notre second cerveau est dans les tripes…

Notre second cerveau est dans les tripes…

et nous parle de notre santé!

2017 - Toulouse Journée CLAN

Pierre Déchelotte

INSERM 1073 – IRIB - Nutrition Unit - CHU de Rouen

U 1073

Du chien de Pavlov au 3ème cerveau Poids et comportement alimentaire Maladies intestinales: MICI, SII, MC Troubles neuropsychiatriques

Perspectives et défis

L’axe microbiote-intestin-cerveau

Du chien de Pavlov au microbiote…

L’intestin « second cerveau ? »

Submucosal Plexus

Myenteric Plexus

> 100 millions neurons Schemann M et Neunlist M Neurogastroenterol Motil 2004,16 (suppl1) : 55-59

Intestinal immune system Abraham et al

Signaux périphériques

régulant la prise

alimentaire

7

(Luquet, 2008)

From: S. Barsh & M. Schwartz, Nature Rev., 2003

Régulation physiologique

de la prise alimentaire :

un dialogue

neurohormonal entre le cerveau

et le tube digestif

α-MSH

Régulation intégrée de la prise alimentaire

9

Plaisir

Alimentaire

sensorialité

Goût

Odorat

Vue Fonction

physiologique

primordiale

pour la survie

besoins en

énergie de

l’organisme Régulation homéostatique

Régulation hédonique

(d’après Berthoux 2011)

cerveau

tronc cérébral moelle épinière

neurotransmetteurs peptides, amines cytokines, LPS

cellules immunes

épithéliales, endocrines

nutriments, métabolites,

2005 : la révolution du microbiote en nutrition

Principales espèces bactériennes du microbiote intestinal humain

Fermentation des fibres par les différentes familles bactériennes

Les firmicutes : Gram-positives (lactobacilles)

Les bacteroidetes: Gram-négatives (E.coli)

Microbiote intestinale et balance énergétique

Lactobacillus Acidophilus and L. Casei (yellow)

E.coli K12

maigre obese

Ley RE, Turnbaugh PJ, Klein S, Gordon JI. 2006. Microbial ecology: Human gut microbes associated with obesity. Nature 444(7122):1022-1023.

Walker & Parkhill Science 6 September 2013: Vol. 341 no. 6150 pp. 1069-1070

Le transfert de microbiote transmet le phénotype…

cerveau

tronc cérébral moelle épinière

neurotransmetteurs peptides, amines cytokines, LPS

cellules immunes

épithéliales, endocrines

nutriments, métabolites,

signaux microbiens ?

Toxines, endotoxines (LPS) Molécules de quorum sensing AG à chaîne courte, AGCC ramifiés protéines, peptides, glycoproteins Lipids (PG, LT) and derivatives Neurotransmitters (amines, glu, GABA) metabolites…

Le microbiote: une source de signaux

Microbiote: notre 3ème cerveau?

«autre genome» - «meilleur ami» - «maître des émotions»

De la cohabitation harmonieuse….

… à la cacophonie… : qui met la pagaille?

High level of stress > Eating Disorders risk x 5 !

Wallon Gut 2008

Les neurotransmetteurs de l’hôte influencent le comportement du microbiote

stress, microbiota, diet

brain-gut axis dysfunction

weight control appetite

inflammation digestive functions CNS : neuro-psy peripheral organs

Dinan & Cryan Neurogastro 2013

Du chien de Pavlov au 3ème cerveau Poids et comportement alimentaire Maladies intestinales: MICI, SII, MC Troubles neuropsychiatriques

Perspectives et défis

L’axe microbiote-intestin-cerveau

TCA et Indice de Masse Corporelle

15 20 25 30 40 10 35 45 50 60

anorexie mentale

restrictive ou mixte

boulimie

compulsion compensation

hyperphagie

prandiale compulsions (BED)

grignotage sans compensation

surpoids IMC N Obésité grade dénutrition

1 2 3 ….

D. Mitchison, PlosOne 2012

Prévalence des TCA en population générale: évolution 1998-2008 en Australie = x2 !

Prévalence des TCA en France ?

• TCA (tous types, SCOFF+):

– Etudes Campus (2007, 2015): 21% des étudiantes (2% AM + 7.3% B +12% autres TCA); 13% des étudiants

– Ta santé en un clic : 16% / 23% des étudiants/es

Tavolacci BMC Pub Health 2013

Tavolacci JNEB 2015

– Normanut-2 (2009, médecine générale): 16% chez les femmes et 10% chez les hommes consultant leur MG pour tout motif; Normanut-3 (2015): 16%

Conclusion : prévalence estimée des TCA chez les 18-25 ans français ?

anorexie boulimie mentale 1% 4% restrictive / mixte

mixte anorexie hyperphagie atypique compulsions hyperactivité grignotage 2% 8% (P Déchelotte 2016, estimation non publiée)

TCA typiques

+ TCA atypiques

restrictif compulsif

= total 15%

15

%

2012

14% 2009

TCA obésité

Adulte jeune

maturité

> 20% 5-7%

10-15% 15%

> 20% concernés par TCA et/ou obésité

Immunoglobulins recognizing

neuropeptides

modulation of signaling

α-MSH Ig

α-MSH

Takagi et al, Nat Comm 2013

Ghrelin antibodies from obese patients reduce ghrelin degradation

Transfer of Ghrelin antibodies from obese patients to mice increases food intake

Takagi et al, Nat Comm 2013

Transfer of ghrelin antibodies from ob/ob to naive mice increases food intake

Takagi et al, Nat Comm 2013

Tennoune et al Transl Psych 2014

Tennoune et al Transl Psych 2014

Breton et al, Cell Metabolism 2015

L’injection intracolique des protéines bactériennes stimule la libération d’hormones intestinales satiétogènes (GLP-1, PYY)

Breton et al, Cell Metabolism 2015

L’injection systémique (IP) des protéines bactériennes entraîne une réduction de la prise alimentaire…

Breton et al, Cell Metabolism 2015

… et active les noyaux centraux impliqués dans la régulation de la prise alimentaire

Breton et al, Cell Metabolism 2015

ClpB, protéine bactérienne mimétique d’α-MSH, active les neurones à POMC du noyau arqué effet satiétogène de type mélanocortine

Breton et al, Cell Metabolism 2015

Breton et al, Cell Metabolism 2015

J Psychosom Medicine 2015

Inui et al, Nutrition 2015

TCA et microbiote: et demain ?

• Préciser les corrélations clinico-biologiques (phénotypes cliniques, neuropeptides, protéine(s), immunoglobulins) : étude de cohorte en cours (Eating Disorders Inventory Longitudinal Survey

Biomarqueurs « theranostiques » (collaboration avec TargEDys SA)

• characterisation des mécanismes moléculaires périphériques / centraux

• Modulation des cibles (barrière intestinale, microbiote) pour agir sur les comportements (prévention?) : rééducation alimentaire, probiotiques, prébiotiques etc…

Du chien de Pavlov au 3ème cerveau Poids et comportement alimentaire Maladies intestinales: MICI, SII, MC Troubles neuropsychiatriques

Perspectives et défis

L’axe microbiote-intestin-cerveau

Loss of diversity in microbiota is associated with increased risk of inflammatory bowel disease.

Irritable Bowel Syndrome (IBS) Recurrent abdominal pain

(or discomfort)

• > 3 days per month during the last 3 months

• improved by defaecation

Alteration in bowel habits

• Diarrhoea and/or constipation

• Change in stool frequency and/or stool form during pain exacerbation

Duration of symptoms > 6 months

Drossman DA et al Gastroenterology 2006;130:1377-90

Jeffery IB et al Gut 2012;61:997-1006 Simren M et al Gut 2012;62:159-176 Chassard C et al Aliment Pharmacol Ther 2012;1-11 Ringel Y et al Am J Physiol 2013 doi:10.1152

Qualitative differences in faecal microbiota

between IBS patients and controls

Less diversity Less firmicutes Less lactobacilli

Corouge et al, Plos One 2015

Du chien de Pavlov au 3ème cerveau Poids et comportement alimentaire Maladies intestinales: MICI, SII, MC Troubles neuropsychiatriques Perspectives et défis

L’axe microbiote-intestin-cerveau

- Association SII/ AnxDep /TOC - L. rhamnosus reduit l’anxiété chez la souris (GABA, vague) - B. infantis, L. helveticus, B. Longum NCC3001: effets favorables sur anxieté/dépression (modèles expérimentaux) - Rôle d’autres microorganismes - Données limitées chez l’homme

Jiang Brain Behav Imm 2016c

Sandhu Transl Res 2017

- 10 études contrôlées - Souches variées, unique ou combinées - Contextes cliniques et critères de jugement variés, - Globalement : intervention utile - Nécessité d’études complémentaires

Pinto Sanchez Gastro 2017

Après 6 semaines : 64% d’amélioration du score de dépression dans groupe BL vs 32% pour le placebo (p=0.04, ITT)

Du chien de Pavlov au 3ème cerveau Poids et comportement alimentaire Maladies intestinales: MICI, SII, MC Troubles neuropsychiatriques

Perspectives et défis

L’axe microbiote-intestin-cerveau

Burokas et al, Adv Microb Rev 2015

Cohen et al, Nature 2017

Le scan du microbiote prédira notre avenir?

Comportements et microbiote : qui change en premier ?

microbiote alimentation

comportement hôte

1

2

3

4

Microbiol endocrinology Sandrini et al, JOE 2015

Stress

L’axe microbiote-intestin-cerveau : pour une médicine integrative

et une recherche translationelle

Nutrition

Psychiatry

Biochemistry

Neurology

Gastro

Microbiology

Immunology

Endocrinology

Oncology

Merci à toute l’UMR 1073 Nutrition et dysfonction de l’axe intestin-cerveau

Merci pour votre attention – Découvrez Rouen et la Normandie!