médecine interne immunologie clinique mars 2004 michel moutschen : michel.moutschen@ulg.ac.be
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Médecine InterneImmunologie Clinique
Mars 2004
Michel Moutschen : Michel.Moutschen@ulg.ac.bewww.ulg.ac.be/medint/accueil.html
Les Déficits Immunitaires
Quand faut-il évoquer une immunodéficience?
Signes d’appel d’une immunodéficience
8 otites nouvelles en un an
2 sinusites sévères en un an
2 mois d’antibiotiques sans effet
2 pneumonies en un an
• retard de croissance staturo-pondérale
• abcès profonds récidivants (peau, organes)
• muguet persistant ou mycose cutanée âge d’un an
• recours nécessaire à des antibiotiques IV
2 infections profondes dans la vie (septicémie, méningite, cellulite)
• histoire familiale de déficit immunitaire
Donc, selon les cas, infections
• inhabituellement fréquentes• inhabituellement longues• inhabituellement profondes• inhabituellement résistantes aux antibiotiques• dans des sites inhabituels• avec des germes inhabituels
Déficit des barrières
• Peau et muqueuses– Brèche physique (plaie, cathéter intraveineux)– Inflammation locale
• Chimiothérapie (mucosite)• Toxique (tabac)• Infection (herpès simplex, influenza,…)
– Modification des flores locales• Antibiotiques (notamment amoxyclav)
– Corticoïdes en inhalation
Déficits de l’immunité humorale
• Surtout infections bactériennes– Germes encapsulés
• Streptococcus pneumoniae
• Hemophilus influenzae
• Streptococoques du groupe B
– Staphylococcus aureus– Bacilles entériques gram-
Déficits de l’immunité humorale
• Infections virales– Souvent primo-infections normales en
fréquence et en sévérité– Déficit de la mémoire à long terme
• Rougeoles et varicelles à répétition
– Infections sévères à entérovirus (atteintes neurologiques)
– Infections parasitaires : giardiases
Causes des déficits de l’immunité humorale
• Phénomènes lymphoprolifératifs– Myélome– Leucémie lymphoïde chronique B
• Perte de protéines– Syndrome néphrotique– Brûlures– Entéropathie avec perte de protéines – Malnutrition
Déficits de l’immunité humorale
• Déficits génétiques– Maladies autosomales ou liées au chromosome X
• graves et rares, généralement prises en charge par les pédiatres
• Maladie de Bruton, agammaglobulinémie hyper IgM, …
– Hypogammaglobulinémies d’étiologie inconnue avec prédisposition génétique
Hypogammaglobulinémies d’étiologie inconnue avec prédisposition
génétique
• Déficit en IgA
• Hypogammaglobulinémie commune variable ou immunodéficience commune variable
• Déficit en sous-classes
Hypogammaglobulinémies d’étiologie inconnue avec prédisposition
génétique
• Moins sévères que les hypogammaglobulinémies monogéniques
• Plus fréquentes
• Diagnostic occasionnel tard dans la vie
• Association à des phénomènes dysimmunitaires
Hypogammaglobulinémie commune variable
(CVH ou CVI ou CVID)
• le plus fréquent des déficits immunitaires primitifs après le déficit isolé en IgA
• syndrome probablement hétérogène caractérisé par une hypogamma-globulinémie malgré un nombre normal (ou presque) de lymphocytes B
• hypogammaglobulinémie variable selon les individus et les antigènes considérés (vs Bruton)
• Fréquemment associé à l’haplotype A1B8DR3
CVI
• Présentation– Tout âge (svt jeunes enfants ou jeunes adultes)
– Infections bactériennes récurrentes• Germes encapsulés, moraxella
– Giardiases
– Hyperactivation du système immunitaire• Splénomégalie, syndromes hémophagocytiques, hyperplasie
nodulaire de l’intestin, granulomes pulmonaires ou hépatiques
– Autoimmunité (thyroïde, diabète, vitiligo, pelade)
CVI
• Complications tardives– Infections : bronchectasies, cholangites à
Campylobacter, arthrites à Ureaplasma urealyticum
– Malabsorption (entéropathie de type maladie coeliaque)
– Splénomégalie, hypersplénisme
– Lymphomes B
– Autoimmunité
– Thymome (myasthénie grave, anémie aplastique, PTI)
Déficit sélectif en IgA
• Fréquent : 1/400 à 1/800, surtout chez les sujets atopiques
• Déficit au niveau du sérum et des sécrétions
• Etiologie hétérogène– Contexte HLA-A1B8DR3
• Une variante du CVI?
– Facteurs exogènes : chimiothérapie, phénytoïne
Déficit en IgA
• Présentation– Décours souvent bénin (sauf si déficit associé IgG2)– Infections ORL fréquentes, plus rarement bronchectasies,
diarrhée chronique (giardiases)– Phénomènes allergiques (IgE accrues) et
autoimmunitaires (LED, PR, JCA, Biermer, maladie coeliaque)
– Réactions transfusionnelles
Déficit en IgA
• Diagnostic– IgA sériques indétectables (<0.05g/l)– Pas d’IgA salivaire, présence d’IgG et d’IgM
– IgG totales et IgM normales, IgG2 et IgG4 svt abaissées
– IgE svt accrues– Autoanticorps fréquents dont anti-IgA– Fonction T normale
Déficit sélectif en sous-classes d’IgG
– Tout âge
– IgG2 et/ou IgG4 : la plupart des anticorps anti-polysaccharidiques sont des IgG2 donc déficit associé à infections récurrentes (pneumocoque, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa), bronchectasies; svt associé à déficit en IgA
– Importance clinique encore controversée
Traitement des hypogammaglobulinémies
• Immunoglobulines par voie intraveineuse (0.4 à 0.5 g/kg)
• Toutes les 3 à 4 semaines
• Viser une concentration résiduelle d’IgG supérieure à 5g/l
Traitements des hypogammaglobulinémies
• Pour les patients avec des valeurs modérément abaissées (entre 3 et 5 g/l IgG) ou pour les déficits en sous-classes– Évaluer la fréquence et la gravité des infection– Evaluer le titre des anticorps dirigés contre un pathogène
donnée (p.ex. anticorps antipolysaccharidiques après vaccin)
– Les Ig intraveineuses ne sont pas un traitement anodin• Risque (faible) d’affection transmissible par le sang• Effets secondaires immédiats• Coût• Hôpital de jour tous les mois
Traitement des hypogammaglobulinémies
• Les préparations d’immunoglobulines IV ne contiennent que des IgG
• Elles sont inutiles et souvent dangereuses chez les patients qui ont des déficits en IgA
• Contre-indication dans les déficits sélectifs en IgA avec présence d’anti-IgA– Si nécessaire : préparations pauvres en IgA
(donneurs déficients ou traitement in vitro)
Déficits du complément
Conséquences de l’activation du complément
Donc deux activités antimicrobiennes du complément :
• founir des opsonines (C3b et iC3b)
• lyser directement les bactéries (Gram-)
Conséquences de l’activation du complément
bactéries Gram-
Donc déficit en
• C1, C2, C4 : peu d’infections
• C3 : infections à germes encapsulés (défaut d’opsonisation)
• C5 à C9 : infections à Neisseria– Neisseria gonorrhoeae– Neisseria meningitidis
Susceptibilité et sévérité des infections à méningocoques
• Déficiences et certains polymorphismes de la properdine et de la MBP
Voie alterne
Facteur B : une fois fixé sur C3b, devient le substrat du facteur D (protéase équivalent de C1s)
C3Bb : C3 convertase de la voie alterne
Properdine : augmente la ½ viede la C3 convertase de la voie alterne(530 minutes)
Déficit des phagocytes
• Germes : E. Coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, enterobacter, serratia, Staph. Epidermidis, Candida, Aspergillus
• Déficits quantitatifs– Neutropénies et agranulocytoses
• Importance fondamentale (voir cours d’hématologie)
• Déficits qualitatifs
Déficits qualitatifs des phagocytes
• Acquis– Leucoses : LMA, LLA, LMC, LLC, syndromes
myélodysplasiques– Médicaments : corticoïdes, antimétabolites– Atopie : cytokines de type Th2 et fonctions
microbicides• Syndrome de Job (hyperIgE)
– Diabète– Carence en zinc?
Déficits qualitatifs des phagocytes
• Génétiques– Maladies granulomateuses chroniques
• Déficit en myélopéroxydase
– Déficit en récepteur pour iC3b
Traitement des déficits phagocytaires
• Facteurs de croissance (GM-CSF ou G-CSF)
• Interféron-gamma
• Transfusion de granulocytes
• Prophylaxies
Asplénisme et splénectomie
• Rôle de la rate dans l’élimination des germes du sang mais aussi dans l’initiation des réponses humorales et dans la production de properdine
• Risque fortement accru– S. pneumoniae– H. influenzae– Neisseria
Immunité à médiation cellulaire• Germes intracellulaires
– parce que seul le système d’échantillonnage des protéines de l’intérieur de la cellule (présentation par des molécules de classe I ou II) permet au système immunitaire de percevoir ces agents qui se cachent dans les cellules (les anticorps ne peuvent les atteindre)
– les systèmes de microbicidie oxydative des macrophages ont absolument besoin des cytokines de type Th1 (IFN-, IL-12) pour être activés
Immunité à médiation cellulaire
– infections mycotiques (candidose mucocutanée,…)
– infections virales (svt virus latents de la famille herpès)
– pneumocystoses
– bactéries intracellulaires (mycobactéries)
– svt déficits qualitatifs de l’immunité humorale• taux d’anticorps normal mais anticorps de mauvaise qualité (rôle
des lymphocytes T dans l’immunopoïèse B)
– Infections qui peuvent toucher le nouveau-né (pas de transfert des lymphocytes T maternels)
Causes des déficits de l’immunité cellulaire
• Leucoses et lymphomes : Hodgkin• Infections virales (HIV, CMV, EBV,
influenza, brucellose,…)• Sarcoïdose• Carence en zinc• Diabète, stress, malnutrition, insuffisance
rénale• Médicaments : corticoïdes
Déficits primitifs de l’immunité à médiation cellulaire
• Di George = aplasie congénitale thymique– délétion d’une partie du chromosome 22
pendant la vie embryonnaire• aplasie thymique
• anomalies cardiaques
• hypoparathyroïdie
• dysplasie des oreilles et de la bouche
Exploration des déficits immunitaires
• screening– sang complet et formule hémoleucocytaire– dosage immunoglobulines IgG, A, M, D, E
• Généralement IgG > 5g/l et IgA > 0.5g/l
• Si valeurs limites, nécessité d’évaluer des réponses spécifiques (p.ex. anti-tétanos ou anti-pneumocoque après vaccination)
• 2ème ligne– typage lymphocytaire
• marqueurs T (CD3, CD4, CD8
• marqueurs B (CD19, CD20, CD21, Ig)
• marqueurs NK (CD16)
• marqueurs d’activation (HLA-DR, CD25)
Exploration des déficits immunitaires (II)
• 2ème ligne– évaluation fonctionnelle T (prolifération in
vitro, DTH par exemple anatoxine tétanique diluée 1:5)
– évaluation fonctionnelle B• après vaccination, réponse humorale contre antigène
protéique (p.ex. tétanos) ou polysaccharidique (pneumocoque)
• sous-classes IgG (IgG2, IgG3 et IgG4)
Exploration des déficits immunitaires (III)
• 2ème ligne– complément
• CH50 (classique et alterne)
• C3 et C4
– Phagocytes• phagocytose, réduction du nitrobleu, chimiotactisme
Prise en charge générale des patients présentant des déficits
immunitaires
• mesures générales d’hygiène
• éliminer allergènes si atopie
• kiné respiratoire
• éviter vaccins vivants (polio, fièvre jaune)
Prise en charge générale des patients présentant des déficits
immunitaires
• vaccin antigrippal et antipneumococcique
• antibiothérapies précoces
• traitements spécifiques– immunoglobulines IV pour les déficits en IgG
avec répercussion clinique– Intérêt des lysats bactériens oraux
(bronchovaxom) dans la BPCO?
Infection par le VIH
Infection par le VIH
• aspects épidémiologiques
• transmission
• détails des infections opportunistes
• virologie
Voir le cours d ’infectiologie (Prof. Demonty
Pathogénie
• types cellulaires infectés– lymphocytes T CD4+ (y compris thymocytes)– lignée macrophagique
• macrophages
• cellules dendritiques
• microglie
Interaction Gp120-CD4
• Oui mais...
Les corécepteurs du VIH
Evolution de la lymphocytose CD4
Manifestations cliniques
• Primoinfection (symptomatique ou non)
• A : asymptomatique
• B : signes « mineurs » (type ARC)
• C : SIDA– infections opportunistes (virus, champignons,
parasites, bactéries)
– cancers (Kaposi, LNH, cancer du col, cancer anal)
– atteinte neurologique (AIDS related dementia)
Manifestations cliniques les plus fréquentes d’entrée en stade C
• pneumonie à Pneumocystis Carinii (38%)
• candidose oesophagienne, trachéale ou bronchique (16%)
• HIV-associated wasting syndrome (18%)– perte de plus de 10% du poids corporel– diarrhée (>2selles diarrhéiques /jour pendant un
mois)– fièvre inexpliquée pendant plus d’un mois
HIV et lymphomes
• Incidence constante malgré HAART
• 5-10% des patients infectés par le VIH développeront un lymphome
• 95% des cas : lymphomes dérivés des lymphocytes B
Dynamique de l’infection par le VIH
• très haute dynamique : ce n’est pas une infection latente
• fréquence élevée de mutations lors du processus de transcription reverse
• capacité des souches mutées à résister aux antiviraux (inhibiteurs de RT ou de protéase)
• persistance d’un sanctuaire rétroviral après des années de traitement efficace
Principes du traitement
• Quand traiter?– en fonction de symptômes – en fonction de paramètres biologiques :
essentiellement la lymphocytose CD4 (<350)
• Comment traiter?– au minimum une trithérapie (avec les
médicaments actuels) – traitement « à vie »
Principes du traitement
• Quel est le but du traitement?– à court terme : obtenir un CV indétectable– à moyen terme : restaurer une lymphocytose
CD4 normale et prévenir les infections opportunistes
• Quelles sont les causes d ’échec– mauvaise compliance– patients multitraités dans le passé
Principes du traitement
• Durée du traitement– à vie avec les schémas actuels
• En évaluation– schémas induction/maintenance– interruptions programmées
Syndrome d’immunoreconstitution
• Phénomènes inflammatoires, réactions d’hypersensibilité voire maladies autoimmunitaires pouvant survenir dans les semaines ou les mois qui suivent la mise en place du traitement
• Rupture de la tolérance aux opportunistes voire au soi
Lipodystrophie
• Effets liés en partie aux traitements– Toxicité
mitochondriale
– Insulinorésistance
• En partie à la dérégulation immunitaire (TNF-)
Suivi du patient séropositif en médecine générale
• Conseils de prévention pour l’entourage
• Soutien psychologique
• Prophylaxie anti-pneumocystis
• Accès à un centre spécialisé pour traitement antirétroviral (tous les trois mois)
• Soutien à la compliance
Diagnostic et suivi de l’infection par le VIH
• diagnostic de l’infection par le VIH– ELISA et confirmation westernblot (détection
d’anticorps)– au stade aigu : recherche du génome viral par PCR
• suivi– lymphocytose CD4 (700-1100/mm3)– charge virale (nombre de copies de RNA viral par
microlitre de plasma)– génotype (résistances)
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