place de la radiologie dans le traitement des avc ischémiques: la revascularisation cérébrale
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Place de la Radiologie dans le traitement des
AVC ischémiques:La revascularisation
cérébrale
Serge BRACARD
CHU Nancy
2009
Techniques
• Thrombolyses chimiques– Thrombolyse IV– Thrombolyse IA– Thrombolyse IV + IA – Anti Gp IIb-IIIa
• Thrombolyses mécaniques
• Associations
Résultats
1. Taux de reperméabilisationconcept: la restauration du flux permet les conditions
favorables à la récupération…
2. % parenchyme sauvé
3. Résultats cliniques
4. Complications
Taux de recanalisation des occlusions du tronc de l’ACMaprès traitement par rt-PA iv
26.121.2Recanalisation %
+ 60 min< 8 hDélai examen 2
< 8 h< 6 hDélai examen 1
ArtériographieArtériographieTechnique
4666N
del Zoppovon Kummer
Augmentation de la pénétration du thrombolytique dans le thrombus par application trans-crânienne d’ultrasons
• CLOTBURST
– 126 Patients rTpa IV
– Randomisation +/- ultra-sons (DTC continu 2 MHz)
– Reperméabilisation 49% versus 30%
– Pas de différence sur la récupération cliniqueAlexandrov NEJM 2004,351,2170-8
• Intérêt des microbulles Molina stroke 2006,37,425-429
– MUST (Microbubbles and Ultrasound in Stroke Study)
– Etude multicentrique, française (PHRC), contrôlée, randomisée
– Occlusions M1, alteplase iv <3h vs alteplase + Doppler transcrânien + microbulles iv < 3h
• Augmentation du risque hémorragique ?
Thrombolyse IA: PROACT II• 180 patients avec occlusion ACM < 6h
• R-proUK IA + héparine vs héparine
• Pas de thrombolyse mécanique
R-proUK + héparine
Héparine
TIMI 2-3 >2h 66% 27%
TIMI 3 > 2h
19% 2%
mRs 0-2 à 3 mois 40% 25%
ICH sympto 10% 2%
Door to ia treatment time : 5,3 h
Recanalisation
4
19
2
63 66
18
0
10
20
30
40
50
60
70
Complete TIMI 3 Complete + partialTIMI 2+3
rProUK 1hrProUK 2hControl
Association IV +IA
• IA est plus efficace en termes de reperméabilisation mais nécessite 1h pour sa mise en route
• IV est moins efficace mais plus rapide à mettre en œuvre
IV +IA devrait associer les bénéfices des deux…
Interventional Management Study (IMS)
• Rt-PA iv 0.45 mg/kg < 3 h + ia 22 mg en 2 h
• 80 patients
• Seulement 5% des patients étaient recanalisés après traitement iv
• Injection dans thrombus
• TIMI 3 : 11%
• TIMI 2-3 : 56%
• Délai traitement ia : 217+/-46.7 min
Interventional Management Study II (IMS II)
• Rt-PA iv 0.6 mg/kg < 3 h + ia 22 mg en 2 h
• 76 patients
• Injection dans thrombus
• + sonde à ultrasons EKOS
• TIMI 2-3 : 69%
• Récupération, mortalité= NINDS
Interventional Management Study III (IMS III)
• IV vs IV+IA+ EKOS ou MERCI (en cours)
Thrombus
Exposition de thrombine
Activation plaquettaire
rt-PAFibrinolyse
•Thrombus fibrino-plaquettaire•Libération PAI-1
Anti-GP IIb-IIIa
Association de produits avec des cibles différentes
En cardiologie: TIMI 14Traitement TIMI 3 %
(90 min)
Hémorragie majeure %
Alteplase 100 mg 57 6
Abciximab 32 3
SK faible + abciximab 34 10
SK fort + abciximab 46 10
Alteplase 50 mg+ abciximab
77 7 (1)
Rien n’est démontré en neurologie…
Efficacité: taux de reperméabilisation
• Variable
• rTpa IV seul – d’autant plus efficace que l’occlusion est distale– insuffisant pour les « gros troncs »
• rTpa IA plus efficace
• Associations +++
• Limite actuelle : 60-70%
Study N Fibrinolytic Time window
Mortality________________Active Placebo
Rankin 0-1_______________Active Placebo
ECASS 620 rt-PA- 1.1 mg/kg 6 h 17.9%£ 12.7%£
(14.6%) (11.7%)22.4%££ 15.8%££
(19.4%) (14.8%)
0 difference(0 difference)
NINDS 624 rt-PA – 0.9 mg/kg 3 h 17%££ 21%££ + 13%
ECASS II 800 rt-PA – 0.9 mg/kg 6 h 10.3%££ 10.5%££ 54,3%* 46,1%
ATLANTIS 547 rt-PA – 0.9 mg/kg 3-5 h 11%££ 6.9%££ 36% 34%
SK: Streptokinase; UK: Urokinase; rt-PA: recombinant tissue plasminogen activator; : intent-to-treat population, ( ): target population (intent-to-treat population less protocol violations);ECASS II : analyse post hoc ( but initial: Rankin 0, pas de différence)
Efficacité :Résultats cliniques
Méta analysesNombre de malades
Mort (OR) Mort ou dépendance
Tous les essais
5216 1,31 0,83
rt-Pa < 6h 2688 1,24 0,79
rt-Pa < 3h 869 0,95 0,55
Study N Fibrinolytic Time window
Mortality________________Active Placebo
Symptomatic ICH_______________Active Placebo
MAST-E 310 SK - 1.5 M 6 h 34%* 18%*45%§ 35%§
21%* 2.6%*
MAST-I 622 SK - 1.5 M Aspirin
6 h 27%* 12%*36%$ 26%$
8% 1.3%
ASK 340 SK - 1.5 M 4 h 36%££ 20%££ 12.6% 2.4%
ECASS 620 rt-PA- 1.1 mg/kg 6 h 17.9%£ 12.7%£
(14.6%) (11.7%)22.4%££ 15.8%££
(19.4%) 14.8%)
19.8%£ 6.5%£
(19.4%) (6.8%)
NINDS 624 rt-PA – 0.9 mg/kg 3 h 17%££ 21%££ 6.4% 0.6%
ECASS II 800 rt-PA – 0.9 mg/kg 6 h 10.3%££ 10.5%££ 8.8% 3.4%
ATLANTIS 547 rt-PA – 0.9 mg/kg 3-5 h 11%££ 6.9%££ 7% 1.1%
PROACT II 180 IA Pro-UK 6 h 25%££ 27%££ 10% 2%
Cleveland group 54 IA UK 6 h 24%££ - 17% -
SK: Streptokinase; UK: Urokinase; rt-PA: recombinant tissue plasminogen activator; IA: intra-arterial;*: at day 10; § : at day 108; $: at 6 months; : intent-to-treat population, ( ): target population (intent-to-treat population less protocol violations); £ at 1 month; ££: at 3 months; : no placebo group; only PROACT II and the Cleveland group’s study evaluated intra-arterial thrombolysis while the other studies reported in this table evaluated intravenous thrombolysis.
0
1
2
3
4
5
6
7
8
0 - 9 0 9 1 -1 8 0 1 8 1 - 2 7 0 2 7 1 -3 6 0
B o t h t h e e f f i c a c y a n d s a f e t y o f r t - P A in a c u t e i s c h e m ic s t r o k e
a r e d e p e n d e n t o n t i m e t o t r e a t m e n t
A d j u s t e d o d d s r a t io f o r a f a v o r a b le o u t c o m ea c c o r d in g t o t im e t o t r e a t m e n t
R a t e ( % ) o f P H 2 a c c o r d in gt o t im e t o t r e a t m e n t ( m in )
M e ta a n a ly s i s o f E C A S S I a n d I I , A T L A N T IS , a n d N IN D S s tu d y . H a c k e e t a l . L a n c e t 2 0 0 4
Thrombolyse IV: délai de 3h?• Délai légal AMM
• Méta analyse Hacke 2004 bénéfice au delà?
• ECASS III: efficacité entre 3 et 4h30– 821 patients rTpa vs placebo
– Rankin 0-1 à 90 jours: 52,4% vs 45,2% p=0,04
– Hémorragies symptomatiques: 2,4 vs 0,12 p=0,008
– Mortalité: 7,66 vs 8,44%Hacke NEJM 2008,359, 1317
• EPITHET– Thrombolyse IV 3-6h chez des patients avec un mismatch en IRM.
– A 3 mois volume infarctus non diminué mais pronostic meilleurDavis Lancet neurol 2008, 7, 299-309
PROACT II - Patients
rProUKN=121
ControlN=59
Age 64±10 64±10
Female sex 42 39
NIHSS 17 17
Median time 5,3 h 5,1 h
Autres études
• Urokinase: – MELT
Ogawa Stroke 2007,38, 2633
– Iv vs IA nancyDucrocq 2005 J of Neuroradiology
– Etude cas témoin (mRs 0-2: 50,5 vs 34%)Inoue cerebrovasc dis 2005
• rTpa– Études observationnelles
IV ou IA
• Pas d’étude randomisée importante
• Etude de 83 patients avec une ACM hyperdense– Thrombolyse IV: meilleur pronostic avec IV si
pas de MCA hyperdense– Thrombolyse IA: pas de différence
Agarwal Cerebrovas Dis 2004, 17, 182
Efficacité sur le plan clinique
Limite actuelle: 40% de patients autonomes à 3 mois
- IV Toutes occlusions confondues
- IA et associations : sur les « gros troncs »
VALEUR PREDICTIVE du CBF• CBF >55% : récupérable > 6 heures
• CBF > 35%: récupérable < 6 heures
• CBF< 35% : Résultats ?
Risques d’hémorragie
Ueda, J Cereb Blood Flow Metab 1999,19,99-108
Thrombolyse: localisations
Total 43 Good outcome
ICA 9 3
MCA 23 17
BA 5 5
Other factors: NIHSS <20, LIT started <4h
Gonner F Stroke 1998,29,1894-900
Basilar artery Clinical evolution
Favourable Deficit Death
Treated 50 20% 16% 64%
No recanalization 14 0 7% 93%
recanalization 36 32% 21% 47%
recanalization thrombosis 66% 16% 24% 60%
recanalization embolic 92% 55% 9% 36%
Thrombolysis - results
Occlusion en T de la carotide:
pronostic effroyable• Evolution spontanée :
– mortalité : 41-50%, dépendance sévère : 29-51%
• Control group of the Duplex sonography in acute stroke study (27 patients avec traitement médical seul )– Recanalisation (6h) 1/27
– Hémorragies 6/27 (18%)
– Évolution clinique (3 mois)• mRS 0-2 0
• mRS 3-5 17/27 (63%)
• décès 10/27 (37%) Wunderlich MT et al Cerebrovascular diseases 2005;20:355-361
Occlusion en T de la carotide: pronostic effroyable
• Pourquoi?
• Deux facteurs principaux– Intéresse les artères lenticulostriées– Pauvreté de la circulation collatérale: l’artère
communicante antérieure est elle perméable?
• Etude rétrospective de 21 patients traités dans les 6 heures– 14 femmes, 7 hommes
– Age: 58.4 ans (31-84)
– NIHSS à l’admission: 18.9 (12-33)
– Délai de traitement: 262.4 minutes (180 – 330)
– maladie cardio-embolique : 10 patients (47,7%)
OCCLUSION du « T » CAROTIDIEN : RESULTATS DE LA THROMBOLYSE INTRA-ARTERIELLE CHEZ
21 PATIENTS
• circulation collatérale – Artère communicante antérieure
• Présente 14• Absente 7
– Opacification rétrograde de l’ACM• Jusqu’à la région insulaire 3 cas• Incompléte 9 cas• Absence 9 cas
• Technique• thrombolyse Mécanique 6 cas
• Mécanique +chimique 15 cas
* Urokinase (900.000 UI): 7 cases
* Actilyse (0,9 mg/kg): 8 cases
+ 1/15 stenting carotidien cervical (sténose >90%)
OCCLUSION du « T » CAROTIDIEN : RESULTATS DE LA THROMBOLYSE INTRA-ARTERIELLE CHEZ
21 PATIENTS
Résultats
Recanalisation
• Immediate en Angiographie : – TIMI 0 6/21
– TIMI 1 5/21
– TIMI 2-310/21
• DTC à 24 heures:
Recanalisation - 13 cas (62%)
Hémorragies 9 cas
Transformation hémorragique 2/9 à 3 mois mRS 1 2/2
Hématome symptomatique 7/9 mRS 1 1/7 mRS 3-4 3/7 décès
3/7
28,6%
23,8%
9,5%38,1%
TIMI 1 TIMI 2 TIMI 3 O
EVOLUTION CLINIQUE
• A J7– 7 morts (33,3 %) (3 complications hémorragique)– 14 patients survivants avec un score NIH de 6.8
• A 3 mois (Modified Rankin Scale –mRS) – mRS 0-1 10 patients– mRS 2 1 patient– mRS 3-4 3 patients
• résultats
mRS 0-mRS 0-11
mRS 2mRS 2 mRS 3-mRS 3-44
mRS 6mRS 6
47.7 %47.7 % 4.8 %4.8 % 14.2 %14.2 % 33.3 %33.3 %
Recanalisation / Evolution Clinique
0% 50% 100%
TIMI 3
TIMI 2
TIMI 1
TIMI 0
mRS 0-1 mRS 2 mRS 3-4 mRS 5-6
Conclusions
• Le pronostic des occlusions en T de la carotide interne reste sévère
– recanalisation (TIMI 2 and 3) moins fréquente que pour M1
– complications hémorragiques plus fréquentes (7/21)
• La thrombolyse intra artérielle améliore le pronostic
• La thrombectomie mécanque améliore le taux de recanalisation et son délai
Destruction mécanique du caillot
• Thrombo-aspiration• Fragmentation
– Injections pulsées– Guides– Ballons: angioplasties– Stents– Ultrasons
• Retrait
AVANTAGES THÉORIQUES
• Temps: la thrombectomie peut être réalisée en quelques minutes alors que la dissolution chimique peut prendre jusqu’à 2 heures
– Extension de la fenêtre thérapeutique
• Pas d’effet anti thrombotique– Moins de complications hémorragiques– Moins de contre indications (chirurgie, saignement récent…)
• Efficacité en termes de reperméabilisation
The MERCI retrieval system : - a retriever in a microcatheter- a 9F balloon guide catheter
1st step: the retriever is deployed inside the clot to ensnared the thrombus
2nd step: The ensnared clot is withdrawn
- occlusion of the carotid or vertebral artery
- continuous aspiration
• 151 patients treated– 10 adverse events: 3 dissections, 3 arterial perforations and 2 distal
embolisation. 2 patients died– Hemorrhages
• Symptomatic hemorrhage rate: 7.8% • Asymptomatic hemorrhage rate: 28.9%
– Recanalization: 46% (69/151)– Overall mortatity at 90 days: %
• Patients successfully revascularised: 32% • Patients not revascularised: 54%
– Modified Rankin score at 90 days• 46% of patients successfully revascularised had a mRs from 0 to 2• 10% of patients not revascularised
Thrombus Debulking and Aspiration
• Reperfusion Catheter and Separator™ System– Operator motion of Separator
clears catheter tip to allow continuous entry of thrombus
– Three sizes to match the site of occlusion: 041, 032, 026
– Optimizes inner diameter and flexibility for maximum aspiration & navigation
– Neuro-designed Separator tip softness
– Faster, easier revascularization when time is brain
QuickTime™ and aCinepak decompressor
are needed to see this picture.
The Penumbra System™
Baseline Characteristics No. of Patients Screened 856
No. of Patients Enrolled 125
Age ( Years) 63.5 ± 13.5
Female 49%
NIHSS at Baseline 17.6 + 5.2
mRS at Baseline 4.5 + 0.8
Target Vessel Locations: ICA 18% (23/125)
MCA 70% (87/125)
Vertebrobasilar 9% (11/125)
Other 3% (4/125)
TIMI 0 96% (120/125)
TIMI 1 4% (5/125)
Mean Time to Presentation (Hrs) 1.9 + 1.6
Primary EndpointTIMI Scores (N = 125)
BaselinePost
Treatment
TIMI 0 96% 10%
TIMI 1 4% 9%
TIMI 2 0 54%
TIMI 3 0 27%
TIMI 2 & 3 082%
(102/125)
Primary EndpointProcedural SAEs
EventN=125
N %
Perforation 2 1.6%
ICH 2 1.6%
Total 4 3.2%
• All 4 events were adjudicated by the Clinical Events Committee as not device related.
• There were no incidents of device malfunction or breakage.
Secondary EndpointsClinical And Functional Outcome
Outcome %
≥4 point improvement in NIHSS at discharge
58%
≥ 10 point improvement in NIHSS, or NIHSS 0-1 at discharge
27%
mRS ≤ 2 at 90 days 25%
Death at 30 days 26%
Death at 90 days 33%
Time to Revascularization (N=125)
Median Time from Symptom Onset to Arterial Puncture
4.1 hrs
Median Time Required for Revascularization 45 mins
Sélection des patients
• Être efficace : y a t’il du parenchyme a sauver ?– Diffusion : nécrose définitive! discutable:
• diminution des zones d’anomalies de diffusion après thrombolyse IA
• Hétérogénéité des niveaux de baisse d’ADC à l’intérieur de la zone anormale
• diminution progressive de l’ADC de la périphérie vers le centre: notion de seuil?
– < 50 % : évolution vers la nécrose certaine
– >70-80% : récupérable si recanalisation
– Importance de l’évaluation de l’ischémie:• collatéralité en angiographie
• perfusion en IRM ou en scanner
Sélection des patientsimagerie
• Efficace– Est ce un AVC?
– Ischémique ou hémorragique?
– Mismatch?
– Occlusion persistante?
• Rapide < 15 minutes Time is brain!!– MRI: Diffusion+3d TOF MRA+ PerfusionMR
– CT scanner+angio CT+ perfusion CT
Sélection des patients
• Ne pas être dangereux: identifier les patients à haut risque d’hémorragie– Localisation profonde– Délai – Baisse de l’ADC: risques si ADC< 33%– Hypoperfusion sévère : CBF< 33%
Stroke survey46 centers
Belgium 2
Czech Republic 1
France 10
Germany 5
Hungary 1
Italy 8
Latvia 1
Norway 2
Portugal 2
Romania 1
Spain 4
Sweden 1
Switzerland 2
Serbia 1
Turkey 2
United Kingdom 3
Diagnosis in emergency
CT scan in emergency
64%11%
7%
18% 0% always
frequently
sometimes
rarely
never
75% use CT scan always or frequently!
• Angio CT
• Perfusion CT perfusion CT
11%
3%
14%
19%
53% always
frequently
sometimes
rarely
never
Angio CT
24%
22%
14%
26%
14%always
frequently
sometimes
rarely
never
Most often without CT angio or CT perfusion. Only 24% used systematically CTA and 19% CT perfusion
MRI in emergency
MRI
17%
26%
19%
21%
17%
always
frequently
sometimes
rarely
never
MRI is less often used in emergency with 43% using MRI always or frequently
cerebral MRA
56%23%
7%7% 7%
always
frequently
sometimes
rarely
never
With a cerebral MRAngiography in the same session in 79%
Perfusion MRI
Perfusion MRI
33%
26% 7%
15%
19%
always
frequently
sometimes
rarely
never
Mismatch
50%
31%
19%
always
after 3h
never
The mismatch evaluation in 81% even in the first 3 hours in 50% of cases
With an MR perfusion study in 60% of cases
Sécurité• La sélection sur l’IRM augmente t’elle la
sécurité de la thrombolyse?– Ringleb et al JNNP 2007;78:690-693
• 90 octogénaires• Hémorragies 9,4% avec CT , 0 avec IRM • 0 influence sur l’évolution globale
– Schellinger et al Stroke 2007• 1210 patients (CT<3H:714, MRI<3h:316, MRI >3 h:180)• Hémorragies symptomatiques : 5,3%, 2,8% et 4,4%
• mortalité: 13,7% vs 11,7% avant 3h• Influence sur le taux d’évolution favorable après 3h
INDICATIONS
• Thrombolyse à la carte ! Ou plutôt indication personnalisée:– Clinique– Diffusion– Perfusion– Angio-RM
Dˇficit sˇv¸re
Lˇsion limitˇe:Mismatch /clinique
Occlusion persistante
Mismatch Diff/perfRisque hˇmorragique
THROMBOLYSE
Perfusion
Angio RM
Diffusion
CLINIQUE
Quelle technique pour quels patients?
• IV: NINDS • tous type d’AVC (résultats moins bons pour les
artères principales)• < 3h
• IA : PROACT II• NIHSS > 10• < 6h
• Mismatch ?• Risque hémorragique?
Quelle(s) technique(s) pour quels patients?
• NIHSS < 10• < 3h• IRM/CT ?• rTpa IV• +Abciximab?• + Ultrasons?
• NIHSS > 10• < 3h• IRM• rTpa IA• +Abciximab?• rTpa IV?
• NIHSS > 10• > 3h• IRM• Mécanique ± rTpa IA• ±Abciximab?
Quelle(s) technique(s) pour quels patients?Attitude nancéenne 2007
• IV– < 3heures– « mismatch » ?– M1 distal et au delà
• IA– > 3 heures : toutes localisations– < 3 heures : TB, ACI, M1 proximal– Mismatch diff/perf
Stroke survey46 centers
Belgium 2
Czech Republic 1
France 10
Germany 5
Hungary 1
Italy 8
Latvia 1
Norway 2
Portugal 2
Romania 1
Spain 4
Sweden 1
Switzerland 2
Serbia 1
Turkey 2
United Kingdom 3
Techniques
42
4
39
3
39
3
31
11
14
28
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
thrombolysis IV rTpa IA mechanical T IV+IA
no
yes
Indications
1
7
29
6 5 63
10
02 3 3
0
5
10
15
20
25
30
MT IVT IV+IA IACT IAMT IAMTand IA
CT
M2 occlusion
< 3h
>3h
In M2 occlusion IV T is often preferred in the first 3 hours and IA rTpa after 3 hours
1
7
21
7
11
3 3 4 4
15
0
5
0
5
10
15
20
25
MT IVT IV+IA IACT IAMT IAMT andIA CT
M1 occlusion
< 3h
>3h
In M1 occlusion, IVT is preferred in the first 3 hours, often associated with IA thrombolysis. After 3 hours a mechanical thrombectomy is proposed alone or combined with IA rTpa in 20 centers
2
4 45
7 7
34
16
10
54
0
2
4
6
8
10
12
14
16
MT IVT IV+IA IACT IAMT IAMT andIA CTT occlusion of the ICA cervical ICA occlusion
In the same way, IA mechanical thrombolysis is proposed in 21 centers for T occlusion of ICA and only 4 centers used an IVT alone!
12
87
14
4
0
2
4
6
8
10
12
14
MT IVT IV+IA IACT IAMT IAMT andIA CT
basilar tip occlusion
For a basilar tip occlusion an IVT is proposed in only 2 centers and IA in 33 with a mechanical device in 18.
Organisation:EN PRATIQUE !
Priorité de l ’établissement !
Organisation simple et économe en temps:•un seul point d’entrée
•accès direct à l’imagerie 24h/24
•un nombre limité d’intervenants
Objectifs
• Aller vite! aller vite! aller vite…
– Rester dans les délais
• PROACT II 5,3 h
• Nancy IA/IV 5,2 h IA/ 4,25 IV
– Efficacité: récupération fonction du délai
Objectifs
• Aller vite! aller vite! aller vite…?
1er médecin consulté
Hôpital de proximité
SAU
scannerIRMThrombolyse
neurologue
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