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Prise en charge de la dyslipidémie du
patient DT 2 en prévention primaire
Dr Baghous
Service de Diabétologie ( Pr BOUDIBA)
CHU Mustapha Alger
Introduction
•le diabète de type 2 est associé à une augmentation des MCV
liée à une progression rapide de l’ athérosclérose
•Le contrôle glycémique intensif améliore très peu ce risque
dans les études médicales (ACCORD /ADVANCE)
•Les anomalies lipidiques (quantitatives ,qualitative et
cinétiques ) qui sont fréquentes chez le diabétique participent
grandement à cette morbimortalité
•Le traitement hypolipemiant permet une réduction des
événements CV et de la mortalité des DT 2.
Anomalies des LP dans le diabète
•Hyperproduction de VLDL et d’Apo
par le foie
•VLDL volumineuses riches en TG
•Transfert accru des TG via CETP
vers les LDL et HDL avec déplétion
de ces derniers en CE
RESULTATS :
•LDL petites et denses à potentiel
atherogene
•Oxydation et glycation des LDL
•HDL dysfonctionnelle
•La glycation des HDL augmente son
catabolisme et réduit sa capacité anti-
inflammatoire et anti oxydative au
niveau de l’ endothélium vasculaire
Données des 3713 patients nouvellement
diagnostiqués pour un diabète dans l’étude UKPDS
DT2 : un profil lipidique souvent peu éloquent
Les anomalies qualitatives qui n’apparaissent pas dans le
bilan lipidique de routine font toute la gravité du diabète
de type 2
Ne pas passer devant passer devant une dyslipidémie
familiale pouvant etre associée au DT2
À évoquer devant :
•LDLc ↑ > 190 mg/dl
•MCV prématurée
•ATDS Familiaux d’
hypercholestérolémie ou
de MCV précoce
•Si presence d’arc cornéen
,de xanthélesmas ou de
xanthomes tendineux
Dutch Lipid Clinic Network diagnostic criteria for FH’ (DLC N)
Le diagnostic est :
"certain” si > 8 points; “probable” si 6–8 points; “possible” si 3-5 points.
Un test génétique est préconisé dès lors que le score > 5
Elévation du LDL-c Hypertriglycéridémie Diminution du
HDL-c
• Hépatopathies
cholestatiques
•Syndrome néphrotique
•Hypothyroïdie
•Grossesse
•Obésité
•IRC
•Médicaments
œstrogènes, thiazidiques,
bêtabloquants,
corticostéroïdes
•Alcool
Tabagisme
Obésité
Changement du profil lipidique dans les des situations pouvant s’associer au DT2
En plus du profil de la dyslipidémie métabolique : CT /LDLc
normal ou légèrement élevé ,↑TG , ↓HDL ,d’autres situations
associées au diabète peuvent aggraver ou modifier le profil initial
Etat des lieux de la PEC du risque CV et
de la dyslipidémie en prévention
primaire chez les diabétiques
•Sur un échantillon de 167 patients DT2 suivi en consultation
de Diabétologie des Anassers Alger centre
Caractéristique des patients
N = 167
N %
Age 60.4 +/- 9.8
Sexe 70 H + 97 F
Durée d’évolution 9.3 +/- 6.9
HTA 107 64%
Micro-albuminurie 49 29 %
Atteinte coronaire 27 16 %
AOMI 10 06 %
167 PATIENTS
32 PATIENTS
en prévention
secondaire
135 PATIENTS
en prévention
primaire
27 patients sous statine 84 % 47 patients sous STATINE 34 %
8 patients sous FIBRATES 6 %
BILAN LIPIDIQUE
135 PATIENTS
Cholestérol total CT 173 +/- 40 mg/dl
LDLc 112 +/- 35.4 mg/dl
LDLc < 100 mg/dl 43 P 30 %
HDLc 46.32 +/- 15 mg/dl
TG 140.8 +/- 72.6 mg/dl
1- Prédire
Le risque d’événements CV
2- Planifier
Des objectifs thérapeutiques
3- Prescrire
des traitements médicamenteux nécessaires pour réaliser ces objectifs
Les étapes de la PEC en prévention cardiovasculaire
1- Prédire
Le risque d’événements CV
Le risque cardiovasculaire chez le diabétique est il
justifiable d’une action en prévention primaire ?
•698 782 patients
•Pas d’ATCDs de MCV
•7% de diabétiques
• 52 765 événements vasculaires non fatal ou fatal
• 8,49 million personnes années de follow up issues de 102 études prospectives
Hazard ratios (HRs) for vascular outcomes in people with versus those
without diabetes at baseline
Résultat 1 : comparé au sujet non diabétique ,le
diabétique est à risque plus élevé de morbimortalité CV
Hazard ratios (HRs) for coronary heart disease by clinically defined categories of
baseline fasting Blood glucose concentration
Analyses were based on 279 290 participants
Résultat 2 : le risque d’événements coronariens est corrélé au degré d’élévation de la GAJ
03 niveaux de risque chez le diabétique en
prévention primaire
Risque très élevé
Risque élevé
Risque modéré
Age > 40ans + FDR ou atteinte d’un
Organe cible
Age < 40ans + FDR ou atteinte d’un
Organe cible
Age < 40ans sans FDR + LDLc < 1 g/l
Majorité des
patients
2- Planifier
Des objectifs thérapeutiques
1. LDLc : corrélation avec le risque CV
2. Non HDLc : son intérêt dans le diabète :
Si TG > 400 mg/dl : non HDLc cible primaire car LDLc non calculable
Si TG élevé et/ou HDLc bas : 2ème cible après correction du LDLc
Cibles thérapeutiques :
2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of
Dyslipidaemias Treatment targets and goals for
cardiovascular disease prevention
Algorithme de la prise en charge en
prévention cardiovasculaire
3-Prescrire
des traitements médicamenteux nécessaires
pour réaliser ces objectifs
Les statines toujours en première ligne
La méta- analyse « Cholesterol Treatment Trialists ou CTT démontre
que chaque abaissement de 40 mg/dl du LDLc résulte en
une réduction d’environ 20% de l’incidence des
événements cardiovasculaires à 4-5 ans
Relation linéaire entre la concentration de LDL-C et les événements coronariens.
L’ETUDE CARDS
• Essai thérapeutique, contrôlé, randomisé
• En double aveugle : bras placebo / bras atorvastatine 10
• 2838 patients
• PO : évaluer l’efficacité sur la prévention des événements
cardiovasculaires majeurs chez des DT2 sans antécédents CV et
sans élévation importante du LDL-cholestérol
L’ETUDE HPS
essai prospectif randomisé qui a inclus 20 536 adultes âgés de 40 à
80 ans SIMVASTATINE 40 vs PLACEBO
5 963 patients (29 %) étaient diabétiques, dont 3 982 sans atteinte
coronaire.
La durée moyenne de suivi a été de 5 ans
La réduction des événements coronaires majeurs est de 25 % (p
≪ 0,0001) en prévention primaire
PRAVA 20
FLUVA 40
-25 %
ATORVA 10
SIMVA 20
- 35%
ROSUVA 10
ATORVA 20
- 45%
Chaque doublement de la dose entraine une
↓ supplémentaire du LDLc de - 6%
ROSUVA 20
ATORVA 40
ATORVA 80
- 50%
Thérapeutiques permettant d’atteindre
les cibles thérapeutiques
Statine et métabolisme glucidique
1ère situation : chez le sujet diabétique :
L’effet des statines sur le contrôle glycémique semble très faible
et peu important cliniquement .
2 ème situation : chez le sujet prédiabetique :
•Diverses méta-analyses confirment une majoration de 9 % du risque de
diabète . Ceci se traduit donc par une augmentation d’un cas de diabète par
255 sujets sur quatre ans .
•Décision partagée entre soignant-soigné après une information claire
Enjeu : faire un diabète ou faire un événement CV
MAYO-CLINIC aide à la décision médicale par le calcul du risque
d’ événements CV en ligne : statindecisionaid.mayoclinic.org
L’ézétimibe à combiner pour atteindre les cibles
Ezétimibe: un inhibiteur de l’absorption intestinale du cholestérol.
Ezétimibe + Statine :↓ additionnelle du LDLc de 20 à 25%.
une nouvelle combinaison fixe a été commercialisée, l’Atozet®
ROSUVA 20
ATORVA 40
ATORVA 80
- 50%
+ EZETIMIBE
-25%
o Dans l’étude IMPROVE-IT
(18144 patients à très haut risque CV)
o Ezétimibe + Statine : baisse
supplémentaire de 16 mg (20%) du
LDLc et une réduction des évènements
CV de 7,8% en analyse « on-treatment »
Association acide nicotinique + statine
pas d’amélioration du risque cardiovasculaire dans l’étude HPS2-THRIVE
Place de la nouvelle classe :
les anticorps monoclonaux anti-PCSK9
•PCSK9 est protéine qui joue un rôle
dans l’expression des LDL-R
•Son inhibition entraine une expression
plus importante des
LDL-R avec ↓ LDLc de 50-70 %
•Produits : Alirocumab / Evolocumab / Bococizumab
•Injections S/C 1-2 /mois
•Bon profil de tolérance et de sécurité
Indications :
oHypercholestérolémies familiales (hétéro et homo zygotes )
oPatients à risque très élevé avec LDLc encore trop élevé
oIntolérance aux statines
PEC de l’ hyper TG dans le DT2
Place des fibrates dans la prévention du risque
cardiovasculaire dans le DT2
•Etude Field + analyse post-hoc
•Etude ACCORD-LIPID / Etude ACCORD-EYE
•Etude FIELD fenofibrate intervention and event lowring in diabetes
9795 DT2 bien contrôlé (A1c moy 6.9 %) 78 % en PP
•Le traitement par fenofibrate 200 a entrainé une réduction non
significative de 11% du PO (IDM non fatal et décès coronarien )
•L'analyse en post-hoc des 78% de diabétiques en
prévention primaire montre que ce sont eux qui bénéficient
majoritairement de la réduction des évènements cardiovasculaires
qui atteint dans ce sous groupe 19% .
Etude ACCORD-LIPID : Effects of Combination Lipid
Therapy in Type 2 Diabetes Mellitus
• The combination of fenofibrate and simvastatin did not reduce the rate of fatal cardiovascular events, nonfatal myocardial infarction, or nonfatal stroke, as compared with simvastatin alone
• These results do not support the routine use of combination therapy with fenofibrate and simvastatin to reduce cardiovascular risk in the majority of high-risk patients with type 2 diabetes
5.518 patients des 10.251 de la cohorte totale d’ACCORD, avec un
taux de cholestérol LDL proche de 100 mg/dl à l’inclusion
Bras statine + fenofibrate 160 / Bras statine + placebo
Etude ACCORD-LIPID
Proportion de patients DT2 avec un
événement CV grave selon la présence
ou non d’une dyslipidémie athérogène
Notion de risque résiduel et de dyslipidémie athérogene
Risque résiduel ? :
-Excès de risque persistant
sous statine
-Serait liée à la « dyslipidémie
atherogene »: hyper TG +↓HDLc
-D’autres mécanismes en cause Stress oxydatifs Inflammation bas grade Hyperglycémie (AGE-RAGE)
FIBRATES : résultats positifs sur le versant des
complications micro vasculaires
Etude ACCORD-EYE :
PO : la progression significative d’une RD
ou le développement d’une RD
nécessitant le recours à la photocoagulation
ou à la vitrectomie
ACCORD-LIPID n = 1593
Progression de la
rétinopathie
0 ,60 (0,42-0,87)
P = 0,006
Perte modérée de vision 1,04 (0,83-1,32)
P = 0,73
Rétinopathie diabétique
Effect of fenofibrate on amputation events in people with type 2 diabetes mellitus
(FIELD study): a prespecified analysis of a randomised controlled trial.
Lancet 2009 May;373(9677):1780-8
FIBRATES : moins de risque d’amputations mineures
Etude FIELD : le traitement par FIBRATES était associé à un
moindre risque d’amputations mineures sans atteinte des
gros vaisseaux .
Place des fibrates dans la prévention du risque
cardiovasculaire dans le diabète de type 2
•Etude Field
•Etude ACCORD-LIPID
•Etude ACCORD-EYE
Complications macro vasculaires
• bénéfice discuté
•Bénéfice chez le DT2 avec
↑TG+↓HDLc (risque résiduel ? )
(étude sous groupe + analyse post hoc)
•Nécessité d’étude cliniques +
Complications micro-vasculaires
•Bénéfice dans la RD préexistante
•Bénéfice dans le risque d’amputation
mineure avec atteinte des petits
vaisseaux
Recommandations ESC /EAS 2016 pour le
traitement de l’hyper TG
Le traitement médical est préconisé chez les patients à haut risque
avec TG > 200 mg/dl
Les statines sont considérées comme le traitement de choix pour
réduire le risque CV chez les patients à haut risque avec hyper TG
Chez les patients à haut risque avec TG >200 mg/dl ,en plus du
traitement par statine ,une combinaison avec le fenofibrate est à
considérer
AUSTRALIE :
nouvelle indication thérapeutique pour
Ralentir la progression de la Rétinopathie Diabétique chez les
patients DT2 ayant une RD préexistante
Fibrates et recommandations
Conclusion
Chez les patients diabétiques, en prévention primaire , la
correction du profil lipidique est importante en raison du risque
athérogene particulièrement important chez ces patients.
le traitement de première ligne est la réduction du LDLc via la
prescription d’une statine, éventuellement associée à l’ézétimibe
pour les Fibrates ,en 2ème intention , 2 indications émergent :
o Sujets à très haut risque avec hyper TG+↓HDLc sous statine
o profil évolutif des DT2 avec progression des complications
microvasculaires ( RD et troubles trophiques liés à la neuropathie )
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