

2011 VCD (bortezomib endoxan dexamethasone) pour les stades III

Dureacutee du traitement 6 agrave 9 mois

Survie des patients non reacutepondeurs en fonction du stade Mayo

19

bull Plus la maladie est seacutevegravere plus vite il faut obtenir une reacuteponse

20

httpwwwcramylose-alfr Consensus pour les amyloses non IgM

ASH 2016

72 patients stade I et II M-Dex +- bortezomib

Rattrapage par bortezomib

Stade I 42 des patients

Stade II 45 des patients

26

Reacuteponse heacutematologique agrave 6 mois

M-Dex seul M-Dex + Bortezomib

Tous les patients

OR () 100 82 91

PR() 19 36 29

VGPR () 43 18 29

CR () 38 28 33

t(1114) plus freacutequente que dans le myeacutelome

(50 des patients) semble favorable avec

M-Dex et peacutejoratif avec bortezomib

Amyloses AL et cytogeacuteneacutetique

Traitement amylose AL patients en rechute ou

reacutefractaires

1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016

MP ASCT MDEX Thalidomide Bortezomib Pomalidomide CTD CyborD 70 30 65 65 65 8094 Carfilzomib Lenalidomide Ixazomib

60 Daratumumab

Traitement amylose AL patients en rechute ou

reacutefractaires

1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016

MP ASCT MDEX Thalidomide Bortezomib Pomalidomide CTD CyborD 70 30 65 65 65 8094 Carfilzomib Lenalidomide Ixazomib

60 Daratumumab

Traitement amylose AL patients en rechute ou

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1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016

MP ASCT MDEX Thalidomide Bortezomib Pomalidomide CTD CyborD 70 30 65 65 65 8094 Ixazomib Lenalidomide Carlfizomib

60 Daratumumab

AmyDara (IFM 2016-02)

A Multicentre Open label Phase II study of Daratumumab in AL Amyloidosis Patients not in

VGPR or Better

Daratumumab Phase II in AL AMYLOIDOSIS

33

Promoteur CHU de Limoges Investigateurs coordinateurs Arnaud Jaccard et Murielle Roussel Financement Janssen et PHRC 2016

Design de lrsquoeacutetude

Visite

seacutelection

Daratumumab Intraveineux

16 mgkg

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Suivi tous les

3 mois

Daratumumab 6 cycles de 28 jours 16 mgkg IV

Toutes les semaines pendant 2 mois puis 2 fois par mois pendant 4 mois

40 patients deacutejagrave traiteacutes dFLC gt 50 mg NT-proBNP lt 8500

Futur protocole de phase III VCD +- Dara

Promoteur Janssen

VCD +- Dara SC pendant 6 mois

Dara mensuel poursuivi dans le bras Dara

Recrutement des centres en cours en France (15 agrave 17)

Deacutebut fin 2017

Progregraves depuis 2000

27 centres franccedilais M-Dex + Bortezomib ou VCD

242 pts 1979-2000 145 pts 2007-2016

Mayo Clinic surtout MP

Survie selon le stade Mayo modifieacute

1 n=38

2 n=52

3a n=18

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Transplantation cardiaque

Nt-proBNP gt 8500 ngl

Tetracyclines A Wechalekar ASH 2015

63 patients with cardiac involvement treated with VCD + tetracycline 100 mg Bid

67 control patients matched for disease characteristics (for treatment )

Tetracyclines

Nouvelles strateacutegies pour acceacuteleacuterer

lrsquoeacutelimination des deacutepocircts

Ac monoclonaux ciblant les deacutepocircts

Ac Anti-SAP apregraves traitement par CPHPC (in vivo KO de la SAP)

2 Ac conformationels

11-1F4 (Phase I)

NEOD001 (2A4)

15 patients

Tregraves rapide eacutelimination des

Deacutepocircts heacutepatiques

Coeur et rein

July 15 2015

Potential NEOD001 MOA Neutralizes Soluble Toxic Aggregates and Clears AL Amyloid Deposits

Soluble Aggregates

of Amyloid Protein

Monocyte

Macrophage

Deposited

Amyloid

Potential Mechanism of Action for NEOD001 Neutralize or facilitate clearance of amyloid protein

Neutralization

Clearance

NEOD001 Mechanism of Action ndash 2A4 Induces

Phagocytosis of Aggregated Light Chain

Amyloid (AL)

Isotype control mAb 2A4

2A4 is the murine form of NEOD001

ASH 2016

116 pts 100 preacutevus 236 pts 236

Amylose AL reacutesumeacute

Diagnostic preacutecoce +++

Ne pas se tromper de type drsquoamylose +++

Traitement adapteacute agrave la seacuteveacuteriteacute (stade Mayo)

et agrave la reacuteponse +++ (dosage chaicircnes leacutegegraveres libres)

Progregraves +++ depuis 15 ans mais neacutecessiteacute de traitements innovants pour les stades III les plus graves

Nouvelle egravere avec les anticorps ciblants les plasmocytes et les deacutepocircts

httpwwwunilimfrcr-amylose-alfr

Strateacutegies theacuterapeutiques apregraves 2007 en France

2007 Traitement par M-Dex

2009 Ajout de bortezomib pour les non reacutepondeurs

apregraves 3 cures pour les patients sans atteinte cardiaque apregraves 1 cure pour les patients avec une atteinte cardiaque

2011 VCD (bortezomib endoxan dexamethasone) pour les stades III

Dureacutee du traitement 6 agrave 9 mois

Survie des patients non reacutepondeurs en fonction du stade Mayo

19

bull Plus la maladie est seacutevegravere plus vite il faut obtenir une reacuteponse

20

httpwwwcramylose-alfr Consensus pour les amyloses non IgM

ASH 2016

72 patients stade I et II M-Dex +- bortezomib

Rattrapage par bortezomib

Stade I 42 des patients

Stade II 45 des patients

26

Reacuteponse heacutematologique agrave 6 mois

M-Dex seul M-Dex + Bortezomib

Tous les patients

OR () 100 82 91

PR() 19 36 29

VGPR () 43 18 29

CR () 38 28 33

t(1114) plus freacutequente que dans le myeacutelome

(50 des patients) semble favorable avec

M-Dex et peacutejoratif avec bortezomib

Amyloses AL et cytogeacuteneacutetique

Traitement amylose AL patients en rechute ou

reacutefractaires

1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016

MP ASCT MDEX Thalidomide Bortezomib Pomalidomide CTD CyborD 70 30 65 65 65 8094 Carfilzomib Lenalidomide Ixazomib

60 Daratumumab

Traitement amylose AL patients en rechute ou

reacutefractaires

1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016

MP ASCT MDEX Thalidomide Bortezomib Pomalidomide CTD CyborD 70 30 65 65 65 8094 Carfilzomib Lenalidomide Ixazomib

60 Daratumumab

Traitement amylose AL patients en rechute ou

reacutefractaires

1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016

MP ASCT MDEX Thalidomide Bortezomib Pomalidomide CTD CyborD 70 30 65 65 65 8094 Ixazomib Lenalidomide Carlfizomib

60 Daratumumab

AmyDara (IFM 2016-02)

A Multicentre Open label Phase II study of Daratumumab in AL Amyloidosis Patients not in

VGPR or Better

Daratumumab Phase II in AL AMYLOIDOSIS

33

Promoteur CHU de Limoges Investigateurs coordinateurs Arnaud Jaccard et Murielle Roussel Financement Janssen et PHRC 2016

Design de lrsquoeacutetude

Visite

seacutelection

Daratumumab Intraveineux

16 mgkg

Visite post-traitement

Suivi tous les

3 mois

Daratumumab 6 cycles de 28 jours 16 mgkg IV

Toutes les semaines pendant 2 mois puis 2 fois par mois pendant 4 mois

40 patients deacutejagrave traiteacutes dFLC gt 50 mg NT-proBNP lt 8500

Futur protocole de phase III VCD +- Dara

Promoteur Janssen

VCD +- Dara SC pendant 6 mois

Dara mensuel poursuivi dans le bras Dara

Recrutement des centres en cours en France (15 agrave 17)

Deacutebut fin 2017

Progregraves depuis 2000

27 centres franccedilais M-Dex + Bortezomib ou VCD

242 pts 1979-2000 145 pts 2007-2016

Mayo Clinic surtout MP

Survie selon le stade Mayo modifieacute

1 n=38

2 n=52

3a n=18

3b n=37

Transplantation cardiaque

Nt-proBNP gt 8500 ngl

Tetracyclines A Wechalekar ASH 2015

63 patients with cardiac involvement treated with VCD + tetracycline 100 mg Bid

67 control patients matched for disease characteristics (for treatment )

Tetracyclines

Nouvelles strateacutegies pour acceacuteleacuterer

lrsquoeacutelimination des deacutepocircts

Ac monoclonaux ciblant les deacutepocircts

Ac Anti-SAP apregraves traitement par CPHPC (in vivo KO de la SAP)

2 Ac conformationels

11-1F4 (Phase I)

NEOD001 (2A4)

15 patients

Tregraves rapide eacutelimination des

Deacutepocircts heacutepatiques

Coeur et rein

July 15 2015

Potential NEOD001 MOA Neutralizes Soluble Toxic Aggregates and Clears AL Amyloid Deposits

Soluble Aggregates

of Amyloid Protein

Monocyte

Macrophage

Deposited

Amyloid

Potential Mechanism of Action for NEOD001 Neutralize or facilitate clearance of amyloid protein

Neutralization

Clearance

NEOD001 Mechanism of Action ndash 2A4 Induces

Phagocytosis of Aggregated Light Chain

Amyloid (AL)

Isotype control mAb 2A4

2A4 is the murine form of NEOD001

ASH 2016

116 pts 100 preacutevus 236 pts 236

Amylose AL reacutesumeacute

Diagnostic preacutecoce +++

Ne pas se tromper de type drsquoamylose +++

Traitement adapteacute agrave la seacuteveacuteriteacute (stade Mayo)

et agrave la reacuteponse +++ (dosage chaicircnes leacutegegraveres libres)

Progregraves +++ depuis 15 ans mais neacutecessiteacute de traitements innovants pour les stades III les plus graves

Nouvelle egravere avec les anticorps ciblants les plasmocytes et les deacutepocircts

httpwwwunilimfrcr-amylose-alfr

Survie des patients non reacutepondeurs en fonction du stade Mayo

19

bull Plus la maladie est seacutevegravere plus vite il faut obtenir une reacuteponse

20

httpwwwcramylose-alfr Consensus pour les amyloses non IgM

ASH 2016

72 patients stade I et II M-Dex +- bortezomib

Rattrapage par bortezomib

Stade I 42 des patients

Stade II 45 des patients

26

Reacuteponse heacutematologique agrave 6 mois

M-Dex seul M-Dex + Bortezomib

Tous les patients

OR () 100 82 91

PR() 19 36 29

VGPR () 43 18 29

CR () 38 28 33

t(1114) plus freacutequente que dans le myeacutelome

(50 des patients) semble favorable avec

M-Dex et peacutejoratif avec bortezomib

Amyloses AL et cytogeacuteneacutetique

Traitement amylose AL patients en rechute ou

reacutefractaires

1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016

MP ASCT MDEX Thalidomide Bortezomib Pomalidomide CTD CyborD 70 30 65 65 65 8094 Carfilzomib Lenalidomide Ixazomib

60 Daratumumab

Traitement amylose AL patients en rechute ou

reacutefractaires

1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016

MP ASCT MDEX Thalidomide Bortezomib Pomalidomide CTD CyborD 70 30 65 65 65 8094 Carfilzomib Lenalidomide Ixazomib

60 Daratumumab

Traitement amylose AL patients en rechute ou

reacutefractaires

1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016

MP ASCT MDEX Thalidomide Bortezomib Pomalidomide CTD CyborD 70 30 65 65 65 8094 Ixazomib Lenalidomide Carlfizomib

60 Daratumumab

AmyDara (IFM 2016-02)

A Multicentre Open label Phase II study of Daratumumab in AL Amyloidosis Patients not in

VGPR or Better

Daratumumab Phase II in AL AMYLOIDOSIS

33

Promoteur CHU de Limoges Investigateurs coordinateurs Arnaud Jaccard et Murielle Roussel Financement Janssen et PHRC 2016

Design de lrsquoeacutetude

Visite

seacutelection

Daratumumab Intraveineux

16 mgkg

Visite post-traitement

Suivi tous les

3 mois

Daratumumab 6 cycles de 28 jours 16 mgkg IV

Toutes les semaines pendant 2 mois puis 2 fois par mois pendant 4 mois

40 patients deacutejagrave traiteacutes dFLC gt 50 mg NT-proBNP lt 8500

Futur protocole de phase III VCD +- Dara

Promoteur Janssen

VCD +- Dara SC pendant 6 mois

Dara mensuel poursuivi dans le bras Dara

Recrutement des centres en cours en France (15 agrave 17)

Deacutebut fin 2017

Progregraves depuis 2000

27 centres franccedilais M-Dex + Bortezomib ou VCD

242 pts 1979-2000 145 pts 2007-2016

Mayo Clinic surtout MP

Survie selon le stade Mayo modifieacute

1 n=38

2 n=52

3a n=18

3b n=37

Transplantation cardiaque

Nt-proBNP gt 8500 ngl

Tetracyclines A Wechalekar ASH 2015

63 patients with cardiac involvement treated with VCD + tetracycline 100 mg Bid

67 control patients matched for disease characteristics (for treatment )

Tetracyclines

Nouvelles strateacutegies pour acceacuteleacuterer

lrsquoeacutelimination des deacutepocircts

Ac monoclonaux ciblant les deacutepocircts

Ac Anti-SAP apregraves traitement par CPHPC (in vivo KO de la SAP)

2 Ac conformationels

11-1F4 (Phase I)

NEOD001 (2A4)

15 patients

Tregraves rapide eacutelimination des

Deacutepocircts heacutepatiques

Coeur et rein

July 15 2015

Potential NEOD001 MOA Neutralizes Soluble Toxic Aggregates and Clears AL Amyloid Deposits

Soluble Aggregates

of Amyloid Protein

Monocyte

Macrophage

Deposited

Amyloid

Potential Mechanism of Action for NEOD001 Neutralize or facilitate clearance of amyloid protein

Neutralization

Clearance

NEOD001 Mechanism of Action ndash 2A4 Induces

Phagocytosis of Aggregated Light Chain

Amyloid (AL)

Isotype control mAb 2A4

2A4 is the murine form of NEOD001

ASH 2016

116 pts 100 preacutevus 236 pts 236

Amylose AL reacutesumeacute

Diagnostic preacutecoce +++

Ne pas se tromper de type drsquoamylose +++

Traitement adapteacute agrave la seacuteveacuteriteacute (stade Mayo)

et agrave la reacuteponse +++ (dosage chaicircnes leacutegegraveres libres)

Progregraves +++ depuis 15 ans mais neacutecessiteacute de traitements innovants pour les stades III les plus graves

Nouvelle egravere avec les anticorps ciblants les plasmocytes et les deacutepocircts

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20

httpwwwcramylose-alfr Consensus pour les amyloses non IgM

ASH 2016

72 patients stade I et II M-Dex +- bortezomib

Rattrapage par bortezomib

Stade I 42 des patients

Stade II 45 des patients

26

Reacuteponse heacutematologique agrave 6 mois

M-Dex seul M-Dex + Bortezomib

Tous les patients

OR () 100 82 91

PR() 19 36 29

VGPR () 43 18 29

CR () 38 28 33

t(1114) plus freacutequente que dans le myeacutelome

(50 des patients) semble favorable avec

M-Dex et peacutejoratif avec bortezomib

Amyloses AL et cytogeacuteneacutetique

Traitement amylose AL patients en rechute ou

reacutefractaires

1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016

MP ASCT MDEX Thalidomide Bortezomib Pomalidomide CTD CyborD 70 30 65 65 65 8094 Carfilzomib Lenalidomide Ixazomib

60 Daratumumab

Traitement amylose AL patients en rechute ou

reacutefractaires

1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016

MP ASCT MDEX Thalidomide Bortezomib Pomalidomide CTD CyborD 70 30 65 65 65 8094 Carfilzomib Lenalidomide Ixazomib

60 Daratumumab

Traitement amylose AL patients en rechute ou

reacutefractaires

1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016

MP ASCT MDEX Thalidomide Bortezomib Pomalidomide CTD CyborD 70 30 65 65 65 8094 Ixazomib Lenalidomide Carlfizomib

60 Daratumumab

AmyDara (IFM 2016-02)

A Multicentre Open label Phase II study of Daratumumab in AL Amyloidosis Patients not in

VGPR or Better

Daratumumab Phase II in AL AMYLOIDOSIS

33

Promoteur CHU de Limoges Investigateurs coordinateurs Arnaud Jaccard et Murielle Roussel Financement Janssen et PHRC 2016

Design de lrsquoeacutetude

Visite

seacutelection

Daratumumab Intraveineux

16 mgkg

Visite post-traitement

Suivi tous les

3 mois

Daratumumab 6 cycles de 28 jours 16 mgkg IV

Toutes les semaines pendant 2 mois puis 2 fois par mois pendant 4 mois

40 patients deacutejagrave traiteacutes dFLC gt 50 mg NT-proBNP lt 8500

Futur protocole de phase III VCD +- Dara

Promoteur Janssen

VCD +- Dara SC pendant 6 mois

Dara mensuel poursuivi dans le bras Dara

Recrutement des centres en cours en France (15 agrave 17)

Deacutebut fin 2017

Progregraves depuis 2000

27 centres franccedilais M-Dex + Bortezomib ou VCD

242 pts 1979-2000 145 pts 2007-2016

Mayo Clinic surtout MP

Survie selon le stade Mayo modifieacute

1 n=38

2 n=52

3a n=18

3b n=37

Transplantation cardiaque

Nt-proBNP gt 8500 ngl

Tetracyclines A Wechalekar ASH 2015

63 patients with cardiac involvement treated with VCD + tetracycline 100 mg Bid

67 control patients matched for disease characteristics (for treatment )

Tetracyclines

Nouvelles strateacutegies pour acceacuteleacuterer

lrsquoeacutelimination des deacutepocircts

Ac monoclonaux ciblant les deacutepocircts

Ac Anti-SAP apregraves traitement par CPHPC (in vivo KO de la SAP)

2 Ac conformationels

11-1F4 (Phase I)

NEOD001 (2A4)

15 patients

Tregraves rapide eacutelimination des

Deacutepocircts heacutepatiques

Coeur et rein

July 15 2015

Potential NEOD001 MOA Neutralizes Soluble Toxic Aggregates and Clears AL Amyloid Deposits

Soluble Aggregates

of Amyloid Protein

Monocyte

Macrophage

Deposited

Amyloid

Potential Mechanism of Action for NEOD001 Neutralize or facilitate clearance of amyloid protein

Neutralization

Clearance

NEOD001 Mechanism of Action ndash 2A4 Induces

Phagocytosis of Aggregated Light Chain

Amyloid (AL)

Isotype control mAb 2A4

2A4 is the murine form of NEOD001

ASH 2016

116 pts 100 preacutevus 236 pts 236

Amylose AL reacutesumeacute

Diagnostic preacutecoce +++

Ne pas se tromper de type drsquoamylose +++

Traitement adapteacute agrave la seacuteveacuteriteacute (stade Mayo)

et agrave la reacuteponse +++ (dosage chaicircnes leacutegegraveres libres)

Progregraves +++ depuis 15 ans mais neacutecessiteacute de traitements innovants pour les stades III les plus graves

Nouvelle egravere avec les anticorps ciblants les plasmocytes et les deacutepocircts

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ASH 2016

72 patients stade I et II M-Dex +- bortezomib

Rattrapage par bortezomib

Stade I 42 des patients

Stade II 45 des patients

26

Reacuteponse heacutematologique agrave 6 mois

M-Dex seul M-Dex + Bortezomib

Tous les patients

OR () 100 82 91

PR() 19 36 29

VGPR () 43 18 29

CR () 38 28 33

t(1114) plus freacutequente que dans le myeacutelome

(50 des patients) semble favorable avec

M-Dex et peacutejoratif avec bortezomib

Amyloses AL et cytogeacuteneacutetique

Traitement amylose AL patients en rechute ou

reacutefractaires

1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016

MP ASCT MDEX Thalidomide Bortezomib Pomalidomide CTD CyborD 70 30 65 65 65 8094 Carfilzomib Lenalidomide Ixazomib

60 Daratumumab

Traitement amylose AL patients en rechute ou

reacutefractaires

1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016

MP ASCT MDEX Thalidomide Bortezomib Pomalidomide CTD CyborD 70 30 65 65 65 8094 Carfilzomib Lenalidomide Ixazomib

60 Daratumumab

Traitement amylose AL patients en rechute ou

reacutefractaires

1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016

MP ASCT MDEX Thalidomide Bortezomib Pomalidomide CTD CyborD 70 30 65 65 65 8094 Ixazomib Lenalidomide Carlfizomib

60 Daratumumab

AmyDara (IFM 2016-02)

A Multicentre Open label Phase II study of Daratumumab in AL Amyloidosis Patients not in

VGPR or Better

Daratumumab Phase II in AL AMYLOIDOSIS

33

Promoteur CHU de Limoges Investigateurs coordinateurs Arnaud Jaccard et Murielle Roussel Financement Janssen et PHRC 2016

Design de lrsquoeacutetude

Visite

seacutelection

Daratumumab Intraveineux

16 mgkg

Visite post-traitement

Suivi tous les

3 mois

Daratumumab 6 cycles de 28 jours 16 mgkg IV

Toutes les semaines pendant 2 mois puis 2 fois par mois pendant 4 mois

40 patients deacutejagrave traiteacutes dFLC gt 50 mg NT-proBNP lt 8500

Futur protocole de phase III VCD +- Dara

Promoteur Janssen

VCD +- Dara SC pendant 6 mois

Dara mensuel poursuivi dans le bras Dara

Recrutement des centres en cours en France (15 agrave 17)

Deacutebut fin 2017

Progregraves depuis 2000

27 centres franccedilais M-Dex + Bortezomib ou VCD

242 pts 1979-2000 145 pts 2007-2016

Mayo Clinic surtout MP

Survie selon le stade Mayo modifieacute

1 n=38

2 n=52

3a n=18

3b n=37

Transplantation cardiaque

Nt-proBNP gt 8500 ngl

Tetracyclines A Wechalekar ASH 2015

63 patients with cardiac involvement treated with VCD + tetracycline 100 mg Bid

67 control patients matched for disease characteristics (for treatment )

Tetracyclines

Nouvelles strateacutegies pour acceacuteleacuterer

lrsquoeacutelimination des deacutepocircts

Ac monoclonaux ciblant les deacutepocircts

Ac Anti-SAP apregraves traitement par CPHPC (in vivo KO de la SAP)

2 Ac conformationels

11-1F4 (Phase I)

NEOD001 (2A4)

15 patients

Tregraves rapide eacutelimination des

Deacutepocircts heacutepatiques

Coeur et rein

July 15 2015

Potential NEOD001 MOA Neutralizes Soluble Toxic Aggregates and Clears AL Amyloid Deposits

Soluble Aggregates

of Amyloid Protein

Monocyte

Macrophage

Deposited

Amyloid

Potential Mechanism of Action for NEOD001 Neutralize or facilitate clearance of amyloid protein

Neutralization

Clearance

NEOD001 Mechanism of Action ndash 2A4 Induces

Phagocytosis of Aggregated Light Chain

Amyloid (AL)

Isotype control mAb 2A4

2A4 is the murine form of NEOD001

ASH 2016

116 pts 100 preacutevus 236 pts 236

Amylose AL reacutesumeacute

Diagnostic preacutecoce +++

Ne pas se tromper de type drsquoamylose +++

Traitement adapteacute agrave la seacuteveacuteriteacute (stade Mayo)

et agrave la reacuteponse +++ (dosage chaicircnes leacutegegraveres libres)

Progregraves +++ depuis 15 ans mais neacutecessiteacute de traitements innovants pour les stades III les plus graves

Nouvelle egravere avec les anticorps ciblants les plasmocytes et les deacutepocircts

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72 patients stade I et II M-Dex +- bortezomib

Rattrapage par bortezomib

Stade I 42 des patients

Stade II 45 des patients

26

Reacuteponse heacutematologique agrave 6 mois

M-Dex seul M-Dex + Bortezomib

Tous les patients

OR () 100 82 91

PR() 19 36 29

VGPR () 43 18 29

CR () 38 28 33

t(1114) plus freacutequente que dans le myeacutelome

(50 des patients) semble favorable avec

M-Dex et peacutejoratif avec bortezomib

Amyloses AL et cytogeacuteneacutetique

Traitement amylose AL patients en rechute ou

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1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016

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1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016

MP ASCT MDEX Thalidomide Bortezomib Pomalidomide CTD CyborD 70 30 65 65 65 8094 Carfilzomib Lenalidomide Ixazomib

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Traitement amylose AL patients en rechute ou

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1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016

MP ASCT MDEX Thalidomide Bortezomib Pomalidomide CTD CyborD 70 30 65 65 65 8094 Ixazomib Lenalidomide Carlfizomib

60 Daratumumab

AmyDara (IFM 2016-02)

A Multicentre Open label Phase II study of Daratumumab in AL Amyloidosis Patients not in

VGPR or Better

Daratumumab Phase II in AL AMYLOIDOSIS

33

Promoteur CHU de Limoges Investigateurs coordinateurs Arnaud Jaccard et Murielle Roussel Financement Janssen et PHRC 2016

Design de lrsquoeacutetude

Visite

seacutelection

Daratumumab Intraveineux

16 mgkg

Visite post-traitement

Suivi tous les

3 mois

Daratumumab 6 cycles de 28 jours 16 mgkg IV

Toutes les semaines pendant 2 mois puis 2 fois par mois pendant 4 mois

40 patients deacutejagrave traiteacutes dFLC gt 50 mg NT-proBNP lt 8500

Futur protocole de phase III VCD +- Dara

Promoteur Janssen

VCD +- Dara SC pendant 6 mois

Dara mensuel poursuivi dans le bras Dara

Recrutement des centres en cours en France (15 agrave 17)

Deacutebut fin 2017

Progregraves depuis 2000

27 centres franccedilais M-Dex + Bortezomib ou VCD

242 pts 1979-2000 145 pts 2007-2016

Mayo Clinic surtout MP

Survie selon le stade Mayo modifieacute

1 n=38

2 n=52

3a n=18

3b n=37

Transplantation cardiaque

Nt-proBNP gt 8500 ngl

Tetracyclines A Wechalekar ASH 2015

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67 control patients matched for disease characteristics (for treatment )

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Nouvelles strateacutegies pour acceacuteleacuterer

lrsquoeacutelimination des deacutepocircts

Ac monoclonaux ciblant les deacutepocircts

Ac Anti-SAP apregraves traitement par CPHPC (in vivo KO de la SAP)

2 Ac conformationels

11-1F4 (Phase I)

NEOD001 (2A4)

15 patients

Tregraves rapide eacutelimination des

Deacutepocircts heacutepatiques

Coeur et rein

July 15 2015

Potential NEOD001 MOA Neutralizes Soluble Toxic Aggregates and Clears AL Amyloid Deposits

Soluble Aggregates

of Amyloid Protein

Monocyte

Macrophage

Deposited

Amyloid

Potential Mechanism of Action for NEOD001 Neutralize or facilitate clearance of amyloid protein

Neutralization

Clearance

NEOD001 Mechanism of Action ndash 2A4 Induces

Phagocytosis of Aggregated Light Chain

Amyloid (AL)

Isotype control mAb 2A4

2A4 is the murine form of NEOD001

ASH 2016

116 pts 100 preacutevus 236 pts 236

Amylose AL reacutesumeacute

Diagnostic preacutecoce +++

Ne pas se tromper de type drsquoamylose +++

Traitement adapteacute agrave la seacuteveacuteriteacute (stade Mayo)

et agrave la reacuteponse +++ (dosage chaicircnes leacutegegraveres libres)

Progregraves +++ depuis 15 ans mais neacutecessiteacute de traitements innovants pour les stades III les plus graves

Nouvelle egravere avec les anticorps ciblants les plasmocytes et les deacutepocircts

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t(1114) plus freacutequente que dans le myeacutelome

(50 des patients) semble favorable avec

M-Dex et peacutejoratif avec bortezomib

Amyloses AL et cytogeacuteneacutetique

Traitement amylose AL patients en rechute ou

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1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016

MP ASCT MDEX Thalidomide Bortezomib Pomalidomide CTD CyborD 70 30 65 65 65 8094 Carfilzomib Lenalidomide Ixazomib

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Traitement amylose AL patients en rechute ou

reacutefractaires

1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016

MP ASCT MDEX Thalidomide Bortezomib Pomalidomide CTD CyborD 70 30 65 65 65 8094 Carfilzomib Lenalidomide Ixazomib

60 Daratumumab

Traitement amylose AL patients en rechute ou

reacutefractaires

1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016

MP ASCT MDEX Thalidomide Bortezomib Pomalidomide CTD CyborD 70 30 65 65 65 8094 Ixazomib Lenalidomide Carlfizomib

60 Daratumumab

AmyDara (IFM 2016-02)

A Multicentre Open label Phase II study of Daratumumab in AL Amyloidosis Patients not in

VGPR or Better

Daratumumab Phase II in AL AMYLOIDOSIS

33

Promoteur CHU de Limoges Investigateurs coordinateurs Arnaud Jaccard et Murielle Roussel Financement Janssen et PHRC 2016

Design de lrsquoeacutetude

Visite

seacutelection

Daratumumab Intraveineux

16 mgkg

Visite post-traitement

Suivi tous les

3 mois

Daratumumab 6 cycles de 28 jours 16 mgkg IV

Toutes les semaines pendant 2 mois puis 2 fois par mois pendant 4 mois

40 patients deacutejagrave traiteacutes dFLC gt 50 mg NT-proBNP lt 8500

Futur protocole de phase III VCD +- Dara

Promoteur Janssen

VCD +- Dara SC pendant 6 mois

Dara mensuel poursuivi dans le bras Dara

Recrutement des centres en cours en France (15 agrave 17)

Deacutebut fin 2017

Progregraves depuis 2000

27 centres franccedilais M-Dex + Bortezomib ou VCD

242 pts 1979-2000 145 pts 2007-2016

Mayo Clinic surtout MP

Survie selon le stade Mayo modifieacute

1 n=38

2 n=52

3a n=18

3b n=37

Transplantation cardiaque

Nt-proBNP gt 8500 ngl

Tetracyclines A Wechalekar ASH 2015

63 patients with cardiac involvement treated with VCD + tetracycline 100 mg Bid

67 control patients matched for disease characteristics (for treatment )

Tetracyclines

Nouvelles strateacutegies pour acceacuteleacuterer

lrsquoeacutelimination des deacutepocircts

Ac monoclonaux ciblant les deacutepocircts

Ac Anti-SAP apregraves traitement par CPHPC (in vivo KO de la SAP)

2 Ac conformationels

11-1F4 (Phase I)

NEOD001 (2A4)

15 patients

Tregraves rapide eacutelimination des

Deacutepocircts heacutepatiques

Coeur et rein

July 15 2015

Potential NEOD001 MOA Neutralizes Soluble Toxic Aggregates and Clears AL Amyloid Deposits

Soluble Aggregates

of Amyloid Protein

Monocyte

Macrophage

Deposited

Amyloid

Potential Mechanism of Action for NEOD001 Neutralize or facilitate clearance of amyloid protein

Neutralization

Clearance

NEOD001 Mechanism of Action ndash 2A4 Induces

Phagocytosis of Aggregated Light Chain

Amyloid (AL)

Isotype control mAb 2A4

2A4 is the murine form of NEOD001

ASH 2016

116 pts 100 preacutevus 236 pts 236

Amylose AL reacutesumeacute

Diagnostic preacutecoce +++

Ne pas se tromper de type drsquoamylose +++

Traitement adapteacute agrave la seacuteveacuteriteacute (stade Mayo)

et agrave la reacuteponse +++ (dosage chaicircnes leacutegegraveres libres)

Progregraves +++ depuis 15 ans mais neacutecessiteacute de traitements innovants pour les stades III les plus graves

Nouvelle egravere avec les anticorps ciblants les plasmocytes et les deacutepocircts

httpwwwunilimfrcr-amylose-alfr

Traitement amylose AL patients en rechute ou

reacutefractaires

1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016

MP ASCT MDEX Thalidomide Bortezomib Pomalidomide CTD CyborD 70 30 65 65 65 8094 Carfilzomib Lenalidomide Ixazomib

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Soluble Aggregates

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Monocyte

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Neutralization

Clearance

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Phagocytosis of Aggregated Light Chain

Amyloid (AL)

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Amylose AL reacutesumeacute

Diagnostic preacutecoce +++

Ne pas se tromper de type drsquoamylose +++

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et agrave la reacuteponse +++ (dosage chaicircnes leacutegegraveres libres)

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Macrophage

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Amyloid

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Neutralization

Clearance

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Phagocytosis of Aggregated Light Chain

Amyloid (AL)

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116 pts 100 preacutevus 236 pts 236

Amylose AL reacutesumeacute

Diagnostic preacutecoce +++

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Traitement adapteacute agrave la seacuteveacuteriteacute (stade Mayo)

et agrave la reacuteponse +++ (dosage chaicircnes leacutegegraveres libres)

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Monocyte

Macrophage

Deposited

Amyloid

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Neutralization

Clearance

NEOD001 Mechanism of Action ndash 2A4 Induces

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Amyloid (AL)

Isotype control mAb 2A4

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116 pts 100 preacutevus 236 pts 236

Amylose AL reacutesumeacute

Diagnostic preacutecoce +++

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Traitement adapteacute agrave la seacuteveacuteriteacute (stade Mayo)

et agrave la reacuteponse +++ (dosage chaicircnes leacutegegraveres libres)

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Soluble Aggregates

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Amyloid

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Neutralization

Clearance

NEOD001 Mechanism of Action ndash 2A4 Induces

Phagocytosis of Aggregated Light Chain

Amyloid (AL)

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116 pts 100 preacutevus 236 pts 236

Amylose AL reacutesumeacute

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et agrave la reacuteponse +++ (dosage chaicircnes leacutegegraveres libres)

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Neutralization

Clearance

NEOD001 Mechanism of Action ndash 2A4 Induces

Phagocytosis of Aggregated Light Chain

Amyloid (AL)

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Amylose AL reacutesumeacute

Diagnostic preacutecoce +++

Ne pas se tromper de type drsquoamylose +++

Traitement adapteacute agrave la seacuteveacuteriteacute (stade Mayo)

et agrave la reacuteponse +++ (dosage chaicircnes leacutegegraveres libres)

Progregraves +++ depuis 15 ans mais neacutecessiteacute de traitements innovants pour les stades III les plus graves

Nouvelle egravere avec les anticorps ciblants les plasmocytes et les deacutepocircts

httpwwwunilimfrcr-amylose-alfr

Tetracyclines A Wechalekar ASH 2015

63 patients with cardiac involvement treated with VCD + tetracycline 100 mg Bid

67 control patients matched for disease characteristics (for treatment )

Tetracyclines

Nouvelles strateacutegies pour acceacuteleacuterer

lrsquoeacutelimination des deacutepocircts

Ac monoclonaux ciblant les deacutepocircts

Ac Anti-SAP apregraves traitement par CPHPC (in vivo KO de la SAP)

2 Ac conformationels

11-1F4 (Phase I)

NEOD001 (2A4)

15 patients

Tregraves rapide eacutelimination des

Deacutepocircts heacutepatiques

Coeur et rein

July 15 2015

Potential NEOD001 MOA Neutralizes Soluble Toxic Aggregates and Clears AL Amyloid Deposits

Soluble Aggregates

of Amyloid Protein

Monocyte

Macrophage

Deposited

Amyloid

Potential Mechanism of Action for NEOD001 Neutralize or facilitate clearance of amyloid protein

Neutralization

Clearance

NEOD001 Mechanism of Action ndash 2A4 Induces

Phagocytosis of Aggregated Light Chain

Amyloid (AL)

Isotype control mAb 2A4

2A4 is the murine form of NEOD001

ASH 2016

116 pts 100 preacutevus 236 pts 236

Amylose AL reacutesumeacute

Diagnostic preacutecoce +++

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11-1F4 (Phase I)

NEOD001 (2A4)

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Deacutepocircts heacutepatiques

Coeur et rein

July 15 2015

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Soluble Aggregates

of Amyloid Protein

Monocyte

Macrophage

Deposited

Amyloid

Potential Mechanism of Action for NEOD001 Neutralize or facilitate clearance of amyloid protein

Neutralization

Clearance

NEOD001 Mechanism of Action ndash 2A4 Induces

Phagocytosis of Aggregated Light Chain

Amyloid (AL)

Isotype control mAb 2A4

2A4 is the murine form of NEOD001

ASH 2016

116 pts 100 preacutevus 236 pts 236

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Coeur et rein

July 15 2015

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Monocyte

Macrophage

Deposited

Amyloid

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Neutralization

Clearance

NEOD001 Mechanism of Action ndash 2A4 Induces

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2A4 is the murine form of NEOD001

ASH 2016

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Monocyte

Macrophage

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Neutralization

Clearance

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