traitement des cbnpc de stade iv du sujet âgé · présentation quoix, esmo 2018, diapo ifct . arm...

Traitement des CBNPC de stade IV

du sujet âgé

Armelle Lavolé, Anne Marie Ruppert

Service de Pneumologie,

Centre Expert Oncologie Thoracique, TENON

THERANOSCAN

GRC-UPMC

DIU ONCOGERIATRIE 2019

27%

29% 23%

21%

incidence

colon

prostate

sein

poumon

13%

26%

17%

44%

Mortalité

prostate

colon

sein

poumon

Epidémiologie du cancer du poumon en France

4è rang tout sexe 1er rang

Epidémiologie du cancer du poumon en France

L’incidence et la mortalité diminuent chez l’homme

L’incidence et la mortalité augmentent chez la femme

Le TABAC: facteur de risque majeur du CB

Tabac passif

Amiante+++

Radon

Chauffage au charbon

Facteurs génétiques

….

• Immunodépression Guiguet Lancet Oncol 2009, Adami BrJ 2003

Les autres facteurs de risque du CB

Pronostic en fonction du stade TNM

n=17,477

Golstrow P, J Thorac Oncol 2016, 11:39

Stade précoce

Stade localement avancé

Stade avancé

Read W.L. Lung Cancer (2004) 45, 137—142

Adénocarcinome

Indifférencié

Epidermoide

Petites cellules

Grandes cellules

BAC

v

Répartition des sous types histologiques

28 plateformes de génétique moléculaire

EGFR mutations

EML4-ALK translocations

KRAS mutations

HER2 ex20 mutations

BRAF mutations

PI3K mutations

CBNPC NON EPIDERMOIDE

(ou NON FUMEUR EPIDERMOIDE mais très rare)

1ère étape incontournablE

recherche d’une addiction oncogénique

PARTIE 2 Dr RUPPERT

avant l’ère de l’immunothérapie

2015 marque un tournant

carcinome bronchique non à petites cellules IV

sans addiction oncogénique

PS 0-1 < 70 ans: Tous les doublets sont également « efficaces » cisplatine + (gemcitabine ou docétaxel ou vinorelbine ou paclitaxel)

PS 0-1 < 70 ans: Tous les doublets sont également « efficaces » cisplatine + (gemcitabine ou docétaxel ou vinorelbine ou paclitaxel)

1- le bévacizumab en plus du doublet de platine

2- restriction histologique du pemetrexed

3- place de la maintenance

ECOG

N=850

Carboplatine

Paclitaxe (4 cycles)

Carboplatine

Paclitaxel (4 cycles)

Bévacizumab 15 mg/kg jusqu’à P

AVAIL

N=1043

Cisplatine

Gemcitabine SSP: 6,1 ms

Cisplatine

Gemcitabine

Bévacizumab 7,5 et 15 mg:kg jusqu’à P

SSP: 6,7 ms

Sandler NEJM 2006 Manegold JCO 2009

Bévacizumab

SG identique SSP: 6,7 vs 6,1 ms

SG: 12,3 vs 10,3

CI si EPIDERMOIDE

CI si HEMOPTYSIE

CI si EXCAVATION

CI si PROXIMITÉ AUX GROS VAISSEAUX

CI si CHIRURGIE RECENTE<8 semaines; AVC OU IDM < 6 mois

CI si HTA NON CONTROLÉE

……

Critères d’éligibilité au bévacizumab

AMM du Bevacizumab en 2008 en » première ligne associé à une bithérapie

à base de platine dans les carcinomes non épidermoïdes de stade avancé »

Sujet âgé et bevacizumab ?

JTO 2010

Groupe « âgé » : 68 ans

Plus de comorbidités dans le groupe >65 ans

Thrombopénie: seule sur toxicité groupe>65 ans

Bénéfice SSP et SG avec dose 7,5 mg/kg chez >65 ans

Bénéfice du bévacizumab à 7,5 mg/kg

mais pas à 15 mg/kg

en SSP et SG chez plus de 65 ans

Etude AVAIL

Seuil 70 ans

Bévacizumab plus toxique chez >70 ans

> 70 ans

Survie globale Survie sans progression

Bévacizumab pas plus efficace chez >70 ans

Sujet âgé et bevacizumab

Pas d’étude prospective

Etude AVAIL: toxicité et gain d’efficacité

identique à part la thrombopénie mais seuil 65

ans et bévacizumab 7,5 mg/kg

Etude ECOG: plus toxique et pas plus efficace

que la chimio seule avec seuil 70 ans mais

dose 15 mg/kg

Tous les doublets sont également « efficaces »

PS 0-1 < 70 ans: cisplatine + (gemcitabine ou docétaxel ou

vinorelbine ou paclitaxel)

1- le bévacizumab en plus du doublet de platine

2- restriction histologique du pemetrexed

3- place de la maintenance

La restriction histologique du pemetrexed

* étude de phase III en première ligne population générale

ADC - EPI

IIIB-IV

PS 0-1

n=1725 pts

Cisplatine Pemetrexed

SG: 10,3 mois

Cisplatine

Gemcitabine SG: 10,3 mois

Scagliotti et al., JCO 2008

Objectif principal: non infériorité en survie globale

Moins toxique

Âge médian 61 ans

Sous groupe

Non épidermoïde Pemetrexed 11,8 ms vs 10,4 ms

plus efficace que gemcitabine

Epidermoïde gemcitabine un peu plus efficace

que le pemetrexed 10,8 vs 9,4 ms

Non significatif

Tous les doublets sont également « efficaces »

PS 0-1 < 70 ans: cisplatine + (gemcitabine ou docétaxel ou

vinorelbine ou paclitaxel)

1- le bévacizumab en plus du doublet de platine

2- restriction histologique du pemetrexed

3- place de la maintenance

Produit Y Platine

Produit X Produit X

SG

P

Switch maintenance

Maintenance « de continuation » 4 cures

Platine

Produit X

4 à 6 cures

L2: produit Y à la

progression « STOP and GO »

CONCEPT DE LA MAINTENANCE: continuer une chimiothérapie après l’induction à

base de PLATINE jusqu’à progression de la maladie

CBNPC âge médian

4 Platine + gemcitabine ou taxane puis PLACEBO

ou PEMETREXED

13,4 mois vs 10,6 mois

4 mois vs 2 mois

SSP

SG

15.5 mois vs 10,3 mois dans les ADC

Paz-Ares

Switch maintenance (JMEN)

Switch maintenance (JMEN)

Maintenance « vraie » (PARAMOUNT)

NON EPIDERMOIDE âge médian 61 ans

4 cisplatine + pemetrexed puis PLACEBO ou

PEMETREXED si PS 0-1

16.9 mois vs 14 mois ADC

SSP

SG

4,4 mois vs 2,8 mois ADC

Ciuleanu, Lancet 2009

AMM du pemetrexed : MAINTENANCE

AMM actuelle:

ALIMTA® est indiqué en monothérapie dans le traitement de maintenance

du CBNPC, localement avancé ou métastatique immédiatement à la suite

d’une chimiothérapie à base de sel de platine, dès lors que l’histologie

n’est pas à prédominance épidermoïde chez les patients dont la maladie

n’a pas progressé.

Sujet âgé quelle première ligne?

33

Vinorelbine > BSC phase III ELVIS: Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian study

Gridelli C et al The Oncologist 2001

74 ans (70-86) PS 0/1: 75%

Neutropénie grade 3-4: 10%

Vomissements grade 2-3: 9%

Constipation grade 2-4: 18%

Alopécie grade 3: 4%

Survie à 1 an: 14% vs 32%

Amélioration des symptômes

Sujet âgé et première ligne?

34

Bithérapie avec carboplatine > monothérapie? phase III IFCT 0501: 70-89 ans PS 0-2 n=456 patients

Sujet âgé et première ligne?

4 cycles carboplatine et paclitaxel

hebdomadaire

5 cycles gemcitabine ou vinorelbine

L2: erlotinib

77 ans

Bithérapie carbo paclitaxel > monothérapie

Sujet âgé et maintenance?

Schéma

2ème ligneMaintenanceInduction

Paclitaxel – Carboplatine

x 4 cycles R*

A

B

Progépidermoïde

Non-

épidermoïde Pemetrexed

Gemcitabine

Prog

Surveillance Prog

Inclusion

Erl

otin

ib

* Patients répondeurs ou stables

• CBNPC III-IV

• Sans addiction

• Age ≥ 70 et < 90 ans

• MMS > 23

• PS 0-2

IFCT-1201 MODEL

Patients characteristics (Baseline))

ALL

(N=627)

Randomised

(N=328)

Non-Randomised

(N=299)

Performance Status at inclusion N(%)

0-1 535 (85.3) 289 (89.2) 246 (82.8)

2 86 (13.7) 35 (10.8) 51 (17.2)

Stage N(%)

III 62 (9.9) 39 (11.9) 23 (7.7)

IV 565 (90.1) 289 (88.1) 276 (92.3)

Male N(%) 475 (75.8) 238 (72.6) 237 (79.3)

Age (years) : Median [range]

Age ≥ 80 years (%)

76.4 [70.0-89.4]

141 (22.5)

76.5 [70.1-89.0]

71 (21.6)

76.2 [70.0-89.4]

70 (23.4)

Never smoker 92 (14.7) 59 (18.0) 33 (11.0)

MMS at inclusion : Median

Range

28.00

[19.0-30.0]

29.00

[23.0-30.0]

28.00

[19.0-30.0]

Histology subtype N(%)

Adenocarcinoma 401 (64.0) 216 (65.8) 185 (61.9)

Squamous cell 178 (28.4) 90 (27.4) 88 (29.4)

Large cell 13 (2.1) 2 (0.6) 11 (3.7)

NOS 26 (4.1) 16 (4.9) 10 (3.3)

Other 9 (1.4) 4 (1.2) 5 (1.7)

Présentation Quoix, ESMO 2018, diapo IFCT

Arm Follow-up

(N=166)

Arm Maintenance

(N=162)

Maintenance (PEM)

(N=119)

Maintenance (GEM)

(N=43)

Performance Status at randomisation N(%)

0-1 135 (81.3) 130 (80.2) 93 (78.2) 37 (86.0)

2 31 (18.7) 32 (19.8) 26 (21.8) 6 (14.0)

Age

< 80 years 130 (78.3) 127 (78.4) 92 (77.3) 35 (81.4)

≥ 80 years 36 (21.7) 35 (21.6) 27 (22.7) 8 (18.6)

Histology subtype N(%)

Squamous 46 (27.7) 44 (27.2) 1 (0.8) 43 (100)

No Squamous 120 (72.3) 118 (72.8) 118 (99.2) 0

Response after 4 cycles of induction chemotherapy N(%)

Complete response 1 (0.6) 1 (0.6) 0 1 (2.3)

Partial response 87 (52.4) 76 (46.9) 49 (41.2) 27 (62.8)

Stabilisation 76 (45.8) 83 (51.2) 68 (57.1) 15 (34.9)

Progression 2 (1.2) 1 (0.6) 1 (0.8) 0

Non Evaluable 0 1 (0.6) 1 (0.8) 0

44

Patients characteristics (Randomised))

Drug-related Adverse Events (AE) for maintenance

Arm Follow-

up (N=166)

Maintenance Pemetrexed

(N=109)

Maintenance Gemcitabine

(N=43)

ALL grade 87 (52.4%) 103 (94.5%) 41 (95.3%)

Grade 3 4 (2.4%) 34 (31.2%) 20 (46.5%)

Grade 4 0 (0%) 20 (18.3%) 2 (4.6%)

Grade 5 0 (0%) 2 (1.8%)* 0 (0%)

*: 1 Febrile neutropenia and 1 Sepsis

Efficacy: Overall Survival (OS) of the 627 enrolled patients

Median follow-up : 39.7 months, min-max: 20.4-61.5 months

Data cut-off: July 01, 2018

Database export: August 18th,

2018

Data cut-off: July 01, 2018

Database export: August 18th,

2018

Efficacy: Overall Survival (OS) of the 328 randomised patients

HR(not adjusted) = 0.96 [0.75-1.22] ;

p=0.72

HR(adjusted) = 0.91 [0.71-1.16] ;

p=0.45

Data cut-off: July 01, 2018

Database export: August 18th,

2018

Efficacy: Progression-free Survival (PFS) of the 328 randomised

patients

HR(not adjusted) = 0.52 [0.41-0.66] ;

p<0.001

HR(adjusted) = 0.51 [0.40-0.64] ;

p<0.001

HR [95% CI]

0.91 [0.71-1.17]

1.03 [0.78-1.36]

0.70 [0.40-1.23]

0.82 [0.61-1.09]

1.26 [0.78-2.05]

0.94 [0.67-1.33]

0.97 [0.68-1.39]

1.01 [0.58-1.74]

0.90 [0.68-1.18]

Exploratory Forest Plot: HRs (95% CI) for OS (Adjusted)

Sujet Agé et chimiothérapie

Doublet > monochimiothérapie

Doublet phase III: 4 cycles carbo-paclitaxel

Switch maintenance: pas de bénéfice

avant l’ère de l’immunothérapie

2015 marque un tournant

carcinome bronchique non à petites cellules IV

sans addiction oncogénique

Recommandations de traitement L’immunothérapie dans la prise en charge du cancer du poumon CheckMate trials, nivolumab (PD1)

KEYNOTE trials, pembrolizumab (PD1)

Poplar and other trials, atezoluzimab (PDL1)

Atlantic and other trials, durvalumab (PDL1)

No

inhibition No

inhibition

T-cell

T-cell Tumour cell

death

Brahmer J, N Engl J Med 2015; Borghaei H, N Eng J Med 2015;

CheckMate 017

Nivolumab (anti PD1) en 2è ligne vs docétaxel

CheckMate 057

CheckMate 017 EPIDERMOIDE

NON EPIDERMOIDE

Brahmer J, N Engl J Med 2015; Borghaei H, N Eng J Med 2015;

CheckMate 017

CheckMate 057

CheckMate 017 EPIDERMOIDE

NON EPIDERMOIDE

Nivolumab AMM en L2

après doublet platine, PS 0-1

Nivolumab plus efficace que la chimiothérapie

PDL1 70% 14/12/2016 13/03/2017

14/12/2018 12/02/2018

exemple d’effet rapide et prolongé en L2 par nivolumab

Herbst lancet avril 2016

Keynote 010

2016 Pembrolizumab (anti PD1) en 2è ligne vs docétaxel

1475 CBNPC PDL1 >1% (633 >=50% - 842: 1-49%)

N=1034 randomisés au final

Survie globale supérieure bras pembrolizumab

10,4 et 12,7 mois vs 8,5 mois docétaxel

Bénéfice plus important dans le sous groupe >50%

14,9 et 17,3 mois vs 8,2 mois docetaxel

Herbst lancet avril 2016

Pembrolizumab AMM en L2

Si PDL1 au moins 1%

après doublet platine, PS 0-1

Pembrolizumab plus efficace que le docétaxel

Rittmeyer lancet janvier 2017

2017 Atézolizumab (anti PDL1) en 2è ligne vs docétaxel

2050 CBNPC screenés

1225 CBNPC

N=850 randomisés au final

Survie globale supérieure bras atézolizumab

13,8 vs 9,6 mois docétaxel

Rittmeyer lancet janvier 2017

Atézolizumab AMM en L2

Quel que soit PDL1

après doublet platine, PS 0-1

Remboursement en cours

Atézolizumab plus efficace que le docétaxel

Tolerability of ICIs vs docetaxel in phase III trials

Keating GM, Drugs 2016, 76:969

CheckMate 057 trial OAK trial trial

Any grade in ≥10%

of patients

Une meilleure tolérance que le docétaxel

Immunothérapie en 1ère ligne

2017

61

AC anti PDL1/PD1

bithérapie à base de platine

Zugazagoita J, Eur Respir J 2017, ; Reck NEJM 2016

Anti PD1 vs chimiothérapie en première ligne

Carbonne DC, N Engl J Med 2017, 376:2415; Reck M, N Eng J Med 2016, 375:1823

NSCLC

PDL1 >5% by 28-8 ab

NSCLC

PDL-1 ≥50% by 22C3 pharmDx

CheckMate 026 nivolumab KEYNOTE 024 pembrolizumab

PFS PFS OS OS

Nivolumab (-) // pembrolizumab (+)

Reck, N Engl J Med 2017, 375:19

KEYNOTE 024

Aussi efficace qu’une

thérapie ciblée si

PDL1>50%

Augmente la survie alors que

le cross over était autorisé

Efficace dans tous les sous

groupes

Moins toxique que le doublet à base

de platine

Immunothérapie en 1ère ligne

2017

2018

65

Immunothérapie

bithérapie à base de platine

Immunothérapie

bithérapie à base de platine

bithérapie à base de platine

Huang Y, Ann Trans Med 2017, 5:166; Gandhi L, N Eng J Med 2018, 378:2078; Paz-Ares L, ASCO 2018; Jotte RM, ASCO 2018; Socinski Ma, N Engl J Med

2018, 378:2288

L1 Immunothérapie + chimiothérapie vs chimiothérapie

KN 189 ADC pembro cisplatine pemetrexed KN 407 EPI pembro platine paclitaxel

15,9 vs 11,3 mois NR vs 11,3 mois

Efficace quel que soit PDL1 KEYNOTE 189

PFS

OS

PD-L1<1% PD-L1 [1-49%] PD-L1≥50%

Gandhi L, N Eng J Med 2018, 378:2078

ADC

AMM européenne du pembrolizumab associé à la chimiothérapie en L1 quel que soit PDL1

Quel choix pour pembro vs pembro + chimio si PD-L1≥50% ?

KEYNOTE 189, ADC PD-L1 ≥50%

PFS

Carbonne DC, N Engl J Med 2017, 376:2415; Gandhi L, N Eng J Med 2018, 378:2078

KEYNOTE 024, NSCLC PD-L1 ≥50%

1year PFS or DOR Combo prévient la progression précoce

Mais plus

toxique

No clear effect on OS Pas d’effet clair sur la

SG

PFS

OS

OS

ADC

10.3 30.0

6.0 14.2

Studies PFS/OS (months)

Toxicities Grade 3-5, %

KN-024

NSCLC/PD-L1 ≥50%

Pembro

Doublet platinum

27%

Vs

53%

5.4 16.7

6.5 12.1

KN-042

NSCLC/PD-L1 ≥1%

Pembro

Doublet platinum

18%

Vs

41%

HR=0.81

HR=0.60

8.3 19.2

6.8 14.4

IMp-150

Non squamous

Atezo+beva+Ca-pacli

Beva+Ca-pacli

59%

Vs

50%

HR=0.78

PD-L1 effect?

6.4 15.9

4.8 11.3

KN-407

Epidermoid

Pembro+Ca-pacli/nab-pacli

Ca-pacli/nab-pacli

70%

Vs

68%

HR=0.64

7.2 23.0

5.4 16.4

CM-227

NSCLC/TMB ≥10 mut/Mb

Nivo+ipi

Doublet platinum

33%

Vs

37%

HR=0.79 (NS)

Not a Phase III trial

8.8 21.5

4.9 11.3

KN-189

Non squamous

Pembro+Plat-pem

Plat-pem

67%

Vs

66%

HR=0.49

6.3 14.0

5.6 13.9

IMp-131

Epidermoid

Atezo+Ca-nab-pacli

Ca-nab-pacli

69%

Vs

58%

HR=0.96 (NS)

Mono

Combo-IO

Combo-CT

Combo-CT

7.6 14.8

5.2 11.7

IMp-132

Non squamous

Atezo+Plat-pem

Plat-pem

69%

Vs

59%

HR=0.81 (NS)

Sujet âgé et immunothérapie?

Sujet âgé et efficacité de l’immunothérapie?

* à gauche en faveur immunothérapie

Sujet âgé et efficacité de l’immunothérapie?

Nishijima TF, Cancer Treat Rev 2016, 45:30

Méta analyse 5265 patients: bénéfice aussi chez >65-75 ans

Sujet âgé et efficacité de l’immunothérapie?

<65 ans >65 ans

Conclusion

Étape 1 commune

Étape 2 commune

Conclusion

Étape 1 commune

Étape 2 commune

Conclusion

Étape 1 commune

PDL1>50%

Conclusion: non épidermoïde

Étape 1 commune

PDL1<50%

Seconde ligne identique quel que soit l’âge

Conclusion: épidermoïde

Étape 1

Back up slides

05/12/2018

Antibiotiques à partir du 30/11

Avant immunothérapie

1) Le tableau radiologique n’est pas spécifique.

2) Son incidence varie entre 3 et 12% avec 1 à 2% de grade 3-4.

3) L’arrêt de l’immunothérapie est obligatoire dès l’apparition d’une

anomalie radiologique.

4) Elle est plus fréquente en cas d’association d’un anti-CTLA4 et d’un

anti-PD1.

5) En cas de symptôme respiratoire aigu, l’immunothérapie doit être

interrompue et un bilan étiologique doit être réalisé en urgence.

Concernant la toxicité pulmonaire de l’immunothérapie. Quelles sont les propositions vraies?

Incidence dans les études: 3-12%

Tableau radiologique non spécifique

grade 1

anomalie radiologique

(verre depoli, infiltrat)

pas de symptôme

discuter immunotherapie

surveiller symptôme

Grade 2

Symptôme respiratoire modéré

dyspnée, toux,

suspension immunotherapie

corticoïdes 0,5-1 mg/kg

gestion ambulatoire

scanner

fibro LBA

Grade 3

arrêt immunotherapie

corticoïdes IV 1-2 mg/kg

1) Le tableau radiologique n’est pas spécifique.

2) Son incidence varie entre 3 et 12% avec 1 à 2% de grade 3-4.

3) L’arrêt de l’immunothérapie est obligatoire dès l’apparition d’une anomalie

radiologique.

4) Elle est plus fréquente en cas d’association d’un anti-CTLA4 et d’un anti-PD1.

5) En cas de symptôme respiratoire aigu, l’immunothérapie doit être interrompue

et un bilan étiologique doit être réalisé en urgence.

Naidoo, JCO ; Nischino et al Jama oncol 2016

Concernant la toxicité pulmonaire de l’immunothérapie. Quelles sont les propositions vraies?

*cross-over authorized

Etude Histo PD-L1 Exp. Control SSP (mo) SSP (HR) SG (mo) SG (HR)

KN 189

(n=616)

ADC WT

Stratified

<1, [1-49],

≥50%

Pb+CPem-

Pem (2)

CPem-Pem 8.8/4.9 0.52 [43-64]

PD-L1 effect

NR/11.3 0.49 [38-64]

No PD-L1

effect

IMp 132

(n=578)

ADC WT

Stratified

TC/IC

At+CPem-

Pem (1)

CPem-Pem 7.6/5.2 0.60 [49-72]

No PD-L1

effect

14.8/11.7 0.81 [64-1.4]

No PD-L1

effect

IMp 150

(n=1202)

ADC 13% EGFR

and ALK

Stratified

TC/IC

At+CaPac

+Beva (1)

CaPac

+Beva

8.3/6.8 0.59 [50-70]

Effect of PD-

L1 and T-eff

19.2/14.7 0.78 [64-96]

?

At+CaPac

- - - -

KN 407*

(n=558)

EPI Stratified

<1 vs ≥1%

Pb+CT (1) Ca-Pac/

nPac

6.4/4.8 0.56 [44-70]

PD-L1 effect

15.9/11.3 0.64 [49-85]

No PDL-1

effect

IMp 131

(n=1021)

EPI Stratified

TC/IC

At+Ca-nPac

(1)

Ca-nPac 6.3/5.6 0.71 [60-85]

PD-L1 effect

14.0/13.9 0.96 [78-1.2]

PD-L1 effect

At+CaPac - - - - -

Pb: pembrolizumab; At: Atézolizumab: At

L1 Immunothérapie + chimiothérapie vs chimiothérapie