syndromes hypereosinophiliques - overblog
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Jean Emmanuel KAHN
Médecine Interne, Hôpital FochUniversité Versailles-Saint Quentin en Yvelines, France
Réseau Eosinophile, Institut d’Immunologie, CHRU de Lille
SYNDROMES HYPEREOSINOPHILIQUES
MBPMajor Basic Protein
ECPEosinophil Cationic Protein
EDNEosinophil Derived Neurotoxin
EPOEosinophil Peroxydase
ENZYMESCollagenase, glycuronidase
Granules spécifiques
EnzymesLysophosphatesPhosphalipase DAryl-sulfataseHistaminaseCatalasePhosphatase acideEstérases non spécifiquesHexosaminidase
Médiateurs lipidiques(LCT4, PAF, 15 HETE, PGE1, PGE2, Thromboxane B2)
Métabolisme oxydatifO2-; H2O2 ; O2.-
ADCC Cytotoxicité cellulaire dépendante d’anticorps
Antigènecible
schistosomule
Complexe FcR – Ig(IgG,IgE, IgA )
libération de médiateurscytotoxiques
Cytokines pro-Th2 et pro-Th1
Fonction effectrice
Fonction immunorégulatrice
Fonction dans l’Immunité Innée
Fonction dans l’Immunitéanti-tumorale
IL-4, IL-5, IL-13
BCG
TCRγδ
Colo-205
CD28IL-2 IFN-γ
IgE, IgA
TLR2
Granzyme A
2003
2008
1999
1994
Allergie
Driss, Blood2009
Legrand, PlosOne 2009
Legrand, J Immunol 2010
Parasitoses
HTLV1
Churg-Strauss Syndrome
Médicaments
Hodgkin
SHE
LE SHE EST UN DIAGNOSTIC d’EXCLUSION
LES PNE PEUVENT ETRE TOXIQUES, QUELLE QUE SOIT LA CAUSE
• ♀ 55 ans• Eczema + Eos = 2 000/mm3 depuis 2 ans• Coma Ventilation mécanique• Myocardite/FEM– Poumons Eosino –
Encephalite• PNE : 53 000/mm3
• Lympho: 6 000/mm3
• CD3-/low CD4+ CD7- clonaux
• FIP1L1-PDGFRA neg
• Caryotype neg
SHE LYMPHOIDE
HTLV1-ADULT T CELL LYMPHOMA-LEUKEMIA
• ♂ 32 ans
• Asthénie
• Eos = 3 000/mm3
• Fibrose endomyocardique
• FIP1L1-PDGFRA+
• Imatinib en 2008
• 2009:Transplantation
cardiaque
• ♀ 50 ans
• Eos= 183 000/mm3
• Leucémie à PNE
• Asymptomatique
• Eosinophilie induite par
le Piroxicam (AINS)
PNE circulants (1%)
PNE tissulaires 99%
TOXICITE ?
TOXIQUES
?
- Nombre
- Marqueurs de surface
- Proteines cationiques
-Chimiokines
PAS DE RELATION ENTRE L’IMPORTANCE DE L’EOSINOPHILIE ET LE RETENTISSEMENT
MEDICAMENTS (DRESS et « équivalents »)
PARASITES
HIV, HTLV1, TUBERCULOSE
NEOPLASIES ET HEMOPATHIES
A NE PAS OUBLIER
MASTOCYTOSE
LYMPHOME T CUTANES
LYMPHADENOPATHIE ANGIO-IMMUNOBLASTIQUE
CHURG-STRAUSS SYNDROME
MALADIES A EOSINO SPECIFIQUES D’ORGANES (poumon, TD, œsophage, peau)
MICI
….. SYNDROMES HYPEREOSINOPHILIQUES
ATOPIE NE DOIT PAS ETRE ENVISAGEE SI Eos > 1500/mm3
DIAGNOSTIC DIFFICILE
Toxocara canis
Définition de Chusid et al Medicine (Baltimore) 1975 ; 54 : 1-27.
1.PNE > 1500/mm3
2.> 6 mois
3.Absence de cause
4.Atteinte tissulaires liée aux PNE.
Définition des SHEDéfinition HES Workshop
J Allergy Clin Immunol 2010 ; 126 : 45
1.1) PNE > 1500/mm3
- à 2 occasionsOUOU- Infiltrat tissulaire
2.Pas de causes
SHELYMPHOIDES
LTh2 sécrétant des quantités anormales d’IL-5
EOSINOPHILIEFAMILIALE
SYNDROMES DE CHEVAUCHEMENT
SHE NON DEFINIS
SYNDROMES HYPEREOSNOPHILIQUES EN 2012
Simon H.U. J Allergy Clin Immunol 2010 ; 126 : 45
SHE MYELOPROLIFERATIFS
1-FIP1L1-PDGFRA+++2-Autres
MICIChurg-StraussPCEIGastroentérite à PNE
LEUCEMIES CHRONIQUES à PNE
Définition OMS 2010 des SMP
HETEROGENEITE CLINIQUE
N = 188 patients
Ogbogu et al, J Allergy Clin Immunol 2009 ;124 :1319-25
MANIFESTATIONS CLINIQUES
Sex-Ratio 1♀ / 1♂
37%
25%
14%
5%
69%
44%38%
20%
« Urticaire » « Eczema » – SHE-L
Angioedeme – SHE-L
Eruption vésiculeuse
nail bed bleedings
Ulcérations muqueusesSHE FIPL1-PDGFRA
Hemorragies sous-unguéales
Livedo
Myocardite
Thromboses intra VG
Fibrose endomyocardique
Lesions endothélialesHypercoagubilité(MBP et EPO)
- Emboles
- BAV
- IVG aigue
IF: anti MBP
MANIFESTATIONS CARDIAQUES
H2O EOL-1 1 2 3 4
PCR 1er tour
ladder ladder H2O EOL-1 1 2 3 4
PCR 2e tour
ladder EOL-1
PCR 1er tour
H2O EOL-1 1 2 3 4
PCR 1er tour
ladder ladder H2O EOL-1 1 2 3 4
PCR 2e tour
ladder EOL-1
PCR 1er tour
H2O EOL-1 1 2 3 4
PCR 1er tour
ladder H2O EOL-1 1 2 3 4
PCR 1er tour
ladder ladder H2O EOL-1 1 2 3 4
PCR 2e tour
ladder EOL-1
PCR 1er tour
Cools, NEJM 2003
DEMONSTRATION DU CARACTERE CLONAL DE CERTAINS SHE
LA LEUCEMIE CHRONIQUE A PNE FIP1L1-PDGFRA
RT-PCR
N % F/P+ Age H/F
Cools [NEJM 2003] 16 56 % 52 ans 8/1
Pardanani [Blood 2004] 89 12 % 43 ans 10/0
Pardanani [Leuk Res 2006] 741 3 % ND ND
Jovanovic [Blood 2007] 376 11 % ND ND
Roche [Leuk Res 2004] 35 17 % 38 ans 6/0
Vandenberghe [Leuk 2004] 17 47% 49 ans 6/2
Cilloni [Leukemia 2007] 90 37% 49 ans 34/0
Bacher [Haematol 2006] 40 10% 50 ans 4/0
Réseau Eo [SNFMI 2010] 562 9% 41 ans 42/1
LCE F/P+: une maladie « exclusivement » masculine
Cardiac involvement: 34% (n=15)
44 FIP1L1-PDGFRA associated HES
ATTEINTE CARDIAQUE et LCE FIP1L1-PDGFRA+
PDGFRA
PDGFRB
FCFR1Stem Cell Leukemia-Lymphoma
syndrome8p11 MS
BCR-ABL
V617F JAK2
ETV6-PDGFRB t(5;12)(q31–q33;p12) LMMC + Eosino
AUTRES ++++
FIP1L1-PDGFRA – prolifération/différenciation - IMATINIB
Dose 100 mg/j
Syndrome de dégranulation
100% de rechute à l’arrêt ?
Efficacité chez SHE-M FP- ?
Pronostic bouleversé
Monitoring : Imatinibémie, RQ-PCR ?
IMATINIB MESYLATE ET SHE F/P+
Cogan, NEJM, 1994Cogan, NEJM, 1994
– ♂ 33 ans
– Rash, signes pulmonaires, PNE
= 6000/mm3
– Lymphocytes CD3- CD4+
– Prolifération clonale
•• Simon, NEJM, 1999Simon, NEJM, 1999- 60 SHE
- Phénotype anormal 16 /60 (26%26%) , profil Th2
- 8/16 clonal
- Evolution vers un lymphome: 4 cas
SHE LYMPHOIDES
CD3
CD4
PhPhéénotype notype
CD3-CD4+ TCRαβ+ (ic) (ATL, LAID)
CD3+CD4-CD8- TCRαβ+ (APLS)
CD3+ CD7- (Sezary)
PronosticPronostic
Transformation en LNH-T de Ht grade (12 cas)
CD3-CD4+ (LAID)
Anomalie chromosomique (6q et 10p)
Cause ?Cause ?
SHE LYMPHOIDE
♀=♂ Atteinte cutanée +++
SHE Lymphoïdes
♀ Hepatosplenomegalie Atteinte cardiaque++++ Ulcérations muqueuses
SHE MyéloproliferatifsSHE-LN=32
SHE-MN=23
83% Peau * 23%
36% Poumons 22%
50% Digestif 11%
25% SNC-SNP 12%
12% coeur * 37%
•p<0,05Personnal datas
HyperIgE
Hyperɣglobulinémie
TARC (CCL17)*
IL-5 ?
Réponse aux corticostéroides
Meilleur pronostic vs SHE-M
Risque de lymphome
Anémie, thrombocytopénie
Vitamine B12 **
Tryptase **
Myélofibrose, mastocytes**
Cortico-résistance
Acutisation / Leucémie
Pronostic transformé par l’imatinib
BIOLOGIE
TRAITEMENT ET PRONOSTIC
**Klion, Blood, 2003; 101:4460*de Lavareille, J Allergy Clin Immunol. 2002 ;110 :476
SHE Lymphoïdes SHE Myéloprolifératifs
SHE MYELOPROLIFERATIFS
10 à 20%1-FIP1L1-PDGFRA2-PDGFRB, PDGFRA,FGFR13-Autres
SHE LYMPHOÏDES
10 à 30%
SYNDROMES DE CHEVAUCHEMENT
SHE IDIOPATHIQUES
50 à 80%
LES SYNDROMES HYPEREOSINOPHILIQUES EN 2012
HE > 1500/mm3
Absence d’étiologiePlus de 6 mois et/ou manifestations viscérales
HU Simon, JACI 2011
Décès d’origine cardiaque Leucémies aigues Chusid, Medicine, 1975
Lefebvre, Bletry, Ann Med Int, 89F Ackermann, IES, Bruges 2009
12%
25%
80%
42%
100%
66%
PRONOSTIC DES SHE
87,5%
2 years4 years
Suivi: 11,3 ansDécès: 11
Suivi: 10,5 ansDécès: 2
Diagnostic précoce
Traitement précoce
Imatinib
ASPECTS THERAPEUTIQUES …. au 20ème siècle
Ogbogu P. JACI 2009
PREDNIDONE
Anti cytokinique
Pro apoptotique
Activation des PNE
Doses 0,5 à 1 MKJ
Corticodépendance
INTERFERON α
myélopoïese- Inhibition Th2
N=46: Arret chez 85%
Doses: 1à 3M x 3 à 7j / semaine
HYDROXYUREE
Myélotoxique
N=64: Arret chez 75%
50 à 100 mg/j
SHE LYMPHOÏDES
ANTI-IL 5
IL-5 et PNE
Source: LTh2, PNE, mastocytes, PNB
Différenciation
Chimiotactisme
Activation
Survie
Ac MONOCLONAUX ANTI-IL-5
MEPOLIZUMAB ET RESLIZUMAB
CRITERE I: % PATIENTS AYANT < 10mg/j DE PRED PDT > 8 SEM
P<0,001P<0,001
P=0,01
Rothenberg NEJM 2008
% patients avec prednisone ≤10mg pendant ≥ 24 sem
consécutives
CRITERES POST HOC
% patients ayant arrêté les corticoïdes durant l’étude et ayant terminé l’étude sans
corticoïdes
P<0,001P<0,001
LES SHE EN 2012: quels traitements?
CORTICOIDES
2- IFNα, Hydroxyurée
3- Autres ITK, Alemtuzimab, 2CDA, Allogreffe de moelle
En cas d’échecAspirine
AVK
IMATINIB
SHE LYMPHOÏDES
SYNDROMES DE CHEVAUCHEMENT
HE FAMILIALE
LCE F/P-:PDGFRB, PDGFRA,
FGFR1
FIP1L1-PDGFRA: F/P+
SHE-MMYELOPROLIFERATIFS
SMP-Eo:Autres
SHE IDIOPATHIQUES
, Mepolizumab/reslizumab,
CONCLUSION
DIAGNOSTIC D’EXCLUSION
Compréhension de certains mécanismes moléculaires à
l’origine d’une HE
Révolution thérapeutique des ITK
Perspectives
Nouvelles TK et ITK
Mécanismes du dysfonctionnement T
Inhibition de la domiciliation et activation
French Eosinophil Network
Dr. Fanny Legrand
Dr. Didier Lefranc
Virginie Dutoit
Laure Boron
Carine Hauspie
Laurence Fofana
Sylvie Fievet
Dr David Dombrowicz
Pr Claude Preudhomme
Pr Monique Capron
Pr. Lionel Prin
Pr Ducroix, Dr Damaj (Amiens),Pr Hunault-Berger, Pr Bonotte, Dr Blanchet (Angers)Dr ConyMakhoul (Annecy)Pr Fenaux, Dr Laroche, Dr Kiladjian, Dr Sable, Dr Gardin (Bobigny)Pr Fain, Dr Rouaghe (Bondy)Dr Eveillard (Brest)Dr Renan (Caen)Dr Pignon (Dunkerque)Dr Solal Celigny (Le Mans)Pr Hashulla, Dr Lefevre, Dr Staumont, Dr Yakoub, Dr Renneville (Lille)Pr Ninet, Pr Cordier, Pr Cottin, Dr Seve, Dr Khouatra, Dr Desmurs Clavel (Lyon)Dr Adriamanantena, Dr Visanisa (Metz)Pr Taieb (Bordeaux), Pr Monneret Vautrin (Nancy) Pr Hamidou, Dr Agard (Nantes)Dr Legros ( Nice)Pr Meunier (Nimes)Dr Boulet (Orleans), Dr Sene, Dr Lidove, Dr Barete, Dr Bachmeyer, Pr Robin , Pr Baruchel(Paris)Pr Jaussaud, Dr Kolb (Reims)Pr Bletry, Dr Ackermann, Dr Charles, Dr Piette (Suresnes)
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