prise en charge de la lal chez le nourrisson et...

Prise en charge de la LALchez le nourrisson et l’enfant

Benoît Brethon, pédiatre

PH, Service d’Hématologie & Immunologie Pédiatrique

Hôpital Robert Debré, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Président du Réseau d’Ile de France d’Hématologie & Immunologie Pédiatrique

Journée Nationale DES D’HEMATOLOGIEHôpital la Pitié Salpétrière – Amphithéâtre Charcot

Paris - vendredi 12 Avril 2019

Conflits d’intérêt

Honoraria(Consulting, Advisory role)

AmgenMSDAstra Zeneca

Courtoisie du Pr André Baruchel

Epidémiologie

◼ Cancer pédiatrique = 1% de tous les cancers

◼ Incidence :

◼ 13 / 100 000 enfants de moins de 15 ans /an

◼ 1800 cas/an en France

◼ Sur 1 million d’enfants, 120 auront un cancer avant 15 ans ou 1 enfant /440

◼ 40% des cancers avant 4 ans

- LA et tumeurs embryonnaires

◼ Sex ratio M/F = 1.2

◼ Variations inter-ethniquesJounée DES LAL - 12.04.19 3

• 2 pics d’incidence• Augmentation sensible dans les dernières décennies

Jounée DES LAL - 12.04.19 4

Répartition des cancerschez l’enfant <15 ANS

LEUCEMIES AIGUES

L.A. lymphoblastiquesL.A. myéloblastiques

Adulte > Enfant

Traitement = 6 mois

Enfant > Adulte

Traitement = 2-3 ans

- 4 cas pour 100 000 enfants < 15 ans et par an

- sex ratio 1,2

- 80 à 85% de LAL ( lignée B: 85%, T: 15%)

- 15 à 20% de LAM

- Variations de l’incidence avec l’âge :

EPIDEMIOLOGIE DES LA DE L’ ENFANT

Source : Steliarova et al, 2004 - Lancet, 364: 2097-105 ACCIS

LAL enfants et adolescents: rappels

• Première cause de cancer chez l’enfant < 18 ans

• Incidence: ~400 nouveaux cas par an

• LAL de la lignée B: 85%

• Traitements actuels: CT ++++ / greffe de CSH+

- EFS à 5 ans = 85% ; OS à 5 ans > 90%.

- ~5% des enfants ont une forme très sévère (MRD TP2++) : GCSH en RC1

• Echecs d’induction ~ 2-3% des cas.

- échec d’induction non rattrapé par une deuxième ligne

d’induction/consolidation = forme réfractaire de très mauvais pronostic

• Incidence des rechutes de LAL-B : ~10-15%

- rechutes précoces (pendant le traitement) le plus souvent (~ 2/3 des cas)

◼ Processus malin impliquant un précurseur

lymphoïde ou myéloïde

◼ Dérégulation de programmes fondamentaux :

prolifération

différenciation

sénescence

apoptose

LEUCEMIES AIGUES

ensemble hétérogène de maladies

anomalies génétiques acquises

LAM1 LAM3

Courtoisie du Dr Odile Fenneteau

Classifier les Leucémies Aigues

AU MICROSCOPE

LAL: 3 entités, LAM: 8, mais bien plus compliqué en fait …..

Des chromosomes aux gènes

• Anomalies de nombre et de structure (translocations+++)

• Caryotype classique (bandes)

• FISH, peinture chromosomique

• Détection par RT(Q)-PCR d’un ARN chimérique ou d’un transcrit hyperexprimé

• Le présent/futur proche:• MLPA• CGH• NGS, WES, WGS• RNA Seq• Méthylome…….

Mullighan C, Seminars in

Hematology 2013

Gu Z, Mullighan C et al,

Nature Genetics 2019

Gilliland, Cancer Cell 2002

Class I mutations Class II mutations

Association de événements

Traitement des LAL: principes

• Stratification: selon les facteurs de risque initiaux et la réponse précoce au traitement

• 4 Phases thérapeutiques (2-3 ans)

. INDUCTION

. CONSOLIDATION

. INTENSIFICATION(S) (rarement la greffe)

. « ENTRETIEN »

• PROPHYLAXIE de l'ATTEINTE du SNC

Résultats LAL en France

Résultats FRALLE 2000LAL-B (non Phi, et >12 mois)

Devenir actuel des LAL chez l’enfant et l’adolescent :

Protocole FRALLE 2000 : 2176 pts; 1-20 ans

FRALLE Group Jounée DES LAL - 12.04.19 18

Stratification : vers un CONSENSUS

Nourrissons BCP-ALL BCP-ALL T- ALL

< 1 an Risque Haut

Standard Risque

1-10 ans > 10 ans

GB < 50.000 ou GB > 50.000

ou cytogénétique défavorable

% 2-3% 55-60% 30% 12-15%

EFS 40-50% 90-95% 80% 75-80%

Une réalité bien plus complexe ? (1)

• Manque d’efficacité~15% des pts rechutent encore

• Toxicité excessive :- Des décès en rémission complète- Certains pts «EFS» ont plus de séquelles que des pts en RC2-pas d’indicateur global pour l’intensité thérapeutique

• Somme des deux :- des décès précoces- absence de plateau dans la survie des LAL-B

Plus n’est pas mieux pour la plupart des pts !

• En valeur absolue, la plupart des rechutes surviennent dans les groupes SR et MR▪ à mieux définir par la MRD

▪ ++ pour les LAL de la lignée B

3184 pts ayant une LAL-B évaluables pour MRD TP1 and TP2 - AIEOP-BFM 2000

Conter V et al, Blood 2010

By MRD

(TP1 + TP2)

SR 42%

(18% des évènements)

MR 52%

Un challenge avec la MRD seulement ?

• 94 % des pts ont des caractéristiques de MRD SR or MR

- représentent 81% des évènements

• Besoin de caractéristiques biologiques supplémentaires au diagnostic

• IKZF1 ++

• BCR-ABL like / B-other ?

• Haut/Très Haut risque CRLF2 ?

• Autres ?

• En valeur absolue, la plupart des rechutes surviennent dans les groupes SR et MR (encore définis par la MRD)

• Complexité croissante de la biologie de- La leucémie- L’hôte- Leurs intercations

• 80% des enfants dans le monde : - en-dehors des pays privilégiés

Challenges liés à l’âge : Nourrissons

• Maladie rare

• MLL réarrangé : 80%

• Faible Survie dans les protocoles récents malgré de la chimiothérapie intensive

• EFS: 45-50%

• OS : 55-60%

• Mortalité liée à la leucémie mais aussi de la TRM

• Allo-CSH: bénéfique pour peu de pts

• Besoin de nouvelles thérapies ++++

INTERFANT 99: 481 pts

INFANT 99 : FIRST INTERNATIONAL COLLABORATION

Pieters R et al, Lancet 2008

INTERFANT 06 : GENOMIC MLL MRD, AML Type conso (R), HSCT for HR

▪Maladie relativement rare après l’âge de 15 ans

▪ Adolescence débute vers 10 ans dans les LAL

▪ Associée à :• Plus de caractéristiques de mauvais pronostic• Moins de caractéristiques de bon pronostic• Plus de difficultés à traiter

- toxicités- compliance

▪ Les traitements pédiatriques sont plus efficaces que les schémas « adultes »

Challenges liés à l’âge : Adolescents

LAL après l’âge de 10 ans

• Plus de garçons• Plus hyperleucocytaires• Plus de LAL-T• Moins d’hyperdiploïdie• Plus d’hypodiploïdie ?• Bien moins de TEL-AML1• BCR-ABL+ ?

• Plus de iAMP 21• Plus de translocations

impliquant IgH@ • Plus de « BCR-ABL

like »• Plus de MEF2D-X• Plus de DUX4-X• Plus de EP300-ZNF384

• plus de corticorésistance• plus de moelle M2/M3 à J15 ou J21• des MRD plus élevées après l’induction

0 1 2 3 4 5 6

FRALLE 93

LALA 94

P<0.0001

41 % (± 14)

67 % (± 13)

5-year EFS

Time (years)

15-20 year old EFS (N=177)

Boissel N et al, J Clin Oncol 2003

Challenges liés aux terrains sous-jacents

• Down syndrome +++

• Autres (liste non exhaustive)▪ Syndromes gènes suppresseurs de tumeur

• Li-Fraumeni• Noonan

▪ Syndromes gènes de réparation ADN• Ataxie-telangiectasie• Syndrome Nijmegen• Bloom• MMR cancer gene syndrome• Fanconi (LAM+)

▪ Syndromes d’immuno-déficience• WAS (Lymphomes +)• BTK (Lymphomes +)

▪ Insuffisances médullaires héréditaires (LAM+)Jounée DES LAL - 12.04.19 30

Down syndrome et LAL

• 2% des enfants ayant une LAL

• Moins bon pronostic : • Moins bonne tolérance à la chimiothérapie

❑ particulièrement le méthotrexate

• Fréquence plus élevée des infections sévères

• Taux de rechute plus élevé

❑++ surtout délétion IKZF1 ++ (~35% des cas)

Buitenkamp TD, Leukemia 2012

• anomalies à cibler ?

❑ jusqu’à 60% des DS avec LAL : expression de CRLF2 et activation de JAK-STAT

Buitenkamp TD et al, Blood 2014

Down Syndrome ALL “Ponte di Legno” study: 653 patients (1995-2004).

Etude Ponte di Legno : 653 patients (1995-2004)

• Facteurs pronostiques favorable indépendants:

❑ âge <6 year, leuco <10 G/L, et ETV6-RUNX1

• TRM: cause majeure de décès chez les enfants DS avec lfusion ETV6-RUNX1 ou hyperdiploïdie

• Très faible taux de rechute parmi les pts DS avec fusion ETV6-RUNX1 ou une hyperdiploïdie avec trisomies 4 and 10 :

❑ Réduire l’intensité du traitement ?

Buitenkamp TD et al, Blood 2014

Down syndrome et LAL

Challenges liés au métabolisme des médicaments (1)

• Nombreuses études (gènes candidats / GWAS)• Neuropathie à la vincristine

• Nécrose avasculaire

• Clairance du MTX

• Allergie à l’asparaginase

• Mais finalement : TMPT !• 6MP/6TG

• Pts avec déficience TMPT : toxicité médullaire sévère

• Hétérozygotes: risque accru de toxicité mais meilleure MRD après la phase Ib que les phénotypes sauvages

• Comment utiliser ces nouvelles données jusqu’à l’avènement des nouvelles thérapies ?

• ex. même si certains SNP x par 3 le RR de pancréatite de grade 3-4, faut-il arrêter d’utiliser l’asparaginase?

• Contre-exemple: SLC28 A3 (Sodium-Couplednucleoside Transporter)

• Résultats reproduits dans 3 cohortes (Canada x 2 + Pays-Bas)

• ajoutés à d’autres SNPs et facteurs cliniques :

- Bien meilleure prédiction

Visscher H et al, J Clin

Oncol 2012

Challenges liés au métabolisme des médicaments (2)

17% of the pts

34% of the pts

Visscher H et al, J Clin

Oncol 2012

Challenges liés à la biologie de la leucémie

• Lignée B avec- Hypodiploïdie

- iAMP21

- BCR-ABL1

- BCR-ABL like / B other

• Lignée T avec- Phénotype ETP

- « Classifier défavorable » : Notch/FBW7 non mutés avec RAS/PTEN mutés

LAL hypodiploïde (1) :des résultats décevants

• Lignée B, < 44 chromosomes, 1-2%

• Etude Ponte di Legno

• Questions actuelles• Valeur de la MRD

• Rôle exact de allo-CSH

• Nouvelle biologie ++

Nachman J et al, Blood 2007

2 « phénotypes »:

• 24-31 chromosomes: RTK/RAS/IKZF3

• 32-39 chromosomes:▪ TP53++++: 40% Li-Fraumeni ?

▪ IKZF2, RB1

• Les deux : activation des voies RAS et PI3Kinase▪ Tester les inhibiteurs de PI3K ?

Holmfeldt L et al, Nat Genet 2013

LAL hypodiploïde (2) :une nouvelle biologie

CAALL-F01

OVERVIEW

PI : André Baruchel (Paris)

Co PI : Yves Bertrand (Lyon)

For SFCE

CAALL-F01

• A new protocol opened after a long « pregnancy » in Sept 2016

• Childhood and Adolescent Acute LymphoblasticLeukemia- France 01

• only integrating pegasparagase (the US product with API from LONZA)

OF NOTE : We have dealt since the birth of the project

with 5 companies for pegaspargase :

ENZON, SIGMA-TAU, BAXALTA, SHIRE, AND NOW SERVIER !

CAALL-F01 : Experimental design

• Nation-wide French prospective multicentric study in 28 centers

• SFCE centers

• AYA unit(s)

• Stratification based on type of ALL • B vs T

• risk classification• 3 risk-groups for BCP-ALL

• 2 risk-groups for T-cell-ALL

Some principles

• A large subgroup of SR BCP-ALL (FRALLE 2000 A) (EFS 92% OS 97%)

• Further dissected by

• introducing IKZF1 del

• On top of MRD TP1 and TP2

• Fill the gap of asparaginase activity between Induction and Delayed Intensification thanks to the pegylated form

• Study AA, Asparagine depletion, Antibodies

• Introduce Nelarabine for a subgroup of T-cell ALL

• No CNS irradiation

• Confirm induction failure by MRD

• Dissect through Molecular biology tools the B-Other subgroup++ if induction failure or High MRD

CAALL-F01: randomisations

1. For the B-SR, B-MR and T-SR groups (83-85% of the pts): to compare the PK (asparaginase activity) and targeted toxicities in pts receiving either one infusion of ONCASPAR® 2500 IU/m2 at D12 (ARM 1) or 2 infusions of ONCASPAR® 1250 IU/m2 at D12 and D26 (ARM 2) during induction therapy.

2. For the high-risk/very high risk group (B-HR/VHR and T-HR/VHR) (15-17% of the pts):

no randomisation but evaluation of the PK (asparaginase activity) and targeted toxicities in pts receiving 2 infusions of ONCASPAR®

2500 IU/m2 given at D12 and D26 during induction therapy.

CAALL-F01: main objectives

1. Adequate asparaginase activity at D33 of induction

(≥100 IU/L)(21 days after Pegaspargase n°1, 7 Days after Pegaspargase n°2)

2. Toxicity: incidence of targeted grade 3-4 toxicities asparaginase-related (CNS thrombosis, pancreatitis,

anaphylaxis, hyperbilirubinemia)• From D12 to D49 of induction (or before D8 of consolidation)

CAALL- F01: initial stratification overview

• BCP- ALL: 3 groups (age, WBC, +/- CNS3, cytogen/genetics).

• B-standard risk

- B-medium risk

• B-high/very high risk

• T-cell ALL: 2 groups (D8 prednisone response).

• T: standard risk

• T: high/very high risk

CAALL-F01: B-lineage ALL groups

P Induction

3 drugs

Conso SR-DI Maintenance (104 weeks)(12 monthly pulses)

P Induction

4 drugs

Conso M MR-DI Maintenance (76 weeks)(6 pulses, every 10 weeks)

P Induction4 drugs

Conso M1 HR-DI 1 M2 HR-DI 2 Maintenance (until week 104)

VANDA VHR1+/-

VHR2+/-

P: Prednisone prephase; Conso: consolidation course

DI: delayed intensification; M: high dose MTX cycles;

HSCT: hematopoietic stem cell transplantation; VANDA/VHR1V/HR2: intensive courses pre HSCT

STRATIFICATION SWITCHESafter induction therapy in B lineage-ALL

Can be linked to:

• IKZF1 status

• Inadequate response• Induction failure

• High MRD at TP1

• High MRD at TP2

Must be

available

at D42-50

STRATIFICATION SWITCHESLINKED TO IKZF1 & MRD IN PTS WITH B lineage-ALL

TP1 TP2

No del

B-SR < 10-3: SR < 10-3: MR

< 10-4: stay in group

defined after TP1

≥ 10-4 <10-3: HR

≥ 10-3: VHR

≥10-3 <10-2: MR ≥10-3 <10-2: HR

≥ 10-2: HR ≥ 10-2: HR

B-MR < 10-3: MR < 10-3: MR < 10-4: stay MR

≥ 10-4 <10-3: HR

≥ 10-3: VHR

≥ 10-3: HR ≥ 10-3 HR < 10-3: stay HR

≥ 10-3: VHR

B-HR/VHR HR/VHR HR/VHR < 10-3: HR

≥ 10-3: VHR

SR,HR,VHR: standard, high, very high risk groups; TP: Time Point

HSCT: hematopoietic stem cell transplantation (only VHR pts go to HSCT)

NB: MR/HR pts presenting an induction failure confirmed by a MRD-TP1 ≥ 5 x10-2 go to VHRJounée DES LAL - 12.04.19 49

CAALL-F01: B-VHR (BCP-ALL/very high risk)

• If at least one criterium among:• Very poor risk-cytogenetics• induction failure confirmed by MRD-TP1 ≥ 5 x10-2

• MRD- TP2 ≥10-3

indication of HSCT

• prior to HSCT, intensification of the treatment: • VANDA course• followed if necessary by VHR1 and VHR2 blocks• until HSCT which is to be performed according to ongoing international

HSCT guidelines or protocol.

CAALL-F01:T-cell ALL groups

NELA 1 NELA 2+/-

P Induction4 drugs

Conso M DI Maintenance (until week 104)SR

P Induction5 drugs

Conso VANDA IP1 DI 1 IP2 DI 2 Maintenance (until week 104)HR

P: Prednisone prephase; Conso: consolidation course; M: high dose MTX cycles; IP: intermediate phase with high dose MTX cycles

DI: delayed intensification; VANDA: intensive chemotherapy course: NELA: nelarabine course

HSCT: hematopoietic stem cell transplantation; Jounée DES LAL - 12.04.19 51

T-cell Standard risk : inclusion criteria

• T-cell ALL

• AND D8 good prednisone response

AND no CNS3

AND D35 Complete remission

AND MRD TP2 < 10-4

High risk/VHR T-cell ALL : inclusion criteria

T-cell ALL and D8 PPR

AND/OR

No CR at D35

AND/OR

T-SR and MRD TP2 ≥ 10-4

Table 4: stratification switches linked to MRD in patients with T-ALL

TP1 TP2(post consolidation)

TP3(post VANDA course

i.e. HR or VHR pts)

T-SR not

decisional

<10-4: stay SR NA

10-4≤ MRD <10-3 : HR <10-4: stay HR

≥10-4 : T-VHR

≥10-3 : VHR to be done for HSCT timing

T-HR <10-2: stay HR <10-3: stay HR <10-4: stay HR

≥10-4 : VHR

≥10-2 & D8 PPR: VHR ≥10-3 : VHR to be done for HSCT timing

SR,HR,VHR: standard, high, very high risk groups

PPR: Poor Prednisone Response

TP: Time Point; HSCT: hematopoietic stem cell transplantation (only VHR pts got o HSCT) Jounée DES LAL - 12.04.19 54

Asparaginase studies

• Asparaginase activity• all the pts (during 5 years)• plasma• centralized in Robert Debré Hospital: ~20,000 samples

• Asparagine depletion: • 4 centers only (Paris x3 and Lyon) during 2 years• CNS and plasma• centralized in Lyon: ~ 1500-2000 samples

• Antibodies• All the pts during 2 years• Serum• Centralized in US or Europe: ~2000-2500 samples

Expected numbers in 5 years

❑ B-SR : 1000 pts (~50%)

❑ B-MR : 480 pts (~25%)

❑ B-HR : 230 pts (~12%)

❑ T-SR : 150 pts (~7.5%)

❑ T-HR : 110 pts (~5.5%)

Situation at 1.09.18

• Trial opened since August 30th 2016

• 28 centers

• Inclusions: 758 pts• B: 628

• T:130 pts

• Randomized : 600 pts

• Available sample for PK at D33 : 93% of the pts

• Allergy: 126 pts (higher than expected)

• Efficacy : too early

Inhibiteurs de tyrosine kinase

dans des LAL pédiatriques à

chromosome Philadelphie

ou Philadelphie-like ?

LAL Philadelphie-positiveDe l’expérience en première ligne et des

collaborations futures

Chimiothérapie et imatinib vs allo-CSH: COG AALL0031

0 1 2 3 4

Chemo Only (n=25)Related BMT (n=13)Unrelated BMT (n=6) P 0.93

Related BMT

Chemotherapy

Unrelated BMT

Cohort 5 + imatinib 84±7%Related BMT 77%±12%Unrelated BMT 83%±15%P = 0.93

Schultz KR et al, JCO 27: 571, 2009 Jounée DES LAL - 12.04.19 60

Biondi A et al, Lancet

Oncology 2012

~75% allo-CSH….

ESPHALL STUDY (10 groupescoopérateurs)

Etude ESPHALL (178 pts; 2004-2009)

• 108 pts good risk (GR)/ 70 pts poor risk (PR)

• 46 pts GR imatinib (IM) + vs 44 pts GR imatinib -

• MFU : 3.1 ans

• 4-yr DFS : 72.9% dans groupe IM+ vs 61.7% groupe IM-(p=0·24).

• Hazard ratio for failure: 0·63 (0·28-1·41; p=0·26).

• En intention de traiter :

4-y DFS 75·2% pour pts IM + et 55·9% pour pts IM –

p=0·06

• 4-year EFS pour patients PR: 53.5%

• SAE ~ identique dans les 2 groupes GR (infections ++).

Biondi A et al, Lancet

Oncology 2012Jounée DES LAL - 12.04.19 62

Résultats EsPhALL-01

99% mis en RC (Ia+Ib) mais

- rechutes = 22% (médullaires surtout)

- décès en rémission = 8%

Courtoisie de Virginie Gandemer, NantesInvestigatrice principale EsPhall pour la France Jounée DES LAL - 12.04.19 63

À partir de 2010

Si IgH/TCR ≥ 5x 10-4 si IgH/TCR détectable

Courtoisie de Virginie Gandemer, NantesInvestigatrice principale EsPhall pour la France Jounée DES LAL - 12.04.19 64

EsPhALL2010 amendé

Courtoisie de Virginie Gandemer, NantesInvestigatrice principale EsPhall pour la France

Résultats équivalents:57% EFS (71,8% OS) mais avec 38% allogreffés

0 1 2 3 4 5 6

YEARS FROM DXN. at risk

53 42 30 21 18 13 4

0 1 2 3 4 5 6

102 88 81 58 44 29 15

• RC 97% en fin IA (98% fin IB)• MRD négative (neg <10-4) :

- 33% en fin IA- 65% en fin IB

EsPhALL2010 amendé

0 1 2 3 4 5 6

53 42 30 21 18 13 4

0 1 2 3 4 5 6

102 88 81 58 44 29 15

mais toxicité importante : - 23,7% chez >10 ans- chimio 14,6% vs greffe 18%

TRM 16%

EsPhALL2010 amendé

0 1 2 3 4 5 6

53 42 30 21 18 13 4

0 1 2 3 4 5 6

102 88 81 58 44 29 15

TRM 16%

ICR 26,9%

Et des rechutes décalées

mais toxicité importante : - 23,7% chez >10 ans- chimio 14,6% vs greffe 18%

LAL Phi+: comment progresser?

• Outils de stratification en 1ère ligne et après• délétions IKZF1(Van der Veer et al, 2014)

• MRD (Jeha S et al, 2014)

• Décroître l’intensité de la chimiothérapie

• Diminuer les indications d’allo-CSH

• Mieux utiliser les inhibiteurs de TK• nature ( IM vs Dasa vs autres)?• Dose ? Collaboration Internationale +++

Projet international : ESPhALL2017/COGAALL1631

• COG AALL0622 : dasatinib

• Joint ESPhALL/COG (UK, Italie, US) avec dasatinib :

• efficacité idem

• toxicité idem

• Question de l’intensité de la CT

• Imatinib choisi

• COG AALL0622 : dasatinib

• Joint ESPhALL/COG (UK, Italie, US) avec dasatinib :

• efficacité idem• toxicité idem

• MRD : IgH/TCRvsCMF

• Question de l’intensité de la CT

• Imatinib choisi

• MRD en fin Ib plus pertinente

• BCR/ABL et IgH proche TP1 et TP2 mais ensuite divergence dans 30%

BCR/ABL

IgH-TCR

BCR/ABL

IgH-TCR

Objectif principal :

• réduire la morbidité et mortalité liée au traitement

• Sans diminuer la DFS chez les patients de risque standarddéfinis par une MRD à la semaine 10-12 (fin phase Ib=TP2)

EsPhALL network I-BFM Study Group Children’s Oncology Group

11 pays EsPhALL network: Italy, Austria, Germany,Switzerland, Czech Republic, The Netherlands, UK,Nordic countries, Chile, Hong-Kong, and France+ USA (COG)

LAL Philadelphie-likeDe plus en plus démembrées et prises en

compte dans la stratégie initiale

Paysage génomique des LAL-B

Altérations « classantes »

High hyperdiploidy

ETV6-RUNX1

TCF3-PBX1

ERGdel

iAMP21

Low hypo/near-haploidy

BCR-ABL1

"BCR-ABL1-like"

High hyperdiploidy30-35%

« B-other »25-30%,

dont ZNF384, MEF2D

TCF3-PBX1

BCR-ABL1

Hypo/haploidy

< 5% chacun

DUX4/ERG

iAMP21

ETV6-RUNX120-25%

BCR-ABL1-like~10%

Courtoisie d’Emmanuelle Clappier,Unité de biologie moléculaire, hôpital Saint-Louis, Paris

Hunger SP, Mullighan CG. Blood 2015

LAL Philadelphie-like

Gènes de fusion impliquant :- ABL1- ABL2- PDGFRB- CSF1R

Gènes de fusion impliquant :- JAK2

Courtoisie d’Emmanuelle Clappier,Unité de biologie moléculaire, hôpital Saint-Louis, Paris

CAALL-F01: a French protocol for the treatmentof acute lymphoblastic leukemia (ALL) in children

and adolescents

• Amendement : Version N° 5 of 06/08/2018

• Objectifs secondaires :- Évaluer les sous-groupes rares de LAL-B pédiatriques : Phi-

like, B-others (MEF2D-X, ZNF384-X, TCF3-HLF, etc….)- EFS, DFS et OS de ces rares patients qui ne seront pas en

rémission à l’issue de l’induction ou auront une réponse suboptimale (MRD supérieure ou égale à 1.10-3 à TP1)

- Imatinib 340 mg/m2/day durant tout le schéma de chimiothérapie B-HR/VHR à partir de la rémission ou de l’échec

- Etude de tous les effets secondaires par rapport au bras B-HR/VHR des autres LAL-B

Comment diminuer la toxicité avec les drogues actuelles sans diminuer l’efficacité, en utilisant génétique & MRD comme « parapluie »?

• Diminuer la durée des stéroïdes ou modifier le schéma

d’administration

Mattano LA et al, Lancet

Oncology 2012Jounée DES LAL - 12.04.19 77

d’administration

• Diminuer les anthracyclines et/ou mieux protéger

0 20 40 60 80 100 120

0.00.2

0.40.6

0.81.0

Months post-Randomization

vival)

p= 0.80

FRALLE 2000 A

DNR+ ou pas durant

l’nduction dans les LAL-B SR

ASH 2012

d’administration

• Diminuer les anthracyclines et/ou mieux protéger

• Diminuer l’utilisation d’asparaginase si inactivation

silencieuse (dosage)

• Nouvelle formulation de vincristine: liposomale ?

• Pas d’irradiation du SNC (Pui CH NEJM 2009)

• Diminuer les indications d’allo-CSH

• Utiliser TPMT et autres polymorphismes à venir

Les 15% de LAL qui rechutent ont une mauvaise survie.

Comparison of relapse periods 1992–2001 and 2002–2011

(A) Overall survival after relapse

(B) Event-free survival after relapse

(C) Cumulative incidence of second relapse using competing risks

Oskarsson T et al, Haematologica 2016

Comment augmenter l’efficacité ?

• Mieux détecter le risque de rechute(génétique + MRD / MRD NGS ?)

• Mieux traiter- Meilleures drogues conventionelles : ex. PEG-asparaginase, nouveaux analogues nucléosidiques

- Compliance (programmes éducatifs)

- Nouveaux médicaments (petites molécules, anticorps)

- Nouvelles thérapies cellulaires

Nouvelles thérapies

• Cibler les cellules : • anticorps nus / conjugués

• Anticorps bispécifiques

• CAR T cells

• Cibler :• Des protéines mutées/des voies de signalisation

• TKI, JAK inh, MEK inh, MTOR inh

• Epigénèse• HDAC inh; demethylating agents

• DOT1 L

• BRD inh

Inhibiteurs de JAK1/JAK2 dans

des LAL pédiatriques

Philadelphie-like ?

A phase 2 study of Ruxolitinib in children withchromosome-like Acute Lymphoblastic Leukemia: Dose-finding results from the part 1 safety phase

Sarah K et al, ASH 2018, Paper n°555

• Réarrangements de CRLF2 avec des mutations de JAK2 dans 50% des LAL Phi-like de l’enfant âgé et de l’adolescent

• Autres réarrangements de JAK2 ou EPOR dans 15-20%des LAL Phi-like

• Âge 1-21 ans, LAL-B à haut risque Phi-like en rémission complète après l’induction à 4 drogues du COG AALL1131

• 4 cohortes :- A = CRLF2-R JAK muté / MRD+- B = CRLF2-R JAK non muté / MRD +- C = autres altérations JAK / MRD+- D = toutes altérations / MRD-

• Ruxolitinib 2 fois par jour avec polychimiothérapieaBFM

- 5 paliers de dose 10-50 mg/m2/j, cycle discontinu de 28 jours (14/28 jours)

- 1 palier à 40 mg/m2/j en continu

• Design classique rolling 6

• Toutes DLTs enregistrées jusqu’à J29 de l’intensification décalée n°1

• PK / PD

• 40 patients, âge médian 14 ans, sexe masculin 67,5%

• AEs chez 100% des pts :

- Anémie (75%), thrombopénie (65%), neutropénie fébrile (72,5%), augmentation des transminases (57,5%)

• 33 patients ont eu un AEs de grade ¾ possiblement liés au ruxo sans DLT

• 11 patients (27,5%) ont dû arrêter le ruxo :

- Rechute SNC (2), MRD+ en fin de consolidation (4), défaillance multi-viscérale (2), allogreffe de CSH avec MRD- (1), difficultés de compliance ou problème psychosocial (2)

• 1 décès par choc septique / défaillance multi-viscérale non attribuable

• PK à H4 : identique à ce qui est déjà connu pour le ruxo

A phase 2 study of Ruxolitinib in children with chromosome-like Acute Lymphoblastic Leukemia: Dose-finding results from the part 1 safety phase

Ruxolitinib est toléré en combinaison avec de la chimiothérapie intensive chez des enfants et adolescents ayant une LAL Phi-like

Efficacité à évaluer dans une phase 2

CLASSICAL GENETIC GROUPS

High hyperdiploidyETV6-RUNX1TCF3-PBX1BCR-ABL1iAMP21MLL translocationsERG deletionTCF3-HLFLowhypodiploidyNear haploidy

B-OTHER CRLF2

deregulation

PRIMARY WORKUP

- Karyotype and/or DNA index and/or

array-CGH

- RQ-PCR and/or FISH for recurrent

translocations

- ERGdel genomic PCR

- RQ-PCR CRLF2 and P2RY8-CRLF2

ABL-classJAK-

classUnknown

SECONDARY WORKUP

- FISH (ABL1/2, PDGFRB, JAK2)

- Multiplex RT-PCR (ABL1, EBF1-

PDGFRB,…)

- RT-MLPA

EXPLORATORY WORKUP

RNAseq / Exome

Kinase

sequencing

Prospective Diagnosis of BCR-ABL like ALL in the upcoming French Studies

( children, adolescents and adults) : CAALL-F01, INTREALL, GRAALL

High post-induction MRD or relapse

H. CavéTKI JAK inh?

Anticorps monoclonaux anti-CD

Cellules T génétiquement

modifiées pour reconnaître des

CD (CAR-T)

Redirected

ALL Blast Cell

Cytotoxic T Cell

CD69CD25

T-Cell Activation

Anti-CD19 Antibody

Anti-CD3 Antibody

Proliferation of T

Apoptosis

Blinatumomab

Blinatumomab (anti-CD19 / antiCD3)

• Anticorps monoclonal bispécifique

d’origine murine humanisé

Phase I/Phase II Study of Blinatumomab in Pediatric PatientsWith Relapsed/Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia

Arend von Stackelberg et al, JCO, 2016

Cohort 1

5 μg/m2/day

Cohort 2

15 μg/m2/day

Cohort 3

30 μg/m2/day

Recommende

d dose

5–15

µg/m²/day

cIV infusion

4 weeks on, 2

weeks off

Up to 5 cycles

Age groups:

2 to 6 years

(n = 9)

7 to 17 years

(n = 9)

Endpoints

Primary

• Rate of CR within

the first two cycles

Secondary

• Incidence,

severity of

adverse events

• Ability to proceed

to HSCT

• OS

• RFS

• Time to relapse

• Duration of CR

Exploratory

• Rate of MRD

response

Dose Escalation (n = 23)

Cohort 4

15–30

μg/m2/day

Dose Extension (n = 18)

Phase 1 (Rolling 6 Design) N = 41Intensive PK and toxicity evaluation

Determination of recommended dose for Phase 2

Administered

5–15 µg/m²/day

cIV infusion

4 weeks on, 2

weeks off

Up to 5 cycles

Age groups:

< 2 years

(n = 10)

2 to 6 years

(n = 11)

7 to 17 years

(n = 31)

Phase 2 (Two-stage Design) N = 52

Efficacy and toxicity evaluation at recommended dose

cIV, continuous intravenous

All patients received prophylactic dexamethasone 10 mg/m2 at 6 to 12 hours and 5 mg/m2 at 30 minutes before infusion start.

The analysis presented here includes all patients (N = 70) who received the recommended

dose of blinatumomab, either in the dose extension cohort of the Phase 1 part or in the Phase 2

part of the study.

Patients*

Status, n (%)

Ongoing in the core study† 4 (6)

Mean number of completed cycles, n 1

Mean infusion period, days 35.2

Reasons for not completing 5 cycles, n (%)

Lack of efficacy

Physician decision

Change of chemotherapy

Adverse event

Disease relapse

Withdrawal

23 (33)

11 (16)

10 (14)

8 (11)

Caractéristiques Patients

*All patients treated at 5‒15 μg/m2/day in Phase 1 and 2.†Defined as the treatment period, consisting of up to 5 consecutive cycles of 6 weeks each.

EfficacitéPatients*

(N = 70) 95% CI

Patients in all categories of complete remission within the

first two cycles, n (%)

27 (39) 27–51

Complete remission

Complete remission with incomplete hematologic

recovery

Complete remission with neither full nor incomplete

hematologic recovery

Blast free hypoplastic or aplastic bone marrow

Partial remission

12 (17)

10 (14)

9–28

7–25

2–16

0.3–10

1.6–14

Non responders, n (%)

Progressive disease

No response

10 (14)

21 (30)

No response data available, n (%) 6 (9)

MRD response in patients who achieved remission within

the first two cycles of treatment, n (%)

MRD response

Complete MRD response

No MRD response or no MRD data available

13 / 27 (48)

14 / 27 (52)

29–68

32–71

*All patients treated at 5‒15 μg/m2/day in Phase 1 and 2.

MRD, minimal residual disease

Survie

High Molecular Remission Rate in Pediatric Patients (pts) withRelapsed/Refractory B-Cell Precursor Acute LymphoblasticLeukemia (r/r ALL) Treated with Blinatumomab: Rialto an Open-Label, Multicenter, Expanded Access Study - Locatelli F. et al, ASH 2018 – paper 1375

Blinatumomab phase III ouvert (septembre 2015)

Inotuzumab ozogamicin (anti-CD22)

• But : profiter de l’internalisation pour

apporter un antibiotique toxique pour l’ADN :

calichéamicine

• Phase II LAL-B CD22+ rechute / réfractaires adultes et enfants (n=49):

1.3 – 1.8 mg/m2 toutes les 3-4 semaines, 57% de réponses Kantarjian

et al, Lancet Oncology 2012

0.5 – 0.8 mg/m2 /semaine, 59% de réponses Kantarjian et al, Cancer 2013

• Toxicités : fièvre, hypotension, élévation des transaminases et de la

bilirubine

• 5 enfants :

- 3 avec schéma une dose / 2 avec schéma fractionné

- RC 3/5

- Toxicité équivalente à celle de l’adulte

Inotuzumab ozogamicin in pediatric patients withrelapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia

• Programme compassionnel n= 100 (Amérique du Nord, Europe, Australie)

• 51 enfant analysés de façon rétrospective dont Down syndrome n=4

• Ages de 2.2 à 21.3 ans (médiane 11.5 ans)

• En 2015 et 2016 pour la majorité (n = 48)

• Réfractaire d’emblée (n=1), en première ou jusqu’à 5 rechutes (n=50), réfractaires au traitement précédent (n= 40)

• 2 à 9 lignes de traitement avant InO (médiane =5)

• Au moins une allogreffe de CSH avant n= 22

• Thérapie anti-CD19 avant : n=40

• Thérapie anti-CD22 avant : n=10

Bhojwani D et al, Leukemia 2018

EfficacitéM2/M3

N = 42(%)

N = 8(%)

Patients in all categories of complete remission within the

first two cycles, n (%)

28 (67) 27–51

Complete remission

Complete remission with incomplete hematologic

recovery

Partial remission

15 (36)

13 (31)

9–28

7–25

2–16

Non responders, n (%)

No response 8 (19)

No response data available, n (%) 3 (7)

MRD response in patients who achieved remission within

the first two cycles of treatment, n (%)

MRD response (decreased by 1-2 log)

Complete MRD response

MRD stable

20 / 28 (71)*

14 / 27 (52)

2/8 (25%)

4/8 (50%)

1/8 (12%

*defined as less than 0.01% by flow cytometry or PCR MRD, minimal residual disease

Pas d’indicateur significatif de réponse parmi :

âge, sexe, groupe cytogénétique, nombre de lignes thérapeutiques,

allogreffes de CSH ou thérapies anti-CD19 ou anti-CD22 préalables

Bhojwani D et al, Leukemia 2018Jounée DES LAL - 12.04.19 99

Survie

Toxicité d’intérêt

7 centres prévus en France (2 ouverts)

“In Girl’s Last Hope, Altered Immune Cells Beat Leukemia”

December 2012, 9th

CAR T cells & LAL

Courtoisie d’André Baruchel, hôpital Robert Debré, Paris& de Nicolas Boissel, hôpital Saint-Louis, Paris

Chimeric antigen receptor (CAR),une vieille histoire

First Ig/TCR chimera Fusion of VH and VL fragments of anti-TNP antibody to

the constant region of TCRa et b chains

CAR-T engineering

Autologous CAR-T Allogeneic CAR-T

Adapted from Olweus J, Nat

Biotechnol. 2017 Jounée DES LAL - 12.04.19 105

CD19 antigène exprimé par B-ALL

Blanc V, Clin Cancer Res. 2011

• 95 kDa transmembraneglycoprotein, modulatesBCR activation

• Present on :- most cells of the B-

lineage(not plasma cell) - most cells of B-cellmalignancies

• Absent from hematopoieticstem cells

• “Acceptable” on-target off-tumor AEs

Chimeric antigenreceptor (CAR),

plusieurs générations

• T-cell activation is improved by costimulation domains : - CD28, 4-1BB - CD27, OX-40, CD244, CD27, ICOS

• Consequences :- ↑cytokine release - ↑cytotoxicity- ↑proliferation- ↑ in vivo expansion & persistence

Heczey A. et al, Discov Med. 2013 Jounée DES LAL - 12.04.19 107

2nde génération de CAR-T cells anti-CD19 dans les essais cliniques

Batlevi et al., Nat Rev Clin Oncol. 2015

Réponse aux CAR-T cells anti-CD19 chez des patients avec LAL-B en R/R

Adapted from Sadelain et al., Nature. 2017Jounée DES LAL - 12.04.19 109

Evolution à long terme après CAR-T anti-CD19 dans les LAL-B R/R

ELIANA study R/R B-ALL 3-21 years

MSKCC R/R B-ALL >18 years

Overall survival

Maude SL, N Engl J Med. 2018

Park JH, N Engl J Med. 2018

Thérapies ciblées dans les LAL enfant : protocoles en date du 10/12/2018

Cible Rechute réfractaire / 2ème rechute ou plus /

Rechute post-allogreffe CSH

1ère rechute 1ère ligne AMM chez les adultes dans les LAL

Epratuzumab CD22 INTREALL-SR

Bortezomib protéasome INTREALL-HR

Carfilzomib protéasome CFZ008

Blinatumomab CD19 / CD3 (RIALTO fermé)AMM

INTREALL-HRÉtude 20120215

R/R et MRD

Inotuzumab CD22 couplée à la calicheamicine

ITCC-059 R/R

Daratumumab CD38(hémopathies B & T)

DelphinusJNJ-54767414

Selumetinib + dexa

MEK inhibiteur

Venetoclax BCL2 inhibiteur

CAR T cells autologues

CD19 CTL019 (Eliana fermé)ATU cohorte

ZUMA 4

CAR T-cells allogéniques

CD19 UCART19

Phase 1 Phase 2 Phase 3

Perspectives• Inotuzumab ?

En rechute chez des pts blastiques / risque hépatotoxique +++

• Blinatumomab ?

Blinatumomab chez les nourrissons < 1 an en 1ère ligne

Blinatumomab chez des pts pauciblastiques ou en MRD positive en 1ère ligne ou 2ème ligne:- Avant allogreffe de CSH pour MRD + ? Résultats de la Neuf Study en attente

- En alternance avec de la chimiothérapie pour LAL-B haut risque MRD+ sans allogreffe ?

En post-allogreffe +/- injection(s) DLI

• Quelle place pour les :

- CAR-T-cells autologues versus allogéniques / allogreffe de CSH ?

- Inhibiteurs du checkpoint en association ?

• Problème des LAL-T :

- Anticorps monoclonaux: anti-CD38, …

- CAR T-cells non fratricides Jounée DES LAL - 12.04.19 112

CONCLUSION

• LAL : une constellation de maladies

• Encore de nombreux challenges !

• Besoins - Biologie sophistiquée

- Etudes cliniques avec nouvelles thérapies

- Collaboration internationale

-Accès plus rapide aux nouveaux médicaments• Laboratoires Pharmaceutiques

• Tutelles régulatrices

-Dollars, Euros, Pounds, Yens, Yuans, etc………

Merci pour votre attention !

Des questions Jounée DES LAL - 12.04.19 114

prise en charge de la lal chez le nourrisson et...

Documents

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budget lal pixel 2012-2013 r&d tracker

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