vendredi 5 février
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Vendredi 5 février 15h45-16h45
Session Soins de Support Président : I. KRAKOWSKI
• Gestion des immunothérapies
C. Massard • Toxicités digestives : nouveautés
F. Scotté • Toxicités hématologiques : des avancées ?
M. Aapro • La qualité de vie, l’aborder, l’évaluer
F. Joly • Soins de support en pratique : de l’hôpital vers la ville
J. Fanton D’Andon et T. Maupoint De Vandeul
Toxicités hématologiques : des
avancées ? M. Aapro
Merci Didier KAMIONER qui remerciait aussi
Gilles FREYER Florian SCOTTE Yves BEGUIN
Nicolas BOILEAU (1636-1711): “DES REFERENTIELS”
• “Hâtez-vous lentement, et sans perdre courage
• Vingt fois sur le métier remettez votre ouvrage
• Ajoutez quelquefois, et souvent effacez”.
THIS DRAFT IS BASED ON THE 2015
SLIDE SET
Guidelines for Treatment of Anaemia in
Patients with Cancer
“We confirm that QoL can be significantly
improved in anaemic cancer patients following
treatment of anaemia”
The two major goals of anaemia therapy are
prevention of transfusions and improvement
of QoL (grade A).
Transfusion
0 5
6
13
11
9
7
Hb (g/dl) 12
10
8
30 60 90 120 150 180 210
Jours
Österborg A. Med Oncol 1998; 15 Suppl 1: S47–9
Ludwig H et al. N Engl J Med 1990; 322: 1693–9
EPO
TS
Transfusion
ANÉMIE et CANCER
EPO vs Transfusion ? La théorie
8
NCCN Guidelines 2.2016
Guidelines for Treatment of Anaemia in
Patients with Cancer
• Additional causes of anaemia should be
corrected prior to erythropoietic protein
therapy
• ……… iron deficiency ( absolute or
functional ) *, bleeding, vitamin B12 or
folate deficiency, nutritional defects* or
haemolysis
changed 2011 changed 2013/15
Anémie ferriprive:
NEJM 2009
THIS DRAFT IS BASED ON THE 2015
SLIDE SET
Guidelines for Treatment of
Anaemia in Patients with Cancer
• Les essais cliniques ont montré:
• Le FER IV améliore la réponse aux ASE et diminue dose ASE nécessaire
• Seul le FER IV a montré une Hb chez des pts cancéreux sous CT
• ASE diminuent besoins de transfusion
• Taux Hb stabilisés avec ASE, et non avec transfusions intermittentes
• ASE augmentation la qualité de vie chez les pts avec anémie symptomatique
• AES devraient être utilisés selon les recommandations
• Chez les pts avec ACI : Pas d’évidence de progression tumorale ou d’impact négatif sur la survie avec ASE
Change in 2015
M. Aapro, V. Moebus, U. Nitz, et al. Safety and efficacy outcomes with erythropoiesis-stimulating agents in patients with breast cancer: a meta-
analysis. Annals of Oncology 2015,00:1-8.
Copyright AFSOS, version 14/07/2014 18
Prophylaxie de la
Neutropénie Fébrile (NF)
REFERENTIEL
AFSOS
Date : 14/07/2014
Copyright AFSOS, version 14/07/2014 19
Contexte
• La neutropénie fébrile (NF) est associée à :
• Une morbidité et une mortalité importantes annexe 1
• Un coût élevé pour la société
• Pour le patient • Hospitalisation, antibiothérapie
• Retard de traitement (chimiothérapie), diminution de dose
• Accroissement de la mortalité
N.B. :
- le traitement curatif de la NF n’est pas abordé ici (Cf. référentiel)
- la chimiothérapie intensifiée n’est pas abordée ici
Importance de la prophylaxie de la neutropénie fébrile
Utilisation des G-CSF = méthode validée
Reduced RDI resulted in lower OS
in patients with ESBC receiving
anthracycline-containing chemotherapy1
Clinical consequences of neutropenia and FN
Reduced RDI resulted in lower
OS in patients with DLBCL receiving
CHOP-21 chemotherapy2,3
ARDI, average relative dose intensity; CHOP-21, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone – given every 3 weeks; DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma;
ESBC, early-stage breast cancer; FN, febrile neutropenia; OS, overall survival; RDI, relative dose intensity; y, years.
1. Chirivella I, et al. Breast Cancer Res Treat 2009;114:479–84; 2. Bosly A, et al. Ann Hematol 2008;87:277–83; 3. Pettengell R, et al. Support Care Cancer 2008;16:1299–309.
Primary G-CSF prophylaxis, during the first two cycles only or throughout
all chemotherapy cycles, in patients with breast cancer at risk for FN
Incidence of febrile neutropenia per treatment arm
throughout
first two cycles only
G-CSF, granulocyte-colony stimulating factor; FN, febrile neutropenia. Aarts M, et al. J Clin Oncol 2013;31:4290–6.
UN DOMAINE MAL EXPLORE:
G-CSF ET ASTHENIE, MUCITE, DIARHEE………
Martin M et al. Ann Oncol. 2006 Aug;17(8):1205-12.
Febrile
neutropenia
Grade 3–4
asthenia
Grade 3–4
mucositis
Grade 3–4
diarrhoea
NO
23.9%
21.1%
6.4%
6.4%
YES
3.5%
3.5%
2.6%
0.9%
Prophylactic
G-CSF
Copyright AFSOS, version 14/07/2014 23
Les types de prophylaxies
Copyright AFSOS, version 14/07/2014 24
Les types de prophylaxies
• Prophylaxie primaire
• Attitude ayant pour but de diminuer les risques de NF dès le 1er cycle de chimiothérapie
• Prophylaxie secondaire
• Attitude ayant pour but de diminuer les risques de NF après un événement neutropénique (≥ 2ème cycle de chimiothérapie)
COMMENT JUSTIFIER UNE “PROPHYLAXIE” SECONDAIRE
CHEZ UN PATIENT A RISQUE?
First course : the most difficult
Crawford J, et al. J Natl Compr Canc Netw. 2008;6:109–18.
Non-
Hodgkin’s
lymphoma
NSCLC SCLC
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
FN
events
occurr
ing in
the first cycle
(%
)
Breast
cancer
Hodgkin
disease
Ovarian
cancer
Colon
cancer
58%
50%
80%
71%
53% 57%
54%
Solid and Nonsolid Tumours: Major Comorbidities and
Infections Significantly Increase Mortality
• US retrospective database analysis of cancer patients hospitalised with FN (n = 41,779)
– Solid and nonsolid tumours
• Major comorbid illnesses in addition to cancer and FN were reported in 48.8% of patients
– In total, 19.1% reported 2 or more major comorbidities
Kuderer NM, et al. Cancer. 2006;106:2258-2266.
In patients with FN, comorbid conditions and infectious complications were significantly
associated with increased mortality
Solid and Nonsolid Tumours:
Primary G-CSF Prophylaxis Reduces Mortality
• Systematic review and meta-analysis of 59 RCTs
• Relative risk (RR) with G-CSF support for all-cause mortality across all RCTs was 0.93 (0.90–0.96; P<.001)
CLs, confidence limits; N, number of trials; *P < 0.05; **P <0.01; ***P <0.001. Lyman GH, et al. Ann Oncol. 2013;24:2475-2484.
Relative Risk and Absolute Risk Decrease (ARD) for All-Cause Mortality with G-CSF vs No G-CSF by Cancer Type
Cancer Type N RR 95% CLs ARD (%)
95% CLs (%)
Breast 20 0.954 0.898, 1.013 −1.5* −2.9, −0.2
Genitourinary 7 0.946 0.884, 1.013 −4.2* −7.8, −0.7
Lung 16 0.930** 0.882, 0.980 −5.6*** −8.5, −2.7
Lymphoma 16 0.895*** 0.841, 0.952 −4.8*** −7.1, −2.4
Other 2 0.867 0.630, 1.193 −8.3 −18.0, 1.4
Recommendations for the use of WBC growth factors:
American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline
2015 update
CSF, colony stimulating factor; WBC, white blood cell.
Smith T, et al. J Clin Oncol 2015;33:3199–212.
Copyright AFSOS, version 14/07/2014 30
Les moyens prophylactiques
.
US EU
Approved
Filgrastim
Neupogen® (Amgen)1
Zarxio® (Sandoz)2
Granix® (tbo-filgrastim, Teva)3
Pegylated filgrastim
Neulasta® (Amgen)4
Approved
Filgrastim
Neupogen® (Amgen GmbH)1
Nivestim® (Hospira)5
Tevagrastim® (Teva GmbH)6
Ratiograstim® (withdrawn 2011)7
Zarzio® (Sandoz GmbH)8
Filgrastim (Hexal AG)9
Grastrofil® (Apotex Europe BV)10
Accofil® (Accord Healthcare Ltd)11
Lenograstim
Granocyte® (Chugai Pharma Co, Ltd)12
Pegylated filgrastim
Neulasta® (Amgen Europe B.V.)4
Lonquex® (lipegfilgrastim; Sicor Biotech UAB)13
Summary of US and EU G-CSFs
G-CSF, granulocyte-colony stimulating factor.
1. Neupogen® (filgrastim). Prescribing Information, Amgen, 2015; 2. Zarxio® (filgrastim). Prescribing Information, Sandoz, 2015; 3. Granix® (tbo-filgrastim). Prescribing Information, Teva,
2014; 4. Neulasta® (pegfilgrastim). Prescribing Information, Amgen; 5. Nivestim® (filgrastim). Prescribing Information, Hospira, 2015; 6. Tevagrastim® (filgrastim). Summary of Product
Characteristics, Teva; 7. Ratiograstim® (filgrastim). Summary of Product Characteristics, Merckle; 8. Zarzio® (filgrastim). Summary of Product Characteristics, Sandoz;
9. Filgrastim. Summary of Product Characteristics, Hexal; 10. STADA. Press Release. Available at: https://www.stada.com/uploads/tx_news/20141013_Press-Release_STADA-in-
licenses-teriparatide.pdf. Last accessed: July 10, 2015; 11. Accofil® (filgrastim). Prescribing Information, Accord Healthcare, 2015; 12. Granocyte® (lenograstim). Prescribing
Information, Chugai; 13. Longuex® (lipegfilgrastim). Prescribing Information, Sicor, 2015.
.
US EU
Approved
Filgrastim
Neupogen® (Amgen)1
Zarxio® (Sandoz)2
Granix® (tbo-filgrastim, Teva)3
Pegylated filgrastim
Neulasta® (Amgen)4
Approved
Filgrastim
Neupogen® (Amgen GmbH)1
Nivestim® (Hospira)5
Tevagrastim® (Teva GmbH)6
Ratiograstim® (withdrawn 2011)7
Zarzio® (Sandoz GmbH)8
Filgrastim (Hexal AG)9
Grastrofil® (Apotex Europe BV)10
Accofil® (Accord Healthcare Ltd)11
Lenograstim
Granocyte® (Chugai Pharma Co, Ltd)12
Pegylated filgrastim
Neulasta® (Amgen Europe B.V.)4
Lonquex® (lipegfilgrastim; Sicor Biotech UAB)13
Summary of US and EU G-CSFs
G-CSF, granulocyte-colony stimulating factor.
1. Neupogen® (filgrastim). Prescribing Information, Amgen, 2015; 2. Zarxio® (filgrastim). Prescribing Information, Sandoz, 2015; 3. Granix® (tbo-filgrastim). Prescribing Information, Teva,
2014; 4. Neulasta® (pegfilgrastim). Prescribing Information, Amgen; 5. Nivestim® (filgrastim). Prescribing Information, Hospira, 2015; 6. Tevagrastim® (filgrastim). Summary of Product
Characteristics, Teva; 7. Ratiograstim® (filgrastim). Summary of Product Characteristics, Merckle; 8. Zarzio® (filgrastim). Summary of Product Characteristics, Sandoz;
9. Filgrastim. Summary of Product Characteristics, Hexal; 10. STADA. Press Release. Available at: https://www.stada.com/uploads/tx_news/20141013_Press-Release_STADA-in-
licenses-teriparatide.pdf. Last accessed: July 10, 2015; 11. Accofil® (filgrastim). Prescribing Information, Accord Healthcare, 2015; 12. Granocyte® (lenograstim). Prescribing
Information, Chugai; 13. Longuex® (lipegfilgrastim). Prescribing Information, Sicor, 2015.
Premier biosimilaire onco
aux USA….
Copyright AFSOS, version 14/07/2014 33
G-CSF disponibles en France
Si traitement initié avec molécule princeps (P) ou biosimilaire (BS) : poursuivre le traitement avec le même produit pdt la ligne de traitement.
Formes à injection quotidienne
Nom Commercial DCI Dosages disponibles
Granocyte® Lénograstim (P) 13 et 34 MUI
Neupogen® Filgrastim (P) 30 et 48 MUI
Nivestim® Filgrastim (BS) 12, 30 et 48 MUI
Ratiograstim® Filgrastim (BS) 30 et 48 MUI
Tevagrastim® Filgrastim (BS) 30 et 48 MUI
Zarzio® Filgrastim (BS) 30 et 48 MUI
Forme à injection unique
Nom commercial DCI Dosage disponible
Neulasta® Pegfilgrastim (P) 6 mg
LES G-CSFs SONT-ILS TOUS LES MÊMES?
Chemotherapy-induced neutropenia in Cycle 1 AT in patients with breast cancer: pegfilgrastim vs filgrastim
Pegfilgrastim 100 µg/kg (n=149)
Filgrastim 5 µg/kg/day (n=147)
Cycle day Pegfilgrastim
Filgrastim
1 2 3 4 5 6 7 8 10 11 13 15 17 19 21 9 12 14 16 18 20
Injections
1000
100
10
1
0.1
0.01
A single dose of pegfilgrastim stimulates neutrophil recovery
as effectively as 11 injections of daily filgrastim
ANC, absolute neutrophil count; AT, doxorubicin, docetaxel.
1. Holmes F, et al. J Clin Oncol 2002;20:727–31; 2. Green MD, et al. Ann Oncol 2003;14:29–35.
Short acting G-CSF versus long acting...
*Current practice neutropenia management = any current strategy, including no G-CSF, or daily G-CSF or pegfilgrastim in any cycle Adapted from: 1Schwenkglenks et al. EJC Supplements 2008:6:68(Abstract); 2Aapro M, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2010;74:203–10; 3von Minckwitz G, et al. Eur J Cancer. 2009;45:608–17.
Elderly patients (≥ 65 years)2
n = 254 CP: n = 104; PPP: n = 150
First cycle
0
5
15
20
Pro
po
rtio
n o
f p
atie
nts
experiencin
g F
N (
%)
35 Current practice*
30
25
10
9
3
All cycles
16
5
First cycle
15
3
All cycles
24
6
First cycle
10
3
All cycles
16
5
Pegfilgrastim primary prophylaxis (PPP)
All patients3
n = 2,282 CP: n = 979; PPP: n = 1,303
Error bars show 95% CIs
Younger patients (< 65 years)1
n = 2,024 CP: n = 875; PPP: n = 1149
DONC LES RECOMMANDATIONS SONT…
Copyright AFSOS, version 14/07/2014 38
Prophylaxie Primaire
Étape 1 Risque de NF lié au
protocole de
chimiothérapie** prévu
< 10% > 20% 10-20%
Pas d’indication
de G-CSF
Indication
de G-CSF
Étape 2
Page suivante
À r
éévalu
er
à c
haque c
ycle
Quelle que soit l’indication : curatif ou palliatif* :
Néo-adjuvant, adjuvant ou métastatique
Référence : EORTC
* : Si palliatif, faire le choix (si possible) d’un traitement non neutropéniant`
** : liste des protocoles : NCCN ou EORTC ou ASCO (liens en annexe 2 p36)
Copyright AFSOS, version 14/07/2014 39
Prophylaxie Primaire
Évaluation des facteurs risque de NF
Risque important Age > 65 ans
Qui le risque Maladie avancée
Antécédent de NF
Ni ATB, ni G-CSF
Autres facteurs Karnofsky bas et/ou dénutrition
Sexe féminin
Insuffisance hépatique, rénale
Maladie cardiovasculaire
Hb < 12 g/dl
Référence : EORTC
Étape 2 Facteurs de risques individuels de NF ?
Étape 3
page suivante
Copyright AFSOS, version 14/07/2014 40
Risque global
faible
Risque global
élevé
Pas d’indication
de G-CSF
Indication
de G-CSF
À r
éévalu
er
à c
haque c
ycle
Étape 1
Page 30
Référence : EORTC
Prophylaxie Primaire
Étape 3 Définir le Risque
Global
Étape 2
Page précédente
CONCLUSIONS
LE REFERENTIEL AFSOS DEVRAIT PERMETTRE UN EMPLOI RATIONNEL DES G-CSF
et UNE MEILLEURE PREVENTION DE LA NF
S’IL ETAIT APPLIQUE…
COMME TOUT REFERENTIEL IL DEMANDE A ETRE REVU ET CORRIGE REGULIEREMENT
Reconnu par AFSOS, ESO, MASCC, AFSOS
Soutenu par SANDOZ et TEVA ( retrait de Hospira? )
et aussi Amgen
NCCN Guidelines, version 1.2015: myeloid growth factors
a
a
FDA, Food and Drug Administration. National Clinical Practice Guidelines in Oncology – Myeloid Growth Factors. 2015. Available at: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/myeloid_growth.pdf. Last accessed: July 10, 2015.
From ESMO 2010 GUIDELINES
The European Medicines Agency (EMEA) labels the use of ESAs as
follows:
In patients treated with chemotherapy and an Hb level of <10 g/dl,
treatment with ESAs might be considered to increase Hb to < 12 g/dl
or to prevent further decline in Hb [II, A].
Treatment recommendations according to label can be followed if there
is no suspicion of functional iron deficiency (ferritin >100 ng/ml and
TFS saturation <20%).
From ESMO 2015 GUIDELINES
The European Medicines Agency (EMEA) labels the use of ESAs as
follows:
In patients treated with chemotherapy and an Hb level of <10 g/dl,
treatment with ESAs might be considered to increase Hb to < 12 g/dl
or to prevent further decline in Hb [II, A].
In patients treated with curative intent, ESAs should be used with
caution [D].
Treatment recommendations according to label can be followed if there
is no suspicion of functional iron deficiency (ferritin >100 ng/ml and
TFS saturation <20%).
THIS DRAFT IS BASED ON THE 2015
SLIDE SET
Guidelines for Treatment of
Anaemia in Patients with Cancer
• Les essais cliniques ont montré:
• Le FER IV améliore la réponse aux ASE et diminue dose ASE nécessaire
• Seul le FER IV a montré une Hb chez des pts cancéreux sous CT
• ASE diminuent besoins de transfusion
• Taux Hb stabilisés avec ASE, et non avec transfusions intermittentes
• ASE augmentation la qualité de vie
• ASE devraient être utilisés selon les recommandations
Change in 2015
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