nejm 2006; 355 : 1018-29

NEJM 2006; 355 : 1018-29

DESC réanimation médicaleJuin 2007DECOUCHON Corinne

TGN1412 : nouvel superagoniste du récepteur CD28 (AC monoclonal)

Stimulation directe des cellules T in vivo et induction de leur multiplication, indépendamment du lien avec les récepteurs des cellules T (fonctionnement avec un seul signal / autres anticorps)

En études pré-cliniques sur animaux, multiplication préférentielle des cellules de type T2 helpers (surtout CD4+ et CD5+, cellules régulatrices) Lymphocytose transitoire sans effets toxiques ou pro-inflammatoires

Effet espéré de cette molécule : régulation du système immun, capable d’améliorer des

maladies telles que la PR, et autres troubles auto immuns mettant en jeu les lymphocytes T

Mars 2006 : participation de 8 volontaires sains à une étude de phase I, randomisée, en double aveugle, sur la tolérance du TGN1412

METHODE

Financement de l’étude par TeGeneroEtude réalisée par Parexel InternationalProduction du TGN1412 par Boehringer IngelheimPEC des patients sur le plan médical par des médecins du service national de santé britannique

Accord écrit des patients sur la publication des données de l’étude Les informations scientifiques sur le produit ont été fournies par TeGenero et Parexel International

RESULTATS

6 patients ont reçus le TGN1412 sexe masculin moyenne d’âge : 29.5 anspas d’ATCDexamen clinique et bilan biologique normal dans les 2 semaines avant l’étude

A 8 H à J1 chaque patient reçoit le traitement 6 le TGN 2 le placebo par voie intraveineuse sur 3 à 6 mn

Dans le groupe TGN : 0.1 mg/kg TGN1412; 2 mg/mn

1° phase après la perfusion de TGN1412 (H1 à H8)

A H1 : céphalées importantes chez 5 volontairesmyalgies chez les 6Puis : nausées, vomissements, diarrhées5 patients : épisodes amnésiques avec fièvre, agitation

Chez les 6 : réponse inflammatoire systémique avec érythème, vasodilatation périphérique

A H4 : hypotension chez les 6 avec tachycardieTraitement par ringer lactate La t° était de 39°5 à 40°

Biologie et traitement initiaux

Tous les patients ont été traités de façon empirique dans les unités cliniques :

200 mg hydrocortisone dont 100 mg en bolus à 331 mn en moyenne10 mg de chlorpheniramine IV (anticholinergique)1 g de paracétamol IV4 à 8 mg de zophren IV0.5 à 3 mg de metaraminol IV (vasoconstricteurs)

Les bilans biologiques de H8 sont anormaux

Phase secondaire : H16 à J1

Chacun des patients s’aggrave rapidement et est transféré en réanimation

A H16 H20 chaque patient présente une dégradation respiratoire : tachypnée, utilisation des muscles respiratoires accessoires , infiltrats bilatéraux sur la RP

Pas d’argument pour un choc cardiogénique ou anaphylactique

ECG et échographie cardiaque normales

Biologie phase secondaire

Les étalements sanguins : granulations toxiques avec des corps de Döhle (ribosomes agglutinés) et une dysplasie des PNN avec des anomalies de pseudo-Pelger-Huët (noyau unilobé)

Tous les patients reçoivent un traitement empirique :

- 1g méthylprednisolone en moyenne à H16

- antagoniste du récepteur de l‘ IL2 pendant 3 jours (daclizumab), débuté en moyenne à H25.5

- activation de la réponse histaminergique traitée par 50 mg ranitidine IV /8H et 10 mg chlorpheniramine maleate IV /8H

Traitement de la phase secondaire

Traitements associés de la phase secondaire

Patients 1 à 4 : ventilation à pression positive au masque à 10 cm d’eau Patients 5 et 6 : intubés et ventilés avec de petits volumes (6 à 8 ml/kg) et une PEEP de 15 à 20; FIO2 à 100% pour le patient 6

Les 6 patients présentaient une oligurie, avec acidose métabolique et élévation de la créatinine. Une hémodiafiltration a été réalisée pendant 36 heures après l’injection de TGN1412 Les débits de filtration étaient de 1 à 4 l/h

Les 6 patients ont été transfusés avec du PFC Ils ont reçu si besoin des culots globulaires et des plaquettes irradiées

Phase tertiaire

Patients 1 à 4 : Pendant 48H fièvre avec myalgies, flushs cutanés puis régression des symptômesLe traitement immunomodulateur a été poursuivi avec des doses décroissantes de corticoïdes pendant 21 joursL’hémodiafiltration a été stoppée en moyenne à H28La VNI a été interrompue à H4 pour le patient 1 et en moyenne à H77 pour les patients 2,3 et 4

Patients 5 et 6 : évolution plus complexeRégression de l’érythème et de la fièvre en 48HSecondairement réapparition de fièvre et épisodes de flushsNécessité d’intubation et ventilation assistéeApparition d’ischémie périphérique chez le patient 6 (doigts, orteils)

Après J30 : desquamation diffuse et douleurs musculaires (plus marquée chez les patients 5 et 6)

Phase tertiaire (suite)

5 patients gardaient des myalgies, des céphalées, des troubles de concentration et un manque du mot

Evolution sur le plan hématologique et immunologique

La CRP et la créatinine augmente dans les 48 premières heures avec une diminution des plaquettes en parallèle avant H8 La thrombopénie et la CIVD persiste après la normalisation des autres paramètres biologiques

Augmentation des PNN sous corticothérapie mais dysplasiquesLymphopénie et monocytopénie marquée à H8

Effondrement des cellules T CD4 et CD8 après l’injection de TGN puis majoration des taux à J5 puis J15Normalisation rapide des cellules T chez les patients 1 à 4 et plus lente chez les patients 5 et 6 avec un ratio CD4/ CD8 de 2/1Nadir des lymphocytes à H24 correspondant à l’orage cytokinique

PATIENTS 1 A 4

PATIENTS 1 A 4

PATIENTS 5 ET 6

Augmentation majeure du TNF à H1 puis augmentation des taux d’IL2,6,10 et INF avant H4

Correction après la mise sous corticoïdes avant J2 sauf pour les patients 5 et 6 pour qui l’orage cytokinique est prolongé de 1 à 2 jours

PATIENTS 1 A 4

PATIENTS 5 ET 6

DISCUSSION

La perfusion de TGN1412 chez des volontaires sains a provoqué une production rapide de cytokines pro-inflammatoires

= un orage cytokinique

Il n’a pas été retrouvé d’erreurs de fabrication ou d’administration du TGN1412 pouvant expliquer ce tableau clinique (contamination par une endotoxine, un agent infectieux…)

Cette production de cytokines n’a pas été retrouvé dans les études précliniques animales

Est-elle due à la liaison directe du CD28 sur les cellules T ou à l’activation d’autres cellules provoquant la production de TNF déclencheur de la cascade ??

DISCUSSION (2)

Réponse similaire chez les 6 patients avec une défaillance de plusieurs organes :

des critères du SIRS initialement puis apparition d’une détresse respiratoire avec insuffisance rénale et CIVD

De même la lymphopénie est inexpliquée; lors des études pré-cliniques une hyperlymphocytose a été vue

Une lymphopénie est fréquemment observée avec d’autres AC monoclonaux, due à leur action anti-lymphocytaire, prévisible

Elle existe également lors des sepsis

L’évolution clinique initiale après perfusion de TGN 1412 avec un orage cytokinique est comparable à la réaction après injection d’autres agents immunomodulateurs tels que les AC anti CD52, anti CD20 : avec des taux élevés de TNF, INF et IL6, suivi d’une instabilité cardio-vasculaire et une CIVD

DISCUSSION (3)

Mais l’atteinte pulmonaire précoce, l’érythème suivi d’une desquamation, l’atteinte neurologique sont spécifiques au TGN1412

L’effet chez les 6 volontaires sains a été l’inverse de l’effet attendu et observé chez les souris avec une tempête cytokiniqueLes cellules T et les monocytes ont chuté à 0 dans les 8 premières heures en se concentrant dans les ganglions lymphatiques et la rate

Le mécanisme de cette tempête cytokinique n’a pas été retrouvé et de pose la question de savoir quelles cellules était initialement la cible des AC anti CD28

une hypothèse possible serait une réaction différentes des AC chez les humains / animaux

liaison plus forte des AC avec les récepteurs CD 28 chez les humains ??cellules T des souris naïves plus dures à activer ??différence dans le fragment FC du récepteur selon les espèces,

dépendant de l’isotype de l’AC monoclonal

COMMENTAIRES (1)

Pas de faute observée / au protocoleMais le fait d’administrer simultanément le produit à 6 personnes a été une erreur

Multiplication de la commercialisation des AC monoclonaux et vive concurrence pour les lancer en cliniqueLa publicité faite autour d’eux avant même les premiers essais cliniques est parfois inquiétante

Ce produit étiqueté super antigène a été responsable d’une super catastrophe

COMMENTAIRES (2)

Abandon des recherches sur le plan cliniqueArrêt de l’étude pour effets indésirables graves

CONCLUSION

Apparition d’un effet indésirable majeur après utilisation d’un AC monoclonal anti- CD28 en étude de phase I chez 6 volontaires sains

Effet paradoxal avec orage cytokinique conduisant à une défaillance de plusieurs organes avec en particulier une atteinte pulmonaire rapide et une lymphopénie majeure