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PRISE EN CHARGE DE

L’HEPATITE C

Dr THIERRY SAPEY

VHC - EPIDEMIOLOGIE   Une maladie silencieuse

  Prévalence mondiale : 3%

  France: 500 à 600 000 VHC +

  Région centre: 20000 (enquête de 1990)

  Incidence (France): 5000 nouveaux cas/an

  80% Asymptomatiques

VHC - HISTOIRE NATURELLE   Hépatite aiguë:

  Evolue vers la guérison dans 20% des cas   Evolue vers la chronicité dans 80% des cas

  Hépatite Chronique   Guérison spontanée nulle   Evolue vers la cirrhose dans 20% des cas dans un délai de 15 à

20 ans avec incidence annuelle de CHC estimée à 1,5 à 2,5%   Facteurs indépendants liès à l ’existence d ’une cirrhose

  Sexe masculin   Ancienneté de la maladie   Age au moment de la contamination   Source de contamination (Transfusé>toxicomane)   Alcool ou autre facteur hépatotoxique

HEPATITE AIGUE

0 4 12 16

50

100

150

MOIS MOIS

ALAT (UI/L)

-------------------: Ac VHC + ------- : ARN VHC +

------------------------ N

HEPATITE CHRONIQUE

MOIS

50

100

0 4 12 16 18

150

ALAT (UI/L)

-----------------------: AC VHC + -------------------------: ARN VHC +

---------------------------- N

VHC - HISTOIRE NATURELLE   Hépatite aiguë:

  Evolue vers la guérison dans 20% des cas   Evolue vers la chronicité dans 80% des cas

  Hépatite Chronique   Guérison spontanée nulle   Evolue vers la cirrhose dans 20% des cas dans un délai de 15 à

20 ans avec incidence annuelle de CHC estimée à 1,5 à 2,5%   Facteurs indépendants liès à l ’existence d ’une cirrhose

  Sexe masculin   Ancienneté de la maladie   Age au moment de la contamination   Source de contamination (Transfusé>toxicomane)   Alcool ou autre facteur hépatotoxique

VHC - VIROLOGIE

  Virus à ARN   Grande variabilité génétique du génome

6 principaux génotypes 80 sous-types connus

  Répartition géographique des génotypes France et pays industrialisés = 1(a,b), 2(a,b), 3 et 4 Continent Indien + Asie du Sud Est = 3 et 6 Afrique Noire + Moyen Orient = 1, 2 et 4 Afrique du Sud = 5 Hong Kong = 6 Toxico = 1a et 3a Transfusés, cause inconnue = 1b

VHC - CONTAMINATIONS

  MODES DE CONTAMINATION 1990-1991: Transfusion: 70% Toxicomanie: 15% 1998: Transfusion: 35% Toxicomanie: 50%

Le risque actuel des transfusions est faible (<1/860000 dons), seules les transfusions antérieures à 1992 constituent un facteur de risque

Attention chez les toxicomanes à la transmission par sniff.

TOXICOMANIE IV Population jeune, prédominance masculine, forte prévalence du VHC : 50 à 80% 150000 Toxicomanes IV Chaque jour 12 jeunes francais s ’initient dont 10 seront contaminés, soit 3600 nouveaux cas/an

Pbs car: - la seringue est toujours partagée lors de l’injection initiatique - souvent à l’occasion d’une incarcération - le petit matériel est partagé (coton, cuillère….) - problème de la toxicomanie par voie intra nasale avec partage de la paille

Contamination nosocomiale

  Difficile à estimer

  Respect strict des précautions universelles d’hygiène

  Développement du matériel à usage unique

Transmission familiale   Entre partenaires sexuels Prévalence chez le conjoint : faible Plus élevée si co-infection VIH   Transmission entre sujets vivants sous le même

toit Prévalence: <5% Favorisée par le partage d’objets de toilette (rasoir, brosse à

dents…..)   Mère-enfant: Prévalence : 3 à 4% Plus élevée si co-infection VIH Contamination liée à la charge virale au moment de la

naissance Allaitement autorisé

Modes de transmission non identifiés

20% des cas

  Facteur de risque dissimulé (toxicomanie)   Facteur de risque méconnu (transfusion) ou oublié   Transmission percutanée :

- soins médicaux ou dentaires anciens - vaccination de masse - scarifications rituelles, tatouages, piercing

Modes de contaminations: Accident d’exposition au sang Oui Toxicomanie IV Oui Piercing, tatouage Oui Transfusion de produits sanguins, greffe d’organe Oui (avant 1992) Hémodialyse Possible Cathétérisme vasculaire Possible Grossesse Possible Relation sexuelle Possible Intrafamilial (non sexuel) Possible Baiser Non Couverts, vaisselle Non Nourriture Non Eau Non

QUI DEPISTER?

Cibler les groupes à risque CONSENSUS 2002

  Patients transfusés avant 1992   Toxicomanes IV ou sniff   Hémodialysés, hémophiles   Enfants d’une mère VHC+ : transmission mère/enfant : 3 à 4 %

si co-infection VIH/VHC : 15%

  Augmentation des ALAT   Asthénie inexpliquée   VHB+, VIH+   Accident d’exposition au sang

ANAES 2001 : Elargir le dépistage

  Chirurgie lourde   Séjour en réanimation   Accouchement difficile   Soin néonatal   Greffe de tissus, de cellules, ou d’organes   Soins dans un pays à forte prévalence du VHC (Asie, Afrique, Moyen-Orient, Amérique du Sud)

Mais aussi…

  Soins dentaires importants   Entourage familial des patients VHC+   Partenaires sexuels des patients VHC+   Tatouages, piercing   Mésothérapie, acupuncture sans matériel à usage

unique ou personnel   Personnes ayant été incarcérées (prévalence VHC chez

les détenus : 25%)

Modalités du dépistage   Sérologie VHC : test ELISA 3ème génération confirmée

par un 2ème test

Si VHC+ signe un contact avec le VHC

DIAGNOSTIC

  Circonstances de diagnostic   Fréquence du caractère pauci-symptomatique   Importance du dépistage   Ne pas négliger une augmentation modérée des

transaminases

  Le diagnostic repose sur la présence des anticorps anti-VHC sur 2 prélèvements différents

  Recherche de l’ARN:   Lorsque les transaminases sont normales pour séparer les

patients virémiques et les malades guéris   En cas de cofacteur d’hépatotoxicité (Alcool, médicaments…   En cas de suspicion d’hépatite aiguë

CAT ANTI VHC + ELISA ANTI VHC +

Transaminases Normales

ARN Qualitatif --

Guérison probable, à refaire dans 6 mois et 1 an

++

Elevées

Bilan pré-thérapeutique ARN quantitatif Génotype

PLACE DE LA PBH

  Jury conférence de consensus estime possible de ne pas proposer de PBH:   But du traitement est l’éradication virale

indépendamment de l’atteinte histologique

  Génotype 2 et 3 en l’absence de comorbidité (alcool, VIH….

  Femme ayant un projet de grossesse

Classification des lésions histologiques: score « Metavir » Activité Définition Fibrose Définition

A0 Absence d’activité F0 Absence de fibrose

A1 Activité minime F1 Fibrose portale sans septa

A2 Activité modérée F2 Fibrose portale avec quelques septa

A3 Activité importante F3 Fibrose portale avec nombreux septa sans

cirrhose

F4 cirrhose

Ponction biopsie hépatique

FIBROTEST

  Dosages sanguins de 5 marqueurs biochimiques:   Alpha 2 macroglobuline   Haptoglobine   Apo A1   Bilirubine Totale   GGT

  Score >0,6: fibrose >F2   Laboratoires agrées   Formule non connue et payante (non remboursée)

FIBROSCAN Mesure de l’élasticité du foie avec une sonde comme un échographe. Methode non invasive En voie de validation Complèment du fibrotest

TRAITEMENT

VHC

Le traitement : 2 objectifs

  Éradication du virus C

  Stabiliser voir faire régresser les lésions histologiques afin de diminuer la mortalité et la morbidité liée à l ’apparition d ’une cirrhose ou d ’un cancer

MEDICAMENTS

  INTERFERON PEG   Proteine naturelle   Famille des cytokines   Voie SC

  RIBAVIRINE   Analogue nucléosidique synthétique des purines   Action antivirale à large spectre (virus ARN et

ADN, myxovirus, VRS)   Voie Orale

HEPATITES AIGUE

  Traitement impératif car diminue le passage à la chronicité

  Intérêt de l’IFN pégylé + ribavirine (6 mois)

HEPATITES CHRONIQUES

  INDICATIONS   Patient avec ALAT>N ou N et atteinte

histologique   Arrêt alcool et toxicomanie (6 mois)   Le traitement de substitution n’est pas une CI

HEPATITES CHRONIQUES

  CONTRE-INDICATIONS   Grossesse   Allaitement   État psychiatrique sévère préexistant ou avéré (dépression sévère, TS)   Pathologie cardiaque sévère préexistante non contrôlée ou instable pdt

les 6 derniers mois   Insuffisance rénale chronique sévère.   Hépatite auto-immune ou antécédent de maladies auto-immunes   Insuffisance hépatique sévère ou cirrhose décompensée   Troubles thyroïdiens préexistants sauf s’il peuvent être contrôlés par un

traitement   Épilepsie non équilibrée   HIV avec CD4<200   Transplantation rénale, cardiaque

Historique des traitements

17%

41% 39%

61%

TRAITEMENT DE REFERENCE

  IFN Pégylé alpha 2b (1,5 µg/kg/s) et ribavirine (posologie selon le poids et génotype)

  IFN Pégylé alpha 2a (180 µg/s) et ribavirine (posologie selon le poids et génotype)

INDICATIONS

  Patients Naifs   Patients rechuteurs après monothérapie

IFN ou bithérapie IFN standart et ribavirine   Patients non répondeurs à la

monothérapie IFN ou IFN standart et ribavirine

  En cas de CI à la ribavirine, IFN Pégylé monothérapie pour ralentir la progression de la fibrose

En fonction du virus

GENOTYPES 2 et 3

6 mois de traitement

GENOTYPES 1,4,5,6

12 mois de traitement (si mesure de l ’ARN à 3

mois est négatif ou a diminué de 2 log)

Génotype 2,3 Génotype 1,4,5,6

IFN Peg et riba (800mg/j) Pdt 6 mois

Détection ARN fin de traitement et 6 mois plus tard

PBH ou fibrotest

IFN Peg et riba (1000-1200mg/j) pdt 1 an.

PCR à 1 mois

Décroissance de la charge virale < 2 log

Arrêt traitement ou poursuivre pour ralentir la fibrose

Décroissance charge virale >2log ou ARN négatif

Poursuite traitement et nouvelle détection ARN à 6 mois

- : 6 mois de traitement PCR à 3 mois

PCR à 1mois: - : 4 mois de traitement

Les chances de guérison : %RVP

Gén 1

EFFETS SECONDAIRES

  IFN   Clinique

  Syndrome pseudo-grippal   Asthénie   Thyroïdite   Dépression

  Biologie   TSH tous les 3 mois   NFS plaquettes tous les mois: plaq>60000; PNN>750

  Ribavirine   Risque anémie hémolytique (baisse en moyenne de 2 pts d’Hb) bien

toléré mais attention atcds cardiovasculaire. Surveillance NFS.   Attention au risque tératogène: contraception efficace.

GESTION DES EFFETS SECONDAIRES

  Le syndrome PSEUDO-GRIPPAL → paracétamol   La dépression → traitement anti-dépresseur /

consultation psy   Les problèmes cutanés → topiques / anti-histaminiques   Les douleurs musculaires → kiné   L’alopécie → réversible à l’arrêt du traitement ne pas la

sous-estimer   L’anémie: EPO   Neutropénie: GCSF

VHC: anémie

Patient à risque: age>55 ans, hémoglobinopathie, cardiopathie+++ Correction d’une carence martiale ou vitaminique EPO: CI si HTA non équilibrée epoietin: 20000 à 40000 UI/sem SC délai efficacité: 20 jours Attention sujet à risque thrombotique: AVC, OVCR

VHC: neutropénie

ATCD de cytopénie limitante Absence d’amélioration malgré réduction dose CI si ATCD de LMC/myelodysplasie/drépanocytose Objectif: PNN>750/mm3 Dose: filgrastim 300µg/sem voie SC entre J-3 et JO du PEG++ délai efficacité: 20 jours

AVANCEES 2005 Les 3 premiers mois de traitement influent sur la réponse Future: utilisation facteurs de croissance

Genotype 2,3 avec faible charge virale et pas de cirrhose Traitement de 4 mois au lieu de 6 si PCR négative à 1 mois

Génotype 1 avec faible charge virale et PCR négative à 1 mois: traitement de 6 mois ??

Traitement à la carte: Génotype, charge virale, fibrose, poids stéatose

HEPATITE C

  MALADIE CHRONIQUE DONT ON PEUT GUERIR…….

Accident d’exposition au sang

Risque de transmission: VHB VHC VIH Accident exposition au sang 9à30% 3 à 10% 0,3% (piqure avec aiguille creuse) Différence de concentration: VHB 100 x plus de particules virales que le VHC VHB 10000 x plus de particules virales que le VIH

Facteurs de risque: Nature de la plaie Mécanisme de l’exposition: type de matériel (aiguille creuse, pleine), gants Nombre de particules virales injectées: Qté de sang inoculé, statut viral du patient

Accident d’exposition au sang

Nettoyage immédiat de la plaie A l’eau et au savon

Désinfection par

Antiseptique Durée de désinfection Eau de javel 12° (dilution1/10) 10 mn Dakin 10 mn Polyvidone iodée 5 mn Alcool à 70° 3 mn

CAT SI CONTAMINATION VHC+

  Risque de transmission après contact sanguin est <3%. Il peut atteindre 10% si le patient est fortement virémique. L’ARN est détectable entre le 8 et le 21 jour après exposition. Elevation de l’ALAT entre 15 et 150 jours puis apparition des AC anti-VHC   Chez le sujet contaminant VHC +: affirmer la virémie   Chez le sujet potentiellement contaminé:

  s’assurer de l’absence d’infection préalable (Ac VHC)   Surveillance ALAT/15jours pdt 2 mois puis tous les mois pdt 4 mois   Recherche ARN au 15 jour puis tous les 15 jours pdt 2 mois

Hepatite B

Taux de portage chronique du virus: 0,68% 300 000 porteurs chroniques du virus 20 à 25 000 nouvelles infections par an Environ 1000 nouveaux infectés chroniques par an.

(estimation prévalence 2004)

RISQUE DE CONTAMINATION (France)

Sexuel 41% Voyage pays endémie 15% Nosocomial 10% Familial 10% Vie en institution 8% IVDU 6% Tatouage,piercing 3% Périnatal 1%

Vaccination contre le VHB

Schémas Vaccinaux 0-1-6 0-1-2-12

Protection maximale 1 mois après la dernière injection Importance de la dernière injection (mémoire immunitaire) 5% sans apparition AcHbs (taux protecteur>10MUI) Genhevac (protéine S et S2) Engerix (proteine S) Hbvax (proteine S)

Politique vaccination a Taiwan

Campagnes de vaccination: 500 000 nouveaux nès par an

Mesure de l’incidence du VHB 1985: 9% 1995: 1%

Réduction incidence du CHC

Resultats de la vaccination en France

Nouveaux-nés de mère porteuses du VHB (détection VHB obligatoire): 60% Nourissons: 30% Toxicomanes: 30% Prisonniers: 6 à 15% Patients VIH positif: 13%

Nombre d’infections évitées par la vaccination/an en France

3000 hépatites aiguës 3 hépatites fulminantes 60 à 150 hépatites chroniques 15 à 30 Cancer du foie

Recommendations ANAES 2003 Vaccination universelle des nourissons Programme de rattrapage des enfants et des adolescents Séro-vaccination obligatoire des nouveaux-nés de mères porteuses VHB Renforcement de la vaccination des personnes exposées:

Usagers de drogues Tatouage, piercing Patients MST Détenus Voyageurs en pays endémie Familles de porteurs VHB Patients porteurs VIH, VHC Hémodialysés, transfusés chroniques, TH

Traitement Hépatite chronique VHB sauvage:

Ag HBs positif Ag Hbe positif Alat>N PCR VHB>10 5 copies/ml PBH/fibrotest/fibroscan: Hépatite active

IFN PEG une fois/semaine/voie SC pendant 6 mois à 1 an selon la réponse et la gravité Des lésions histologiques.

Négativation ARN: 35% Séroconversion Hbe: 32% Séroconversion HBs: 5%

1 an

Traitement Hépatite chronique VHB mutant

AgHBs positif Ag Hbe négatif Ac Hbe positif ALAT>N PCR VHB >105 copies/ml PBH/fibrotest/fibroscan: hépatite active

IFN PEG une fois/semaine/voie SC pendant 1 an Avec association avec analogue nucléosidique Lamivudine (100mg/j) et/ou adefovir (10mg/j) (jusqu’à Négativation ARN) puis analogue nucléosidique seul pdt…….Pbs résistances au long cours

Traitement

Patient Hépatite chronique et cirrhose: adéfovir et lamivudine avant greffe (diminution des résistances)

Porteur inactif

Ag HBs positif Ag Hbe négatif Ac Hbe positif ALAT Normale HBV DNA négatif Histologie: pas de lésion sévère

Tous les 3mois/1 an

Surveillance: Transaminases, HBV DNA et echo abdo/1 fois par an. Fibrotest/fibroscan tous les 3 ans

CONCLUSION

L’infection à VHB se révèle de plus en plus complexe

La thérapeutique évolue (lamivudine, adéfovir, Peg-IFN)

Eradication le plus souvent utopique en 2006, objectif actuel du traitement: rémission, diminution de la morbidité avec prévention de la cirrhose, du CHC.