médicaments et médias: comment prescrire aujourdhui ? sophie gautier, pharmacologie 17 septembre...
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Médicaments et médias: comment prescrire
aujourd’hui ?
Sophie Gautier, Pharmacologie17 septembre 2013
Evaluation du médicament
En France
Evaluation du médicament en France : qui décide ?
L’express
Elle évalue le risque inhérent au médicament
Ha
Co A r
Pharmacovigilance : évaluation du risque médicamenteux
Notification spontanéeESSENTIELLE
Bénéfice(effet
thérapeutique recherché)
Risque(effet délétère
non souhaité)
Traitement par un médicament (substance active) =
interaction avec l’organisme
Balance bénéfice/risque
Evaluation du médicament en France (et ailleurs …)
Précisions sur le bénéfice
• De quel bénéfice s’agit-il ?
– Bénéfice symptomatique• Douleur• Rhume
– Bénéfice curatif (antibiotique, anticancéreux, …)
– Bénéfice préventif– Vaccin– Antihypertenseurs/AVC– Statines/cardio-vasculaire
• Sur quel critère est-il établi ? - Critère « dur »: clinique, morbi-mortalité, - Critère « intermédiaire » : diabète/HbA1c
– Une définition apparemment simple du risque :• « Danger, plus ou moins probable, auquel on est
exposé » (dictionnaire Robert)• Risque mesuré : absolu, attribuable [en excès],
relatif (RR ou OR)
– Mais des interprétations variées du risque :• Risque ‘réel’ : mesuré par les scientifiques, ne tient
pas compte du cas particulier• Risque ‘vécu’ : malade (inacceptable/grave)• Risque ‘perçu’ : public, médias, politiques
Précisions sur le risque
Difficulté de l’évaluation
Evaluation bénéfice/risqu
e d’un médicament
Pathologie Nature du
bénéficeSMR-ASMR
Chiffres de vente
Coût
Alternatives thérapeutique
s
Patients ciblés
Nature des effets
indésirables en cause
Facteurs de risque
maitrisables
Mésusage
Laboratoires Visite
médicale
Medias
Acceptabilité du risque
Médicaments et média: morceaux choisis
Médicaments et médias :
Utilité des médicaments…
et nature du risque!
Exemple : Pioglitazone (ACTOS®…)
- Agoniste «sélectif» des PPAR-gamma
- Commercialisation en 2002 en France (AMM - UE)
- Indication chez le diabétique en surpoids
- Vrai problème de nos sociétés occidentales
Exemple : Pioglitazone (ACTOS®…)
Suivi de pharmacovigilance Europe et USA:• Cas de cancers de la vessie
= alerte FDA en septembre 2010
Augmentation du nombre de cas notifiés de cancer sous ACTOS
Pas suffisant pour remettre en cause le bénéfice / risque Besoin de plus d’arguments
Etudes épidémiologiques
• Etude KPNC (base de données) : cohorte/10 ans (en cours)– Objectif : identifier les K incidents sur une cohorte de
diabétiques– 3ième analyse intermédiaire :
• Toutes utilisations de PIO confondues : pas d’association PIO/K de vessie (HR = 1.2 ; [IC95% 0.9-1.5])
• Cependant :– Ttt > 24 mois : HR = 1.5 ; [IC95% : 1.1-2.0] (p < 0.01)– Ttt > 48 mois : HR = 1.7– Doses cumulées élevées : HR = 1.5 ; [IC95% : 1.1-2.2]
• Etude cas-témoins nichée dans la cohorte KPNC– Toutes utilisations de PIO confondues : risque de K de vessie
• PIO : OR = 2.7 ; [IC95% 1.5-4.9]• Metformine : OR = 0.9 ; [IC95% 0.6-1.5]• SUSU : OR = 1.0 ; [IC95% 0.6-1.7]• Insuline : OR = 0.6 ; [IC95% 0.4-1.1]
– Utilisations longues et doses cumulées élevées de PIO également significativement associées au K de vessie
Etudes cliniques avec ACTOS• Essais contrôlés : hématuries microscopiques
(jusqu’à 45% dans certaines études ?)
• Etude épidémiologique PROactive : – Etude de morbi-mortalité : PIO vs placebo– Durée moyenne d’exposition : 34,5 mois– Diabétiques (type 2) :– N = 5238 (2605 PIO ; 2633 placebo)
Dans le groupe placebo, une tumeur benigne
Sans la tumeur bénigne (14 vs 5)
2 à p=0,03580,0358
différence significative avec RR= 2,8
Par ailleurs, données expérimentales
• Sécurité pré clinique :Sécurité pré clinique : - Toxicologie : incidence accrue d ’hyperplasie chez le rat (mâle + femelle) et de tumeur (mâle) de l’épithélium de la vessie (traitement jusqu’à 2 ans)- Mécanisme : formation et présence de calculs urinaires (crystalluria hypothesis) irritation, hyperplasie et réponse tumorigène - Pas de réponse tumorigène chez la souris, quel que soit le sexe. L'hyperplasie de la vessie n'a pas été observée chez le chien ou le singe traités jusqu'à 12 mois par la pioglitazone.
• Effets indésirables rénaux et urinaires (Effets indésirables rénaux et urinaires (essais cliniques)essais cliniques) - En association avec la metformine
- Hématurie (Fréquence > 1% et < 10%)
• Pharmacodynamie : Pharmacodynamie : - n’est pas une agoniste PPAR gamma mais un agoniste mixte PPAR alpha/gamma
M F
Fénofibrate 2000 Solvay Pharma 200 mg
Bézafibrate 1982 Actavis 600 mg
Gemfibrozil 1982 Pfizer 900 mg
Rosiglitazone 2000 GSK 4-8 mg
Pioglitazone X Calculs 2000 Takeda 15-45 mg
Farglitazar (GI262570)
2005 GSK
Muraglitazar (Pargluva)
X Calculs 2002 BMS 2,5-5 mg
Tésaglitazar* (AZ-242)
X X 2002 AstraZeneca 1 mg
Ragaglitazar* (DRF-2725)
X X 2002 Novonordisk ND
MK-767 (KRP-297)
X X 2003Kyorin
pharmaceuticals (Bayer/Merck)
ND
Navéglitazar* (LY519818)
X 2002 Lilly ND
Imiglitazar (TAK559)
2004 Takeda ND
Metaglidasen (MBX-102)
2006 Metabolex ND
Données AFSSAPS, Pr J.BELEGAUD, 23-01-2004 *Autres tumeursDonnées GSK , Janvier 2004, (1) Confidentiel
Date AMM / Date étude
clinique Rat
Cancer Urinaire / Vessie Dose Laboratoires
Hyperplasie (1)
Calculs / hyperplasie épithéliale failble incidence (1)
Traitement > 18 mois
Toxicologie des
agonistes PPAR
Glitazars
Conclusion de la pharmacovigilance sur ACTOS (mars 2011)
Plausibilité expérimentale d’effet carcinogène de la PIO (vésical) : Des résultats, chez l’homme, sur le risque de K de vessie avec la PIO
• Pouvant être discutés concernant l’étude clinique PROactive• Significatifs au niveau de deux études de
pharmacoépidémiologie, suggérant un effet cumulatif de la PIO et effet temps-dépendant
• Une notification spontanée certes « faible », d’interprétation délicate, mais croissante depuis l’alerte FDA
L’afssaps commande une autre étude épidémiologique (produit européen, risque difficile à gérer)
En prenant en compte l’absence de bénéfice de la PIO, la commission de PV souhaite que la commission d’AMM examine la proposition de suspension d’utilisation de la PIO en France.
• 1 491060 diabétiques• Age : 40-70 ans• Groupe exposé à la PIO : 155 535 patients• Groupe témoin non expose : 1 335 525 patients• Résultats :
– 175 cas incidents de K vessie chez les exposés vs 1841 chez les non exposés
– Augmentation du risque de 22%– Dose cumulée : dose > 28 g risque : + 75%– Durée d’exposition : durée > 24 mois risque : +
36%
Etude épidémiologique CNAM/PMSI (Etude de cohorte)
Confirme le risque : suspension en juin 2011 en FrancePas suivi par l’EUROPE
Revue Prescrire, juillet 2011
Ex : paracétamol / dextropropoxyphène (DIANTALVIC)
surdosages mortels nombreux en Angleterre et Suède :
retrait en 2005
pas de risque identifié en France, maintenu
arbitrage européen en 2009 : retrait en 2010
Marianne, juillet 2010
Le figaro, mars 2011
structure moléculaire dud-méthylphénidate
structure moléculaire de l'amphétamine
EI du méthylphénidate : amphétaminiques +++
Ex : Méthylphénidate (RITALINE)
• HAS/transparence : ASMR de niveau II (important) et
SMR important (TDHA)
• Mais des questions sont posées :
– Mésusage ?
– Chez l’enfant, quelles conséquences à long terme ?
– Mort subite (?) : étude américaine en cours
Le méthylphénidate en 2011
Le monde, 17/07/2013
Médicaments et médias:
Quand l’opinion publique s’y attarde
• Spécialité :- Ayant la même composition qualitative et
quantitative en PA qu’une forme de référence (princeps)
- Ayant la même forme pharmaceutique (galénique)
- Dont la bioéquivalence avec le princeps est démontrée par des études appropriées de biodisponibilité.
• Nom commercial d’un générique (nom de spécialité) :
– DCI du PA suivie du nom du Laboratoire– Nom de fantaisie suivi de Gé
Les génériques (Art.L601-6 du code de la santé publique)
Générique vs princeps
• Princeps : spécialité de référence ayant bénéficiée d ’une AMM complète
• Générique : spécialité ayant démontré par une étude de biodisponibilité sa bioéquivalence avec le princeps, étant admis qu’à une bioéquivalence correspond une équivalence clinique (possibilité de substitution)
Générique : dossier allégé• Dossier pharmaceutique• Dossier bibliographique• Etude(s) de bioéquivalence
Etudes de bioéquivalence
Princeps
Cp
t
Générique
Bioéquivalence retenue :
1. Profils cinétiques similaires
2. Écarts des paramètres : entre 80% et 125%
Cp
t
Volontaires sains
Différents types de génériques
Exemple allopurinol :
1. Princeps : ZYLORIC de GSK (comprimés, excipient : lactose)
2. Générique strictement identique : ALLOPURINOL Biogaran (filiale de GSK) même site et même chaine de fabrication
3. Génériques identiques : ALLOPURINOL Merck, RPG – comprimés, excipient : lactose
4. Génériques essentiellement similaires : ALLOPURINOL EG, ARROW, GNR, ZYDUS - comprimés, excipients ≠ (lactose, amidon de blé)
5. Génériques apparentés aux essentiellement similaires : ALLOPURINOL Bayer, Ratiopharm, MSD, TEVA, IVAX - capsules et excipients ≠ (huile d ’arachide, huile de soja, lécithine de soja et sorbitol)
Sécurité d’un générique
• Fonction de son conditionnement
PREVISCAN
LISINOPRIL EG 20 mg
Risque de confusion par similitude des formes pharm.
Message Afssaps du 08 mars 2010
• fonction de sa présentation
• fonction de son nom de spécialité ::– Contracné®, Curacné ® (isotrétinoïne, en
capsules)– Cutacnyl® (peroxyde de benzoyle, en gel)
• fonction du principe actif (de sa bioéquivalence)
– Profil cinétique similaire : Quid des Médicaments à marge thérapeutique étroite(antiépileptiques, antiarythmiques, colchicine, …) ?
– Ecarts des paramètres (-20%; +25%):• Spécification : aptitude d’un médicament à conserver ses
propriétés chimiques, physiques, microbiologiques et biopharmaceutiques dans des limites spécifiées pendant toute sa durée de validité
Ex la lévothyroxine
Lévothyrox® Lévothyroxine Biogaran®
Lévothyroxine Ratiopharm®
Dosages disponibles
Cp de 25 g à 200 g cp sécable
Cp de 25 g à 200 g cp sécable
Cp de 25 g à 200 g cp sécable
Date d’AMM
02/06/1980 (50 g) 08/02/1982 (100 g) 26/01/1988 (25, 75, 150 g) 09/02/1999 (125, 175, 150 g)
30/03/2009 19/10/2009
Date de commercialisation
06/11/2009 19/07/2010
Date d’inscription au répertoire des génériques
08/06/2010 (princeps)
08/06/2010 19/07/2010
Principe actif Lévothyroxine sodique Lévothyroxine sodique Lévothyroxine sodique
Excipients
Lactose monohydraté, amidon de maïs, gélatine, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium
Cellulose microcristalline, hypromellose, stéarate de magnésium, mannitol (E421)
Cellulose microcristalline, hydroxypropylméthyl cellulose, stéarate de magnésium, mannitol
Figure 2 : Evolution mensuelle du taux de notificationLevothyrox®
période du 06/11/2009 au 30/12/2011
0
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400 000
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1 400 000
1 600 000
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juil-10 août-10
sept-10
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nov-10
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mars-11
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mai-11
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juil-11 août-11
sept-11
oct-11
nov-11
déc-11
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is-t
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em
en
t
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1,00
2,00
3,00
4,00
5,00
6,00
Tau
x d
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ois
-tra
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en
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Figure 1 : Evolution mensuelle du taux de notificationLevothyroxine Biogaran
période du 06/11/2009 au 31/12/2011
0
100 000
200 000
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800 000
nov-09
déc-09
janv-10
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mars-10
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juin-10
juil-10 août-10
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oct-10 nov-10
déc-10
janv-11
févr-11
mars-11
avr-11 mai-11
juin-11
juil-11 août-11
sept-11
oct-11 nov-11
déc-11
Mo
is-t
rait
em
en
t
0,0
1,0
2,0
3,0
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5,0
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Ta
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n/1
00
00
0 m
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nt
DDL + Mise en garde au niveau du répertoire des génériques
Taux de notif global 2011 : 0,45 pour 100 000 mois-ttt
Commercialisation
Incidence x 6 /Lévothyrox®
Déséquilibres thyroïdiens de nov 2009 à déc 2011
Lévothyroxine BIOGARAN®
Taux de notif global 2011 : 0,075 pour 100 000 mois-ttt
Lévothyrox® Merck
Explication évoquée (?)
• Spécifications exigées différentes• Lévothyrox®®
– Teneur en PA de 100 à 110% à la sortie des lots– Teneur en PA de 90 à 110% à péremption des lots
• Génériques :– Teneur en PA de 95 à 105% à la sortie des lots– Teneur en PA de 90 à 105% à péremption des lots
Δ possible de 15 à 20% pour un traitement substitutif
Spécifications de teneur resserrées à 95-105% pour toutes les spécialités de LT4
Conclusion : que penser des génériques ?
• Substitution à l’instauration du Ttt : pas de pb• Substitution en cours de Ttt :
– plus délicate– pour des MTs à marge thérapeutique étroite (AE)
• « Valse » des génériques : inacceptable• Pharmacovigilance difficile
– Notifications : rares• EIs souvent banals : fonctionnels à composante
psychologique fréquente• Baisses d’efficacité
– EIs graves des excipients possibles ?• Certains problèmes sont réels (sécabilité)
Mais en pratique les génériques posent peu de problèmes
Médicaments et médias
Quand cela prend l’allure d’un scandale sanitaire …
Exemple :Contraceptifs Oraux Combinés
Classes
Oestrogène Progestatif Spécialités (exemples) Nature du progestatif
1ère G(1961)
EE (35 µg) Noréthistérone TRIELLAAndrogénique
2ème G(1973)
EE (20, 30 ou 40 µg) Lévonorgestrel ADEPAL, MINIDRIL, TRINORDIOL
EE (50 µg) Norgestrel STEDIRIL
3ème G(1984)
EE (35 µg) Norgestimate Mét. lévonorgestrel(2ème G ?)
CILEST, TRICILEST*, TRIAFEMI*
EE (15, 20, 30, 40 µg) Gestodène CARLIN, EFEZIALHARMONET, MELODIA, MONEVA
EE (20, 30 µg) Désogestrel DESOBEL, VARNOLINE CONTINUMERCILON, VARNOLINE
Autres COC(2001)
EE (20, 30 µg) Drospirénone JASMINE, JASMINELLE, YAZAntiandrogénique
EE (30 µg) Chlormadinone BELARA
Oestradiol (1, 1.5, 2, 3 mg)
NomégestrolDiénogest
ZOELYQLAIRA
* Indication : contraception chez la femme ayant une acné
COC et coagulation sanguinePlausibilité biologique du risque TEV
Contraceptifs Oraux Combinés
Paramètres sanguins
Variations
Activité procoagulante
Facteurs de coagulation
I, II, VII, VIII et X (30-50%)
Facteurs d ’anticoagulation
- Antithrombine III- Protéine S- Protéine C activée- TFPI = Inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (voie extrinsèque)
(30-40%)Résistance
acquise
Activation de la fibrinolyse
Up-regulation : PAI 1 (inhibiteur t-PA) . Fragments de Prothrombine 1.2 . D-dimères
Augmentation de la SHBG
Sex Hormone Binding Globulin : protéine de transport (foie) . Reflet du climat « oestrogénique » de l’association OP . Son augmentation est considérée comme un marqueur du risque TEV . [SHBG] sous désogestrel/acétate de cyprotérone/DSN > [SHBG] sous LNG
Risque TEV des COC
• Ethinyl Estradiol : « Procoagulant », clairement à risque TEV
• Progestatifs associés : quelle que soit leur génération– Non « procoagulants » sur les paramètres sanguins– Utilisés seuls : sans risque TEV– Androgénicité diminue l’ de la SHBG induite par
l’EE (limite donc le risque TEV)
Grossesse : de 6 à 10
BMJ, 2009; infographie Le Monde
La Croix, 10 janvier 2013
COC et risque TEV : Historique
• 1961 : COC de 1ère G (noréthistérone)• 1961, 62, 63 : 1er signaux du risque TEV, d’AVC ischémique, d’IDM• 1967 : 1er essai contrôlé positif sur le risque TEV• 1973 : 2ème G (norgestrel, lévonorgestrel)• 1984 : 3ème G (désogestrel, gestodène)• 1995 : 3 études risque TEV des 3èG x 2 / 2èG (« pill scare »)• 2001 - EMEA réévaluation du risque TEV des COC 3ème G
– Rapport B/R reste positif– Mais sur-risque à mentionner dans le RCP des produits
• 2002 : 1er laboratoire demande le remboursement de sa 3èG (« 4èG »?)
• 2002 – HAS : SMR important ; ASMR V échec des négociations prix• 2007 - HAS :
– Reste favorable au remboursement des 3èG– Précision : prescription en première intention COC de 1ère et 2ème G
• 2009 : négociations prix aboutissent remboursement (certaines 3èG)
• 2011 : DGS demande à la HAS la réévaluation des COC 3èG• 09/2012 – HAS : SMR insuffisant déremboursement 1 an plus tard• 12/2012 : plainte d’une patiente (AVC) précipitation du processus
Juillet 2013
TopACtuSanté, mars 2013
Blog TerraFemina, mars 2013
Médicaments et médias
Quand ca devient absurde
Le Parisien, juin 2013
20 minutes, juin 2013
JSSNews
Comment s’y retrouver pour faire ses choix thérapeutiques et informer correctement son patient ?
• Garder un regard critique sur les sources d ’information- visite médicale- internet/journaux/radio/TV- souvenirs des cours de Médecine- habitudes de prescription
• Trouver la bonne information au bon moment
Pourquoi ?
Quelles informations ?
• Privilégier l’information indépendante
• Générales (sur un médicament ou sur une classe)
• Ciblées : - prescriptions multiples (interactions) - choix thérapeutique/ recommandations- populations à risque (sujet âgé, grossesse, IR..- alternatives thérapeutiques
Le Figaro, Le Figaro, novembre 2010
Ex : les NACO
Pharmacorama, 13 février 2011
Ex : les NACO
Lequotidienpharma.com
Ex : les NACO
La tribune, novembre 2011
Ex : les NACO
Ex : les NACO
Bases de données
Thériaque
- Créé par le CNHIM
- Labellisé par l’HAS
- Données référencées
- Très complet (pharmacologie, effets indésirables,
données administratives, SMR, ASMR, alternatives
thérapeutiques, référentiels, …)
Ex : les NACO
Avis HAS février 2012 dans la FA
• Recommandations :
Bases de données
Haute Autorité de Santé
- Avis de la commission de transparence (SMR, ASMR)
- Recommandations de bon usage
- Outils pour la prise en charge des patients
Agence Nationale de Sécurité du Médicament
- Avis des commissions nationales d’évaluation du B/R
- Décisions européennes
- Suivis et problèmes de santé nationaux
Bases de données
Revue Prescrire
- Information indépendante
- Mensuelle
- Parfois jusqu’au boutiste
Bases de données
• en étant vigilant… mais critique : connaître les données (ou se renseigner…) : l’évaluation B/R est évolutive
• en s’adaptant au patient
• en se posant les bonnes questions (pathologie, alternatives, bénéfice recherché, risques, …)
Conclusion
Médicaments et médias :
- liaison inévitable
- nous oblige à rester en alerte
- nous conduit à mieux prescrire et à informer
objectivement
Médiator (avis HAS)
Avis de la commission de transparence en mai 2006
Site de l’HAS
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