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WHO update 2016

PATHOLOGIE LYMPHOÏDE

2002 2008

Changements …

• GEP/NGS• Nouvelles données cliniques, pathologiques et génétiques/moléculaires

• Essais multicentriques coopératifs

BLOOD, MAI 2016

Lymphomes T/NK

Lymphomes TFH

Lymphomes TFH• Lymphome T angio‐immunoblastique• Lymphome T folliculaire• Lymphome T périphérique, NOS de phénotype TFH

Mutations de TET2/RHOA/IDH2 et DNMT3A

Sakata‐Yanagimoto et al. Nat Genet. 2014;46(2):171‐175.

Lymphomes TFH• AITL• FTCL• PTCL, NOS avec phénotype TFH

– Exprime au moins 2 ou 3 antigènes TFH (5PD1, PD1, CD10, Bcl6, CXCL13, ICOS, SAP et CCR5)

– Anomalies génétiques récurrentes: mutation de TET2, IDH2, DNMT3A, RHOA et CD28

– Anomalies génétiques récurrentes : fusion des gènes ITK‐SYK ou CTLA4‐CD28. 

– Nombreuses caractéristiques similaires en GEP

Lymphomes TFH• AITL• FTCL• PTCL, NOS avec phénotype TFH

– Processus de lymphomagenèse probablement similaire et cibles potentielles pour des thérapies sur mesure.

– AITL et FTCL  Contient des blastes B EBV+ ou EBV‐et progression en lymphome B EBV+ possible

© 2012 Lippincott Williams & Wilkins, Inc.  Published by Lippincott Williams & Wilkins, Inc. 2

FTCL peut mimer un lymphome de HK classique

Follicular Peripheral T‐cell Lymphoma Expands the Spectrum of Classical Hodgkin Lymphoma Mimics.Moroch, Julien; Copie‐Bergman, Christiane; MD, PhD; de Leval, Laurence; MD, PhD; Plonquet, Anne; Martin‐Garcia, Nadine; Delfau‐Larue, Marie‐Helene; MD, PhD; Molinier‐Frenkel, Valerie; MD, PhD; Belhadj, Karim; Haioun, Corinne; Audouin, Josee; Swerdlow, Steven; Marafioti, Teresa; MD, PhD; Gaulard, Philippe

American Journal of Surgical Pathology. 36(11):1636‐1646, November 2012.DOI: 10.1097/PAS.0b013e318268d9ff

FIGURE 1 . Follicular peripheral T‐cell lymphoma mimicking cHL. Hematoxylin and eosin‐stained sections showing a follicular growth pattern with large nodules as illustrated by CD23+ FDC meshwork located within B‐cell follicles (inset) without fibrosis (A) and presence of scattered large cells resembling HRS cells high magnification (inset in D) (B‐D). The RS‐like cells strongly express CD30 (E) and showed CD15 Golgi staining (F). They are commonly positive for CD20 (G) and MUM1/IRF‐4 (H). They are infected by EBV as shown by the expression of EBER transcripts by ISH (I) and LMP‐1 (J). I, CD20+ (brown membrane staining) B‐cell nature of EBV‐infected B cells (blue‐purple nuclei by ISH with EBER probes) (A‐J, case 1).

© 2012 Lippincott Williams & Wilkins, Inc.  Published by Lippincott Williams & Wilkins, Inc. 2

3

Follicular Peripheral T‐cell Lymphoma Expands the Spectrum of Classical Hodgkin Lymphoma Mimics.Moroch, Julien; Copie‐Bergman, Christiane; MD, PhD; de Leval, Laurence; MD, PhD; Plonquet, Anne; Martin‐Garcia, Nadine; Delfau‐Larue, Marie‐Helene; MD, PhD; Molinier‐Frenkel, Valerie; MD, PhD; Belhadj, Karim; Haioun, Corinne; Audouin, Josee; Swerdlow, Steven; Marafioti, Teresa; MD, PhD; Gaulard, Philippe

American Journal of Surgical Pathology. 36(11):1636‐1646, November 2012.DOI: 10.1097/PAS.0b013e318268d9ff

FIGURE 3 . Neoplastic T cells in F‐PTCL mimicking cHL. Hematoxylin and eosin‐stained sections showing that the background small lymphocytes disclosed some minimal atypia with abundant pale cytoplasm and some nuclear irregularity (A and B). The minimal atypia is highlighted by immunohistochemical staining with CD3 (C) and CD5 (D) showing neoplastic T cells surrounding a large RS‐like cell (case 5). The atypical T cells are CD4 positive (E) and express the TFH markers ICOS (G), BCL6 (F), PD1 (H), and CXCL13 with a typical cytoplasmic dot‐like pattern (I). A meshwork of CD21+ FDCs (J) is present (C‐J, case 1).

Lymphomes T périphérique, NOS

PTCL, NOS

• Hétérogénéité cytologique et phénotypique• Signature par GEP de lymphocytes T activées avec 3 sous‐types  qui sur‐expriment:– GATA3– TBX21– Gènes cytotoxiques

Two major molecular subgroups within PTCL-NOS with biological and overall survival differences.

Javeed Iqbal et al. Blood 2014;123:2915-2923

©2014 by American Society of Hematology

PTCL, NOS• Hétérogénéité cytologique et phénotypique• Signature par GEP de lymphocytes T activées avec 3 sous‐types  qui sur‐expriment:– GATA3– TBX21– Gènes cytotoxiques

• Sous types associés à un comportement clinique et une réponse à la thérapie différente– GATA3  pronostic inférieur, Th2 cytokines augmentées– TBX21– Gènes cytotoxiques

PTCL, NOS

• NGS : stade précoce dans ces lymphomes T– Mutation de médiateurs épigénétiques (KMT2D[MLL2], TET2, KDM6A, ARID1B, DNMT3A, CREBBP, MLL, and ARID2), 

– Gènes impliqués dans des voies de signalement (TNFAIP3, APC, CHD8, ZAP70, NF1, TNFRSF14, TRAF3)

– Gène suppresseurs de tumeur (TP53, FOXO1, BCORL1, ATM).

Lymphomes anaplasiques à grandes cellules T

ALK+ALK‐

Associés aux implants mammaires

CD30+ T-cell lymphoproliferations.

Laurence de Leval, and Philippe Gaulard Haematologica2010;95:1627-1630

©2010 by Ferrata Storti Foundation

Ramona Crescenzo, Francesco Abate, Elena Lasorsa, Fabrizio Tabbo’, Marcello Gaudiano, Nicoletta Chiesa, Filomena Di Giacomo, Elisa Spaccarotella, Luigi Barbarossa, Elisabetta Ercole, Maria Todaro, Michela Boi, Andrea Acquaviva...

Convergent Mutations and Kinase Fusions Lead to Oncogenic STAT3 Activation in Anaplastic Large Cell Lymphoma

null, Volume 27, Issue 4, 2015, 516–532

http://dx.doi.org/10.1016/j.ccell.2015.03.006

ALK(–)ALCL is molecularly distinct from PTCL-NOS and ALK(+)ALCL.

Javeed Iqbal et al. Blood 2014;123:2915-2923

©2014 by American Society of Hematology

ALCL ALK‐

• N’est plus une entité provisoire• Doit avoir un phénotype et une morphologie très similaire aux ALCL ALK+

• Nécessite: un pattern cohésif avec des cellules « hallmark ». Une expression intense et uniforme de CD30

• Souhaitable : EMA+, cytotoxiques+, pattern sinusoïdal et perte des antigènes T

ALCL ALK‐

• ALK‐negative ALCLs  montrent des réarrangements chromosomiques de DUSP22ou de TP63 dans 30% et 8% des cas, respectivement.

• Les cas avec réarrangement de DUSP22 ontun bon pronostic similaire à celui des ALCL ALK+, les autres sous‐types génétiques ont des pronostics inférieurs.

Representative cases of genetic subtypes of ALCL. (A) ALK-negative ALCL with DUSP22 rearrangement.

Edgardo R. Parrilla Castellar et al. Blood 2014;124:1473-1480

©2014 by American Society of Hematology

Outcomes in patients with ALCL based on genetic subtype.

Edgardo R. Parrilla Castellar et al. Blood 2014;124:1473-1480

©2014 by American Society of Hematology

Comparative pathologic features of genetic subtypes of ALCL. (A) Percentage of cases with unanimous consensus on a diagnosis of ALCL, based on morphology, phenotype, and

clinical data.

Edgardo R. Parrilla Castellar et al. Blood 2014;124:1473-1480

©2014 by American Society of Hematology

Papulose Lymphomatoïde (LyP) et ALCL cutané primitif

• Réarrangement de 6p25 décrit dans – La papulose lymphomatoïde– Les ALCLs cutanés primitifs– LYP est une pathologie hétérogène et de nombreux variants ont été décrits récemments

• WHO 2016 : type A, B et C• Type D : mime un lymphome T CD8+agressif, épidermotropique et cytotoxique

• Type E : angioinvasive• LyP avec réarrangement du chromosome 6p25• D’autres variants plus rares…

© 2010 Lippincott Williams & Wilkins, Inc.  Published by Lippincott Williams & Wilkins, Inc. 2

LyP type D 

A Variant of Lymphomatoid Papulosis Simulating Primary Cutaneous Aggressive Epidermotropic CD8+ Cytotoxic T‐cell Lymphoma. Description of 9 Cases.Saggini, Andrea; Gulia, Andrea; Argenyi, Zsolt; Fink‐Puches, Regina; Lissia, Amelia; Magana, Mario; Requena, Luis; Simonitsch, Ingrid; Cerroni, Lorenzo

American Journal of Surgical Pathology. 34(8):1168‐1175, August 2010.DOI: 10.1097/PAS.0b013e3181e75356

FIGURE 7.  Histopathologic features of case 7 showing (A) Dense, wedge‐shaped lymphoid infiltrates within the dermis with (B) prominent epidermotropism; (C) positive staining for CD56 and for (D) CD3 but (E) loss of CD5 expression.

© 2013 Lippincott Williams & Wilkins, Inc.  Published by Lippincott Williams & Wilkins, Inc. 2

LyP type E

Angioinvasive Lymphomatoid Papulosis: A New Variant Simulating Aggressive Lymphomas.Kempf, Werner; Kazakov, Dmitry;  MD, PhD; Scharer, Leo; Rutten, Arno; Mentzel, Thomas; Paredes, Bruno; Palmedo, Gabriele; Panizzon, Renato; Kutzner, Heinz

American Journal of Surgical Pathology. 37(1):1‐13, January 2013.DOI: 10.1097/PAS.0b013e3182648596

FIGURE 5 . Necrotic epidermis, dense angiocentric infiltrates in the dermis and subcutis, numerous thrombi, and involvement of the subcutis can be recognized (A and B). Close‐up view of the perivascular infiltrate with necrosis and erythrocyte extravasation (C) and pleomorphic cells infiltrating the vessel wall (D). Staining for CD30 (E) and CD8 (F) at scanning magnification, and a close‐up view demonstrating angiocentric infiltrates composed of CD30+ (G) and CD8+ (H) lymphocytes (case 1).

© 2013 by Lippincott Williams & Wilkins.  Published by Lippincott Williams & Wilkins, Inc. 2

Chromosomal Rearrangements of 6p25.3 Define a New Subtype of Lymphomatoid Papulosis.Karai, Laszlo; Kadin, Marshall; Hsi, Eric; Sluzevich, Jason; Ketterling, Rhett; Knudson, Ryan; Feldman, Andrew

American Journal of Surgical Pathology. 37(8):1173‐1181, August 2013.DOI: 10.1097/PAS.0b013e318282d01e

.

LyP variant avec rearrangement de 6p25

© 2013 by Lippincott Williams & Wilkins.  Published by Lippincott Williams & Wilkins, Inc. 2

LyP variant avec rearrangement de 6p25

Chromosomal Rearrangements of 6p25.3 Define a New Subtype of Lymphomatoid Papulosis.Karai, Laszlo; Kadin, Marshall; Hsi, Eric; Sluzevich, Jason; Ketterling, Rhett; Knudson, Ryan; Feldman, Andrew

American Journal of Surgical Pathology. 37(8):1173‐1181, August 2013.DOI: 10.1097/PAS.0b013e318282d01e

ALCL associés aux implants mammaires

• Implant en silicone ou salins• Intervalle médian implant/lymphome : 7 ans (1‐23)

• Traitement : retrait implant et capsule : PAS DE TRAITEMENT AGRESSIF D’EMBLEE !

• Si invasion de la capsule et masse : chimioTsystémique

Schematic representation of effusion-associated anaplastic large cell lymphoma.

Philip A. Thompson et al. Haematologica 2010;95:1977-1979

©2010 by Ferrata Storti Foundation

Miranda et al., JCO, 2014

Laurent et al.,Ann. Oncol., 2016

Lymphomes et leucémies T cytotoxiques

Lympho‐prolifération T indolente du tractus digestif

• Infiltrat superficiel confiné à la muqueuse• Pas d’image d’invasion• Index prolifératif peu élevé• Traitement conservateur• Ne répond pas à la chimiothérapie• Souvent atteinte du colon et de l’intestin

Endoscopic findings in indolent T-LPD of the GI tract.

Anamarija M. Perry et al. Blood 2013;122:3599-3606

©2013 by American Society of Hematology

Indolent T-LPD of the duodenum (case 9).

Anamarija M. Perry et al. Blood 2013;122:3599-3606

©2013 by American Society of Hematology

Lymphome T CD8+ acral, primitif cutané

• Lympho‐prolifération indolente CD8+ de l’oreille  Lymphome

• TCD8+ • Prolifération clonale non épidermotrope, constituée de lymphocytes de taille moyenne, monomorphe en infiltrat dense

• Souvent localisé au niveau de l’oreille, nez (face)• Traité avec de la radiothérapie locale ou par excision

• Récurrence locale mais pas de progression

© 2007 Lippincott Williams & Wilkins, Inc.  Published by Lippincott Williams & Wilkins, Inc. 2

FIGURE 1.

Indolent CD8‐positive Lymphoid Proliferation of the Ear: A Distinct Primary Cutaneous T‐cell Lymphoma?Petrella, Tony; Maubec, Eve; Cornillet‐Lefebvre, Pascale; Willemze, Rein; Pluot, Michel; Durlach, Anne; MD, PhD; Marinho, Eduardo; Benhamou, Jean‐Luc; Jansen, Patty; MD, PhD; Robson, Alistair; MRCPath, DipRCPath; Grange, Florent; MD, PhD

American Journal of Surgical Pathology. 31(12):1887‐1892, December 2007.DOI: 10.1097/PAS.0b013e318068b527

Lymphome T γδ Hépato‐splénique

• Nouvelles mutations récurrentes• Signal tranducer and activator of transcription (STAT) factor 3 et 5– STAT5B (33%)– STAT3 (10%) 

• Impliqué dans le développement des lymphocytes, leur survie et leur croissance

• Activation de STAT5B liée au développement des lymphocytes T, l’homéostase et l’initiation de la différentiation γδ

STAT3 et STAT5B

• T‐LGL (STAT3 40%; STAT5B 2%)• T‐ALL (JAK1, JAK3, STAT5B (sous‐catégorie))• T‐PLL (STAT5B 36%)• Γδ‐TCL (STAT5B 33%, STAT3 (8%)• EATL II (STAT5B 36%)• NK TCL (STAT3 6%, STAT5B 6%)

EATL

• Type 1– Lié à la maladie cœliaque

– Europe du nord– TCR αβ

• Type 2– Pas d’association avec la maladie cœliaque

– Asiatique et Hispanique– Monomorphe et CD8+, CD56+ et MAPK+

– Gains ds 8q24 (Myc)– T‐cells ϒδ

• EATL II Monomorphic epitheliotropicintestinal T‐cell lymphoma γδ

Lymphomes T cutanés

Lympho‐prolifération T CD4+ cutanée primitive 

• Entité provisoire en 2008 :Lymphome T cutané pléomorphe CD4+ à cellules petites et moyennes

• Grande majorité des patients : une lésion isolée• Localisation tête et cou :75%• Néoplasie dérivée des TFH : peuvent être PD1+, ICOS+ ou CXCL13+

• TCR monoclonal• Excellent pronostic après excision complète.• Seul les patients avec de multiples lésions peuvent évoluer de façon agressive

© 2009 Lippincott Williams & Wilkins, Inc.  Published by Lippincott Williams & Wilkins, Inc. 2

Primary Cutaneous CD4+ Small/Medium‐sized Pleomorphic T‐cell Lymphoma Expresses Follicular T‐cell Markers.Rodriguez Pinilla, Socorro; Roncador, Giovanna; Rodriguez‐Peralto, Jose; Mollejo, Manuela; Garcia, Juan; Montes‐Moreno, Santiago; Camacho, Francisca; Ortiz, Pablo; Limeres‐Gonzalez, Miguel; Torres, Angeles; Campo, Elias; Navarro‐Conde, Pedro; Piris, Miguel

American Journal of Surgical Pathology. 33(1):81‐90, January 2009.DOI: 10.1097/PAS.0b013e31818e52fe

Lymphome NK/T EBV+

Lymphome T EBV+ « pédiatrique »• Asiatique et indigènes d’Amérique Centrale,  du Sud et de 

Mexico• Chronic active EBV infection (CAEBV)

– Clinique variable : Indolent, formes localisées LPD hydroa‐vacciniform‐like, systémiques (Fièvre, hépato‐splénomégalie et lymphadénopathies avec ou sans manifestation cutanée)

• Lymphome T Systémique  EBV+ de l’enfant– ‐N’est plus considéré comme une lympho‐prolifération– Souvent associé à un syndrome hémophagocytique– DD : 

Panel IHC ?– CD20, CD3, CD5 – CD10, Bcl6, CD21, – CD30, Pax5– Ki67

– CD2, CD7– CD4, CD8– TIA1, GrB– PD1, CXCL13, ICOS, Bcl6– CD25– CD56, EBER– CD57– ALK– TdT– TcRγ/δ, TCR α/β– GATA3 ? TBX21 ? P63 ?

WHO 2008

Edition révisée attendue  au printemps 2017

• Compilation de toutes les informations publiées ces 9 dernières années

• Nouvelles entités• Simplement à but de

– Codifier la pratique– Etablir une base solide pour les guidelines– Etablir un consensus sur les sujets à controverses

Merci !