récepteurs et matériaux rédox-actifs pour lactivation et la signalisation dinteractions...

Récepteurs et matériaux rédox-actifs

pour l’activation et la signalisation d’interactions moléculaires

Charles DEVILLERS

Laboratoire d’Electrochimie Organique et de Photochimie RédoxUMR CNRS-UJF 5630, ICMG-FR CNRS 2607

Université Joseph Fourier, Grenoble, France

Laboratoire d’Etudes Dynamiques et Structurales de la SélectivitéUMR CNRS-UJF 5616

Récepteur moléculaire informatif

Reconnaissance ≠ détection : elle doit s’accompagner d’une modification claire et mesurable d’une propriété physico-chimique du récepteur

SSComplexationComplexation

Reconnaissance Reconnaissance (interactions au (interactions au

niveau niveau moléculaire)moléculaire)

SubstratSubstratRécepteurRécepteur

Site de complexationSite de complexation

Greffage d’une unité signalétique (activité rédox ou optique) sur le récepteur

ConnexionConnexionUnité signalétiqueUnité signalétique

« Signal »« Signal »

DétectionDétection

Application: Détection sélective d’espèces moléculaires

Capteurs chimiques

Reconnaissance électrochimique moléculaire

Récepteur rédoxRécepteur rédox

Site de reconnaissanceSite de reconnaissance Sous-unité rédoxSous-unité rédox

Prérequis : Interaction sélective « hôte-invité » Activité rédox stable, accessible et bien définie Communication entre site de complexation et l’unité signalétique à travers l’espace ou/et des liaisons (conjuguées)

Différentes interactions mises en jeu lors de lareconnaissance moléculaire d’une espèce cible

Interactions électrostatiques

Interactionshydrophobes

Coordinationmétal-ligand

Liaisons hydrogèn

eInteractions de type transfert

de charge

InteractionsAcide-basede Lewis

Interactionsélectrostatiques

E (KJ/mole)10050100,2-2

Liaisons de Van der Waals

Liaisons hydrogène Liaisons de

coordination Liaisons

covalentes

Cations

Espèces neutres

Anions

Détection électrochimique n’est pas neutre :

selon l’état rédox de la sonde, activation ou

désactivation des interactions

ClˉNH

Beer et al., Inorg. Chem. 1997, 36, 5880

Nielsen et al., J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 2444

Ge et al., J. Org. Chem., 2000, 65, 8831

Exemples de récepteurs rédox-actifs

Reynes et al., J. Organomet. Chem. 2001, 637-639, 356

H3CO O O OCH3

H3CO O

+ diaminopyridine

E1/2(1) = -1,15 V E1/2(2) = -1,93 V

(vs Ag/Ag+, CH3CN/CH2Cl2)

E1/2 = 0,23 V (vs Ag/Ag+, DCE)

E1/2 = 0,28 V (vs Ag/Ag+, CH3CN)

1,8-naphthalimide

H2P04ˉ

Plan de l’exposé

Récepteurs de type RAFT-Fc

Détection électrochimique d’anions en milieu homogène

Détection électrochimique d’anions en phase supportée

Caractérisation d’un processus d’adhésion cellulaire

Récepteurs de type conjugués Ferrocène–Porphyrines

Propriétés physico-chimiques des précurseurs dithiolane-ferrocène-porphyrineProcessus dynamique « on-off » de détection d’espèces neutresDétection électrochimique d’anions

Introduction

Plan de l’exposé

Propriétés physico-chimiques des précurseurs dithiolane-ferrocène-porphyrineProcessus dynamique « on-off » de détection d’espèces neutresDétection électrochimique d’anions

Introduction

S042ˉBucher et al.,

Chem. Comm., 2006, 3891

Exemples de macrocycles à base de pyrrole

Calixpyrrole Porphyrine Calixphyrine

Cyclooctapyrrole

Burrell et al., J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 4690

Applications potentielles des Ferrocène-Porphyrines

Reconnaissance électrochimique moléculaire

Systèmes photosynthétiques artificiels

Portes logiques optoélectroniques,Stockage moléculaire de l’information

Electronique moléculaire

Séparation de charge photoinduite et transfert d’électron intramoléculaire

Wei et al., J. Org. Chem., 2004, 69, 1461

Ar = 3,5-(t-Bu)2C6H3

Imahori et al.,Chem. Eur. J., 2004, 10, 3184

Beer et al., J. Chem. Soc., Chem Commun., 1995, 1187

NO H3CN

SSAAcc

ZnUnique exemple de la littérature

Porphyrines à piquets rédox :signalisation/activation d’interactions moléculaires

Optimisation du transfert d'information

Multiplication des points d'ancrages ou greffage, solubilisation

Multiples possibilités de fonctionnalisation : sélectivité, renforcement des interactions…

Sources de détections multiples et complémentaires

Plateforme synthétique

Système π-électronique délocalisé

UV-visible, Electrochimie, RMN…

Site actif modulable : nature du métal

Précurseurs Dithiolane-Ferrocène-Porphyrine

1) TFA

2) p-chloranile

10 % 6 %

1) TFA2) p-chloranile

Structure RX de PZn(FcS2)2(Tol)2

d(Fe-Fe) = 13,3 Å

Caractéristiques spectroscopiques UV-visible et RMN

Cas des bases libres

-2,6-1,8-1,0-0,2(ppm)

375 400 425 450 475 5000,0

(nm) (CH2Cl2, 298 K)

RMN 1HUV-visibleNH

Diminution du caractère aromatique avec l’augmentation du nombre de ferrocènes

Bandes de Soret

Effet électronique des ferrocènesEffet stérique (déformation du macrocycle)

Atropoisomère

Distorsion importante du macrocycle porphyrinique

d(Fe-Fe) ~ 11,6 Å

d(Fe-Fe) ~ 10 Å

Structure RX de PZn4Fc

Angle dièdre Porphyrine-cyclopentadiène ~ 45°

Communication entre ferrocènes à travers le macrocycle porphyrinique

(bases libres)

E°(1) = 0,640 V E°(1) = 0,635 VE°(2) = 0,690 V

E°(1) = 0,630 VE°(2) = 0,740 V

E°(1) = 0,610 VE°(2) = 0,655 VE°(3) = 0,715 V

E° = 55 mV E° = 110 mV

FcFcFc

FcLittérature :

E° dépend de :

- métallation du macrocycle

- degré de liberté du ferrocène

CV des ferrocènes :

ppm (t1)9.009.5010.0010.5011.0011.5012.00

11,00 10,00 (ppm)10,50 9,5011,00 10,00 (ppm)10,50 9,50

Etude dynamique conformationnelle

ΔG≠(Tc) = 38,4 kJ/mol = 9,2 kcal/mol

Tc ~ 215 K = 936 Hz

RMN en température variable

Ha, Ha’302,9 K

185,3 K Ha Ha’

ΔG≠ = RTc(22,96 + ln(Tc/))

Dynamique ab initio

Calculs DFTFonctionnelle BLYP

Profil d’énergie libre

250 200 150 100 50 50 100 150

0250 200 150 100 50 50 100 150

Minimumfinal

Premierminimum

10 kcal/mol

Barrièred’énergie

Angle (degré)

Porphyrine-ferrocène-amine :vers la détection d’espèces

neutres

Zn(OAc)2 (90 %)Signaux < 0 ppm :effet du courant de cycle

sur le bras amine

-35 4 3 2 1 0 -1 -2 -4 -5

(CDCl3, 500 MHz)

Processus de

coordination

(70 %)

AgNO3, NCSN

1) CH3(CH2)5NH2

2) NaBH4 (80%)

Association inter ou intramoléculaire ?

Spectroscopie UV-Visible

intermoléculairemax = f(C) Osmométrie (V.P.O.)

M = 1957 g/mol

DimèreSpectrométrie de masse électrospray

Monomère, dimère, trimère, tétramère, pentamère

Majoritaires

Insight-II discover molecular modeling program

Signature électrochimique de P(Zn)-Fc-amine

[P[P2+2+FcFc++Nu]Nu]++ + eˉ + eˉ[P[P2+2+FcFc++Nu]Nu]44èmeème vague vague

[PFc-PFc[PFc-PFc++] + eˉ] + eˉ[PFc-PFc][PFc-PFc]

[PFc[PFc++-PFc-PFc++] + eˉ] + eˉ[PFc-PFc[PFc-PFc++]]11erer vague vague

[P[P+•+•FcFc++] + [PFc] + [PFc++] + eˉ] + eˉ

[P[P+•+•FcFc++] + eˉ] + eˉ

[PFc[PFc++-PFc-PFc++]]

[PFc[PFc++]]22èmeème vague vague

[P[P2+2+FcFc++] + eˉ] + eˉ

[P[P2+2+FcFc++Nu]Nu]

[P[P+•+•FcFc++]]

[P[P2+2+FcFc++] + Nu] + Nu33èmeème vague vague

1 eˉRDERDE

10 µA

CH2Cl2 0,1 M TBAP

Référence : DMFc/DMFc+

E1/2 = 0,61 V

Ep = 0,91 V

Ep = 1,18 V

Ep = 1,45 V

Mécanisme rédox proposé :

Effet de la quaternisation de l’amine

Fc/FcFc/Fc++

P/PP/P•+•+

PP•+•+/P/P2+2+

1) MeI, THF

2) BF4¯, IRA 96

E1/2 = 0,61 V

Ep = 0,91 V

Ep = 1,18 V

Ep = 1,45 V

10 µA

Fc/FcFc/Fc++

P/PP/P•+•+

PP•+•+/P/P2+2+

E1/2 = 0,65 V

E1/2 = 0,94 V

E1/2 =1,19 V

CH2Cl2 0,1 M TBAP Référence : DMFc/DMFc+

Tol Tol

Détection électrochimique de bases azotées

via un processus dynamique « on / off »

« On »« On »N

126 6,65N

118 7,33N

130 7,56N

1 2 3 4 5 6 7 8 9Equivalents molaires

« Off »« Off »N

Porphyrine(Zn)-ferrocène-ammonium : vers la détection d’anions

InteractionsAcide-basede Lewis

Interactions électrostatique

E (mV)

Fc/FcFc/Fc++P/PP/P•+•+

PP•+•+/P/P2+2+

Deux sites de détection électrochimique

Sonde ferrocèneSonde ferrocène

NO3ˉHSO4ˉ

0 10 20 30 40 50

Equivalents d'anions

Sonde porphyrineSonde porphyrine

NO3ˉHSO4ˉ

-10 0 10 20 30 40 50 60750

Equivalents d'anions

E (V) 0,4 0,5 0,6 0,7

6789 (*)

L+/[L+]+LCl/[LCl]+

E = 130 mV

SpectroscopieUV-Visible

0,0400 420 440 460 480

(**) LCl

Kred = 104 M-1

(*) vs DMFc/DMFc+, carbone vitreux, 5.10-4 M, CH2Cl2 0,1 M TBAP (**) CH2Cl2 0,1 M TBAP, l = 1 cm

Détection Electrochimique d’anions : cas des halogénures

[L+]+ [LA]+

LAKred

Schéma carré

E = (nF/RT) ln(Kred/Kox)

Kox = 1,7.106 M-1

DPV : 0 à 1 équivalent de Clˉ

NZnTol

E = 5 mV

E = 50 mV

Comportement à « 1 vague »

Après l’ajout de 1 équivalent de Clˉ :

Intérêt de la présence de deux interactions complémentaires

Comportement à « 2 vagues »

E = 130 mV

(Déplacement progressif du signal)

Comportement à « 2 vagues »

Sélectivité pour la reconnaissance des halogénures

(*) vs DMFc/DMFc+, carbone vitreux, 5.10-4 M, CH2Cl2 0,1 M TBAP

E = 130 mV

E (V) 0,4 0,5 0,6 0,7

6789 (*)

E (V) 0,4 0,5 0,6 0,7

6789 (*)

FluorureBromure Chlorure

E = 152 mVE = 112 mV

E (V) 0,4 0,5 0,6 0,7

6789 (*)

Evolution entre 0 et 1 équivalent d’halogénure :

Potentiel du nouveau pic d’oxydation est spécifique de chaque halogénure

Conclusion sur les conjugués ferrocène-porphyrine

Intérêt des systèmes conjugués ferrocène-porphyrine

pour la détection électrochimique

Influence du nombre et de la position relative des ferrocènes sur les propriétés physico-chimiques des précurseurs,

Porphyrine-ferrocène-amine : détection originale d’espèces neutres via

un phénomène dynamique « on-off »

Porphyrine-ferrocène-ammonium : intérêt pour la détection d’anions

Communication électronique efficace entre les ferrocènes et la porphyrine

Précurseurs Dithiolane-Ferrocène-Porphyrine

Perspectives

Multiplication des sondes rédox ferrocène

Greffage (monocouche auto-assemblée, film de polypyrrole…)

Habillage des récepteurs

Plan de l’exposé

Propriétés physico-chimiques

Processus dynamique « on-off » de détection

Détection électrochimique d’anions

Architecture moléculaire RAFT-Fc

Pont disulfure :-Monocouches autoassemblées sur or

Sonde rédox ferrocène

RGD : peptide reconnu RGD : peptide reconnu

spécifiquement par spécifiquement par

l’intégrine l’intégrine vv3 3

(adhésion cellulaire)(adhésion cellulaire)

Regioselective Adressable Functional Template

- Donneur/accepteur de liaisons H

- Deux faces sélectivement adressables

Récepteur rédox polypeptidique pour la détection d’anions : synthèse du RAFT-

(i) PyBOP, DIPEA, DMF,1h; (ii) 50% TFA/CH2Cl2 (v/v), 1 h; (iii) BocNHOCH2CO-NHS, DIPEA, DMF, 1 h; (iv)TFA/CH2Cl2/TIS/H2O (50/40/5/5) (v/v), 1 h; (v) Fc-CHO, acetate buffer (0.1 mol L-1, pH 4.6)/CH3CN (50/50) (v/v), 7 h;

-G-P-K-A-K-G-P-K-A-K-FmocBoc- Boc- Boc- Boc- (i) (ii)

(iii) (iv) (v)

90 % 94 %

76 % 90 %

(*) Dumy, P.; Eggleston, I.; Servigni, S.; Sila, U.; Sun, X.; Mutter, M., Tetrahedron Lett. 1995, 36, 8, 1255.

BocHNO

ONHBoc ONHBoc

ONHBoc

ONH2 ONH2

Caractérisation électrochimique

4 transferts d’électron successifs

Centres rédox n’interagissant pas entre eux

(*) CV ( = 100 mV.s–1) électrode de carbone vitreux (diam. 3 mm) d’une solution à 2,5 10–4 mol.L–1 dans 0,1 M TBAP CH3CN/H2O 70/30 (v/v) électrode de référence Ag/Ag+.

-1.10-5

-5.10-6

5.10-6

1.10-5

-0,1 0 0,1 0,2 0,3 0,4

expérimentalthéorique

Epc eˉ eˉ eˉ eˉ

+ + + + ++ ++++

Voltampérogramme

théorique :

Potentiels inchangés pour des vitesses de balayage < 400

mV.s–1

Comportement Nerstien(transfert d’électron rapide et réversible)

Courbe

expérimentaleEp

= Epa Epc = 75 mV

Ep = Epa Epc = 58 mV

Une seule vague d’oxydation

Réponse électrochimique en présence d’anions H2PO4ˉ en milieu

homogène

(2,5.10–4 mol.L–1, CH3CN, 0,1 mol.L–1 TBAP)

+ H2P04ˉ

- 4 eˉ

-( = )

Comportement « à deux vagues »

Kox = Kred exp(nFE/RT)

Kox / Kred = 2,7.107

E = -110 mV

0,45-0,15 -0,05 0,05 0,15 0,25 0,350

Potentiel (V vs Ag/Ag+)

DPV 0 à 4 équivalents H2PO4ˉ

(i) (ii) (iii)

(iv) (v) (vi) (vii)

(i) Pd(PPh3)4, PhSiH3, CH2Cl2, 1 h ; (ii) FmocCys(S-t-Bu)OH, PyBOP, DIPEA, DMF, 1 h ; (iii) TFA/CH2Cl2 (50/50) (v/v), 1 h ; (iv) BocNHOCH2CO-NHS, DIPEA, DMF, 1 h ; (v) DMF/piperidine (80/20) (v/v), 30 min ; (vi) TFA/CH2Cl2/TIS/H2O (50/40/5/5) (v/v),1 h ; (vii) Fc-CHO, tampon phosphate (0,1 mol L-1, pH = 4,6)/CH3CN (50/50) (v/v), 7 h

Vers des monocouches autoassemblées de peptides rédox

91 % 79 % 93 %

77 % 79 % 70 % 49 %

(*) Boturyn, D.; Coll, J.-L.; Garanger, E.; Favrot, M.-C.; Dumy, P., J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 5730.

ONH2 ONH2

BocHNO

ONHBoc ONHBoc

ONHBoc

ONH(Fmoc)

BocHNO

ONHBoc ONHBoc

ONHBoc

ONH(Fmoc)

Caractérisation par microbalance à quartz du phénomène d’auto-assemblage sur or du

RAFT-Fc

Sauerbrey : fSauerbrey n

fn/n) = 5,5 Hz

Cinétique d’adsorption : < 1 min.

Densité surfacique : 1 molécule/384 Å2

Temps (min)0 2 4 6 8 10 120 2 4 6 8 10 12

RAFTSolvant

f7/7n = 7

40 2 4 6 8 10

)tDfexp(

QuartzElectrode Au

Film rigide

5-6 Å

14-15 Å

24-25 Å

Ellipsométrie :

Epaisseur du film23,1 ± 1,6 Å

Modélisation moléculaire

30 30 Å

15 Å < d(Fe-Fe) < 30 Å

Pas d’interaction entre les ferrocènes

Etude cinétique du transfert d’électron

0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7-2,0

)Potentiel (V)

0,2 0,4 0,6 0,8-0,6

Potentiel (V)

500 V/s

0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7

-15-10

Potentiel (V)

1 V/s 10 V/s

0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7-150

Potentiel (V)

100 V/s

0,2 0,4 0,6 0,8

Potentiel (V)

1000 V/s

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8-3

Potentiel (V)

5000 V/s

Informations à partir des voltamogrammes :

n(ferrocènes) n(RAFT) densité surfacique : 1 RAFT/260 Å2

Intégration de la vague de réduction : quantité d’électrons transférés

Allure et potentiel de pics inchangés jusqu’à 1 V.s–1

Vitesse de transfert d’électron ktr~ 6000 s–1

transfert d’électron rapide et efficace à travers l’espaceur peptidique

SAMs rédox pour la détection de H2PO4ˉ

E = 200 mV

chelle

-0,2 -0,1 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7

7,5.10-5

2,10-4

5,4.10-4

Kox/Kred = 2,7.107

en phase homogène

Augmentation de la constante d’association en confinant le

récepteur sur la surface de l’électrode

Ep = 200 mV Kox/Kred = 3,3.1013Kox = Kred exp(nFE/RT)

Matériaux moléculaires pour la caractérisation de processus d’adhésion cellulaire

membrane cellulaire

Récepteur de la membrane cellulaire : intégrine v3

-RGD- séquence peptidique spécifique de l’intégrine

Electrostatique

Coordination

Liaisons hydrogène

Intéractions de type :

Synthèse thiol-RAFT-4Fc-4RGD

(i) tampon phosphate (0,1 mol L-1, pH = 4,6)/CH3CN (50/50) (v/v), 0,5 h(ii) tampon phosphate (0,1 mol L-1, pH = 4,6)/CH3CN (50/50) (v/v), 1 h

ONH2 ONH2

SEtSEtSS

Caractérisation du processus d’adhésion cellulaire : expérience de QCM-D

milieu

les né

milieu

les po

20 40 60 80 100 120 140 160 180

Temps (minutes)

cellule positive

Adhésionspécifique

des cellulespositives

Quartz d’or modifié après l’expérience de QCM-D

80 µm

0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8

avant expérience de QCM-D

après expérience de QCM-D

Potentiel (V)

Densité de cellules très importante : reconnaissance des cellules (+) efficaceModification du voltamogramme après l’adhésion des cellules

Résumé et perspectives

RAFT-4Fc

Thiol-RAFT-4FcTransfert des propriétés de reconnaissance de la phase homogène à la phase supportée

Amplification considérable du phénomène de reconnaissance électrochimique

Thiol-RAFT-4Fc-4RGD

Détection électrochimique efficace des anions H2PO4ˉ en milieu homogène

QCM-D : processus d’adhésion cellulaire sélectif des cellules surexprimant l’intégrine v3

Electrochimie : modification du voltampérogramme après adhésion des cellules positives

Perspectives

Modification des sites de reconnaissance, autre méthode de greffage…

Conclusion générale

Communication électronique efficace entre les ferrocènes à travers le macrocycle

Architectures moléculaires cyclopeptide-ferrocène

Illustration/application : caractérisation de processus d’adhésion cellulaire à partir d’assemblages organisés de gabarits cyclopeptidiques

Porphyrines à piquets rédox

Intérêt de la multiplication des sites de reconnaissance sur un même récepteur

Transfert milieu homogène/surface

Intérêt marquage rédox

Optimisation du transfert d'information

Sources de détections multiples et complémentaires

Renforcement des interactions, sélectivité

Signalisation efficace des interactions

Intérêt de l’électrochimie et du marquage rédox pour l’activation et la signalisation d’interactions

moléculaires

Amélioration des propriétés de reconnaissance

CF3COO

Exemples de porphyrines à piquets rédox synthétisées

Coordination base azotéeDécompression stérique

Emax = 92 mV

NZnTol

Emax = 20 mV

Comparaison P(Zn)-Fc-amine/P(Zn)-Fc

Processus dynamique :

Pourquoi cette différence ?

Déplacement de l’amine

E1/2/V

0 1 2 3-0,15-0,1

0,05E / V

0,1 mA

Récepteurs rédox-actifs d’anions

Analyse thermodynamique de la complexation d’anionsAnalyse thermodynamique de la complexation d’anions

E = Ec°- El°

E = (RT/nF)ln(Kred/Kox)KredKox

Lox•Aˉ

Lred•AˉEc°

Kred < Kox E < 0

Modification des voltampérogrammesModification des voltampérogrammes

Comportement « à deux vagues »

Ip/Ipmax

0,1 mA

Comportement « à une vague »

0-0,05

-2 -1 0 1 2 3 4 5

Ipa,Epa,Ipc etc en fonction vitesse

Ea-E0Ec-E0

Calcul de ktr :

En utilisant les équations de Laviron (J. Electroanal. Chem., 101 (1979) 19-28), où l’on trace la surtension (Epa (ou Epc) – E0, E0 étant assimilé à E1/2 pour des valeurs de vitesses faibles) en fonction de log , avec vitesse de balayage. Pour des valeurs de Epa – Epc supérieures à 200 mV, on peut considérer que le système est irréversible et dans ce cas on trace deux droites fittant les deux parties linéaires de la courbe (une en oxydation, l’autre en réduction). La pente de ces droites permet de déterminer et l’ordonnée à l’origine permet de calculer ktr. Il est à noter que dans notre cas, la mesure de Epa devient très difficile à haute vitesse, rendant le fit pratiquement impossible. Par conséquent, on déterminera ces 2 constantes à partir des valeurs de Epc dans la majorité des cas.

3,3 3,4 3,5 3,6 3,7 3,8 3,9 4 4,1

y = 0,91598 - 0,31808x R= 0,99983

log vEn ce qui concerne la partie cathodique

α = -2,3RT/(anF) avec pente du fit.

ktr = α/(((RT)/(nF))exp((-bαnF)/(RT)) avec b ordonnée à

l’origine.

Dans cet exemple, α = 0,19 et ktr = 6355.

Récepteurs à plusieurs sonde rédox

Molécules à n centres rédox chimiquement identiques, indépendants, en l’absence de réorganisation moléculaire ou de changement de solvatation :

E1/2obs E1

F-EnF (mV)

Structure RX de PZn(FcS2)2(Tol)2

Angle dièdre porphyrine-cyclopentadiène ~ 53°

Macrocycle porphyrinique plan

d(Fe-Fe) = 13,3 Å

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