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Partie III:
Voies de signalisation des
récepteurs couplés aux protéines G (RCPG ou GPCR)
1Dr. Dehimat Abdelouahab 2015/2016 wahab_canon@live.fr16/11/2015
Introduction
• Adaptation de la réponse pharmacologique:
-Plus de 40% des agents pharmacologiques ciblent les récepteurscouplés aux protéines G (RCPGs)-Environ 1 000 gènes encodent les RCPGs-Les RCPG sont responsable de la plus part des réponses physiologiques et leur fonction est déréglée lors du développement de pathophysiologies.
Dr. Dehimat Abdelouahab 2015/2016 wahab_canon@live.fr 216/11/2015
Structure
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• Les protéines G se caractérisentpar leur capacité à échanger duGDP (état inactif de la molécule)avec GTP (état actif).
• Les protéines G sont deshétrotrimérique constituées de 3sous-unités αβγ
• Les molécules informationnelles ( neuromédiateur,hormones et substance paracrines) agissent sur desrécepteurs spécifiques et déclenchent par ce bais,diverses cascades de réactions biochimique
• Dans le cas d’une action sur des récepteursmembranaires, l’action des molécules informatives peutse faire soit directement (canaux ioniques) , soit enmettant en jeu différentes molécules intermédiairesalors qualifiées de seconds messagers (récepteurs à 1 età 7 hélices dont l’exemple de notre cours RCPG.
Dr. Dehimat Abdelouahab 2015/2016 wahab_canon@live.fr16/11/2015
http://www.123bio.net/cours/liaison/partie48.html
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CYCLE DES PROTEINES G
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Récepteurs couplés aux protéines G
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16/11/2015
Familles RCPG
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RCPG sont Subdivisés en trois principales classes.Ces familles présentent peu ou pas de similitude dans leurs séquence, mais tous 7 segments transmembranaires (hélice alpha) :
Type 1 : Famille A Rhodopsine-Like => ( 350 RCPGs non sensoriels dont 270.
Type 2 : Famille B sécrétine-Like => 65 RCPGs
Type 3 : Famille C Glutamate métabotrobe/phéromone=> 15 RCPGs
Dr. Dehimat Abdelouahab 2015/2016 wahab_canon@live.fr16/11/2015
Fonctions biologiques associées àl’activation des RCPG
• ß-adrénergique R: contrôle du rythme cardiaque
• Angiotensine II R: contrôle de la pression artérielle
• Rhodopsin R: vision
• Dopamine R: comportement et contrôle de l’humeur
• Histamine R: contrôle de la réponse inflammatoire
• Acétylcholine R: contrôle de la transmission nerveuse
• Opioïd R: contrôle de la douleur
• Oxytocine R: contrôle de la contraction de l’utérus
• Etc…..
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RCPGs Jouent un rôle de contrôleur de polarisation du membrane stimulation et inhibition deux effecteurs PLC et AC
Exemple :
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2. PG et Transduction du signal
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Signalisation dépendante des protéines G
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Diversité des protéines G
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1. La plupart des fonctions de transmission du signal par laprotéine G sont réalisées par la sous-unité α.
2. On a :
G αs: Activant l’adényle cyclase (AC)
G αi: Inhibant l’adényle cyclase (AC)
G q: activant la phospholipase C (PLC)
G 12/13 : présumée activer la phospholipase D (PLD)
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• Trois sous-unités montrent une grande diversité de sortequ’il y a plus de 20 sous-unités α, 6 sous-unités β et 14sous-unités γ.
• Certains sont ubiquitaires alors que d’autre sont trouvéeuniquement dans des tissus spécialisés.
• Des douzaine de combinaisons peuvent être classées
en 4 familles sur la diverse formes des trois sous-unités,
Ceci permet à la cellule de prendre en charge lesnombreux signaux différents qu’elle reçoit.
Dr. Dehimat Abdelouahab 2015/2016 wahab_canon@live.fr16/11/2015
2. PG et Transduction du signal
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Rappel de la voie G alpha i
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Rôles de Gs dans la voie cAMP/PKA:
• Régulation du cycle cellulaire
• Prolifération/différentiation
• Régulation de la dynamique des microtubules
• Condensation et décondensation de la chromatine
• Désassemblage et assemblage de l’enveloppe nucléaire
• Régulation des mécanismes de transport intracellulaire
• Régulation du flux ionique
• Exocytose
• Régulation de la stéroidogénèse
• Reproduction
• Effets des autacoïdes/hormones, neurotransmetteurs
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Rappel de la voie Gq
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G q: Activant la phospholipase C (PLC)
PLC
Phospho-inositol4-5 biphosphate
Inositol 3 phosphate (I3P)
1-2 Diacyl glycérol DAG
Gq
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Rappel de la voie Gq
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Rappel de la voie G12/13
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4. Voie de signalisation par d’autre 2 SMS
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5. Voies de médiation RCPG
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7. Arrêt de réponse cellulaire ou Mécanismes de désensibilisation
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Par Mécanismes d’internalisation
• La plupart desrécepteursdésensibiliséssontinternalisés.
• L’internalisationest un processusdifférent de ladésensibilisation.Étapes:
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Arrêt de réponse cellulaire ou Mécanismes de désensibilisation
Résumé
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• Beaucoup desmoléculesintervenant dansl’internalisation,parmi eux
l’arrestine…
Dr. Dehimat Abdelouahab 2015/2016 wahab_canon@live.fr16/11/2015
*Est-ce qu’il existe d’autres voies sans l’intervention des PG?
• OUI; Voies de signalisation protéines G indépendantes
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D’après Hall et al., 1998
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EFFECTEURS DES PROTEINES G
Nombreuses isoformes de chacune des sous-unités
Gas/Gai Gaq Gao
Amines b-adrénergiques Acétylcholine Acétylcholine
Hormones parathyroïdiennes
Glucagon
vasopressine
Adénylate
cyclase
ATP AMPc PIP2 IP3 (Ca++)
(PKA) DAG (PKC)
Phosphodiesterase
Amines a-adrénergiques Amines a-adrénergiques
Neuromédiateurs Neuromédiateurs
Canaux Ca++
Canaux K+
[+] [-]
Phospholipase C
Transducine
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Résumé
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LES RECEPTEURS A 7 DOMAINES TRANSMEMBRANAIRES
Voies relayant le signal : effecteurs des proteines G G
Ligand Récepteur
PIP2
PKC
Protéine
AMPc
Protéine
P
Ca++ RE
Ca++ Ca++ IP4 Protéine
Ca++ Calmoduline Ca++ NyProtéine
Protéine
P
(cAMP response element)
ACGas/i
PLC
Gaq
PKA
PKA
CREB
CRE
DAG
ATP
IP3 ou
Protéine
P
CAM-kinases
P
Activée
ou inhibée
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Résumé
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4. Différences dans le mécanisme d’action des hormones par médiation RCPG et r intracellulaire
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Récepteurs membranaires
À activité Sans activité
enzymatique enzymatique
RTK RTP Canaux Couplés R
(RYK) (RYP) ioniques Prot G cytokines
Partie III:
Voies de signalisation des récepteurs Tyrosine kinases (RTK)
Dr. Dehimat Abdelouahab 2015/2016 wahab_canon@live.fr
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