transmission du vhc en egypte séminaire de recherche de lanrs 5 mai 2011, paris arnaud fontanet...

Transmission du VHC en Egypte

Séminaire de recherche de l’ANRS5 mai 2011, Paris

Arnaud FontanetInstitut Pasteur / Cnam

Les origines de l’épidémie

Bullin (Bulinus truncatus)

Œuf de bilharzie (S. hematobium) Couple de bilharzies adultes

(Source images: Ziskind,Néphrol et Thér., 2009).

Prévalence de la bilharziose en Egypte, enquêtes 1935 et 1991

Deux évènements:

-Barrage d’Assouan (1960)

-Campagnes de traitement de la bilharziose (1960s-80s)

(Strickland, Hepatology, 2006)

Prévalence de la bilharziose en Egypte, enquêtes 1935 et 1991

Deux évènements:

-Barrage d’Assouan (1960)

-Campagnes de traitement de la bilharziose (1960s-80s)

(Strickland, Hepatology, 2006)

Proportion avec anticorps anti-VHC parmi les 10-50 ans, enquête nationale, 1996

SUDAN

Mer méditerranée

Mer Rouge

†

8%

28%

6%

26%

19%

(Frank C et coll., Lancet, 2000)

Génotype 4

0

10

20

30

40

50

60

0-4

5-9

10

-14

15

-19

20

-24

25

-29

30

-34

35

-39

40

-44

45

-49

50

-54

55

-59

60

+

hommes

femmes

Anticorps anti-VHC (%)

Groupes d’âge (en années)

Prévalence des anticorps anti-VHC (%) par âge et par sexe, Zwyat Razin, 2002 (n = 4020) (ANRS 1211)

(Arafa et coll., J Hepatol, 2005)

0

10

20

30

40

50

60

0-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60+

Hommes

Femmes

Ttt hommes

Ttt femmes

Anticorps anti-VHC (%)

Prévalence des anticorps anti-VHC (%) par âge et par sexe, Zwyat Razin, 2002 (n = 4020) (ANRS 1211)

(Arafa et coll, J Hepatol, 2005)

Traitement bilharziose

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

14000

16000

1961 1965 1969 1973 1977 1981 1985

Traitements bilharziose

Groupes d’âge (en années)

Facteurs de risque chez les participants âgés de plus de 20 ans, Zwyat Razin, 2002

OR % exposés Fraction attribuable (%)

Ttt bilharziose 3.32 9.1 12.4

Injections IV (>10) 1.43 77.4 35.1

Transfusions 3.45 2.0 2.8

Drainage d’abcès 1.37 27.6 6.2

Traitement des gencives

1.40 19.2 5.0

Ventouse 4.08 0.7 0.8

Césarienne 2.04 4.7 2.7

(Arafa et coll, J Hepatol, 2005)

Quels sont les modes de transmission actuels?

Recrutement de cas incidents d’hépatite aiguë C

• Importance de travailler sur des cas incidents:– Relation temporelle entre exposition et développement

de la maladie respectée.– Données d’exposition de bonne qualité:

• Période d’exposition bien définie.• Période d’exposition récente.

– Nous parlent de la transmission « actuelle », pas passée.

• Possible en Egypte du fait de l’incidence élevée du VHC.

Fever/ jaundice <= 21daysALAT >= 3* uln

Hepatitis non-A non-B

IgM HAVIgM anti-HBc

HCV RNA

Hepatitis C

HCV Antibody

« Definite » Acute hepatitis C

ALT > 10*ULNNo other cause for hepatitis

Parenteral exposure

« Probable » acute hepatitis C

Hepatitis A or B

Hepatitis non-A non-B non-C

+

+

+

-

-yes

noOther diagnoses including,

decompensated chronic hepatitis C

-

Recrutement, “Fever Hospitals” du Caire, 2002-9(ANRS 1213 et 12122)

N= 352

Âge médian (EIQ) = 32 (26-43) ans

% hommes= 69%

Génotype 4 > 95%

Durée infection / début des symptômes = 50 jours

Facteurs de risque iatrogéniques, Greater Cairo, 2002-7.

Cas VHC*

N=94

n (%)

Témoin VHA

N=94

n (%)

Témoin famille

N=94

N (%)

OR (95%CI) Valeur P

Admission hôpital 15 (16.0) 3 (3.2) 5 (5.3) 3.8 (1.6-8.8) 0.002

Chirurgie 8 (8.5) 2 (2.1) 1 (1.1) 5.3 (1.4-20.1) 0.01

Sutures 21 (22.3) 6 (6.4) 3 (3.2) 5.1 (2.2-11.5) <0.001

Injections intraveineuses 9 (9.6) 1 (1.1) 3 (3.2) 4.3 (1.3-14) 0.01

Injections intramusculaires 13 (13.8) 12 (12.8) 18 (19.1) 0.8 (0.4-1.7) 0.63

Perfusions 13 (13.8) 5 (5.3) 4 (4.3) 3.3 (1.3-8.5) 0.01

Endoscopie 1 (1.1) 0 0 --- ---

Transfusions de sang 0 0 0 --- ---

Accouchement 4 (14.3) 1 (3.6) 1 (3.6) 6.6 (0.7-60.9) 0.06

Césarienne 3 (10.7) 0 0 --- 0.05

Extraction dentaire 12 (12.8) 11 (11.7) 5 (5.3) 1.5 (0.7-3.4) 0.3

(Paez A et coll. PLoS ONE 2009)*définition de cas modifiée: ALT > 20 fois VSN

Facteurs indépendamment associés à une hépatite aiguë C, analyse multivariée, Greater Cairo, 2002-7

OR ajusté (95% CI)

N=275

Valeur P

Injections intraveineuses 5.0 (1.2 – 20.2) 0.02

Sutures 4.2 (1.6 – 11.3) 0.004

Toxicomanie

Jamais

Snif

Injections

1

4.4 ( 1.6 – 12.1)

7.9 ( 1.4 – 43.5)

0.01

Illettré 3.9 (1.8 - 8.5) 0.001

(Paez A et coll., PLoS ONE, 2009)

Facteurs indépendamment associés à une hépatite aiguë B 233 cas et 233 témoins appariés (âge, sexe), 2002- 2006

– Hommes:• Ne sait ni lire ni écrire (OR = 6.1, 95% CI = 2.8-13.1)

• Rasage chez les barbiers (OR = 2.1, 95% CI = 1.1-3.9)

• Toxicomanie intraveineuse (OR = 3.4, 95% CI = 1.0-11.4)

– Women• Ne sait ni lire ni écrire (OR = 2.2, 95% CI = 1.0-5.0)

• Mariage récent (< 1 an) (OR = 42.0, 95% CI = 3.8-463.9) par rapport aux femmes célibataires

• Accouchement (OR = 3.7, 95% CI = 1.0-13.9)

(Paez A et coll, IJE, 2009)

Transmission intra-familiale du VHCFamilles patients aigus C

(n = 100)

Familles avec anticorps anti-VHC (n = 31)

Familles avec ARN VHC+(n =18)

Familles séquencées*(n = 12)

Séquences identiques*(n = 3)

Couples mariésPatient index sans FDR

*330 paires de bases NS5b

*>99% homologie

(Paez et al, Gut, 2010)

Cohorte de Zwyat Razin, 2002-6 (ANRS 1211)

41Indéterminés

3580VHC

séronégatifs

508VHC

séropositifs

Résultats inclusion

3139HCV

séronégatifs

20Indéterminés

25HCV

séropositifs

Résultats suivis

4129 inclus

Incidence = 25/10578 = 2.4 per 1000 personnes-années

Facteurs associés aux infections incidentes

• Etude cas-témoin nichée dans la cohorte: injections médicales (OR = 3.3, 95%CI = 1.1- 9.8)

• Sur les 25 infections récentes, 17 étaient virémiques, et 2 (12%) étaient liées à un virus identique à celui d’au moins une personne vivant sous le même toit:

– Un garçon de 18 ans avec la même souche que sa mère.– Un garçon de 6 ans avec la même souche que ses frères de 11 ans et

13 ans.

• Aucune famille n’a connu plus d’une infection pendant la période d’étude: pas de contagiosité « extrême » pendant la primo-infection.

(Mostafa A et al., Liver Int, 2010)

Et la susceptibilité génétique à l’infection dans tout cela?

Regroupement intra-familial des casZwyat Razin, 2002, n=4020 (ANRS 12107)

OR ajusté*

Infection VHC

% souches similaires

Séquences NS5b

Mari-femme 2.2 (1.3 – 3.7) 1/16 = 6%

Père-enfant 3.4 (1.8 – 6.2) 2/16 = 12%

Mère-enfant 3.8 (2.5 – 5.8) 5/22 = 23%

Enfant-enfant 9.3 (4.9 – 17.6) 9/29 = 31%

(Plancoulaine et coll., Gut, 2008)*modèles GEE2

Probabilité d’être VHC+ selon l’âge, le génotype Aa, et le statut VHC des parents

0

0.25

0.5

0.75

1

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

Age (years)

Pen

etra

nce

2 HCV+ parents 1 HCV+ parent

0 HCV+ parent

2 HCV+ parents

AA/Aa

aa

(Laouénan et coll., Human Genetics, 2009)

Probabilité du génotype Aa chez les VHC+ selon l’âge

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Age (années)

P(G

éno

typ

e/P

hén

oty

pe

VH

C+

)

AA/Aa

aa

Conclusions

Incidence toujours élevée

Estimée à 2‰ / an au niveau national,

soit 165 000 nouvelles infections par an.

Transmission essentiellement liée aux soins médicaux

• Injections à visée médicale: intraveineuses et perfusions.

• Sutures et chirurgie.

• Soins dentaires: détartrage.

• Soins obstétricaux.

Transmission intra-familiale

• Limitée : ≈10% des cas incidents.

• Modes de transmission non définis (peut se faire par l’intermédiaire de soins médicaux).

• Pourrait faire intervenir un facteur de susceptibilité génétique à l’infection notamment chez les enfants.

• Pas d’arguments en faveur d’un changement des recommandations actuelles en matière de prévention pour l’entourage des sujets VHC+.

Toxicomanie par voie intraveineuse

• Peu documentée jusqu’à présent.

• 1-3% des témoins de l’étude (mais milieux défavorisés du Caire)

• VIH encore peu répandu: 4/413 étaient infectés lors d’une enquête au Caire en 2006 (Soliman et coll., AIDS, 2010).

Nécessité de passer à l’intervention

• Choix des interventions:– Communauté: éducation– Centres de santé: matériel jetable, stérilisation

Intérêt des sciences sociales pour identifier les interventions pertinentes.

Intérêt de la modélisation pour estimer l’impact de ces interventions (et du traitement des personnes virémiques)

• Comment évaluer?– Sites expérimentaux: essais randomisés– Echelle nationale: Surveillance sentinelle, EDS

RemerciementsParisIP, Epidémiologie des Maladies EmergentesClaire Rekacewicz, Loïc ChartierLenaig LeFouler, Sylvia TaylorAline Munier, Yoann MadecRomulus Breban, Tamara Giles-VernickSandrine Leroy, Adela PaezElisabeth Delarocque-AstagneauArnaud Fontanet

INSERM U550Sabine Plancoulaine, Dorothée ObachCédric Laouénan, Laurent Abel

IP, Immunobiologie des Cellules DendritiquesMelissa Laird, Armanda CasrougeStéphanie ThomasMatthew Albert

INSERM U785François RimlingerValérie Thiers

CairoTropical Medicine and Research InstituteMai El DalySherif El-KafrawyHala MansourGamal EsmatMohammed Abdel-Hamid

Ain Shams UniversityRita RaafatMaha El GaafaryMostafa El HoseinyNoha Sharaf Amira MohsenNaglaa ArafaIman BakrDiaa MarzoukAya MostafaMostafa K Mohamed

http://www.hepegypt.org/