mécanismes immunitaires impliqués dans la physiopathologie du paludisme

Physiopathologie et Physiopathologie et Immunologie du PaludismeImmunologie du Paludisme

Présentation pour les Internes Qualifiants, Présentation pour les Internes Qualifiants, Université d’ Antananarivo, MadagascarUniversité d’ Antananarivo, Madagascar

-- Juin 2004 Juin 2004 --

Dr Olivier DOMARLE

Institut Pasteur de Madagascar

Unité d’Immunologie / Groupe de Recherche sur le Paludisme

L’infection par L’infection par PlasmodiumPlasmodiumDescription en fonction du cycle:Description en fonction du cycle:

Quels sont les stades du Quels sont les stades du parasite responsables de la parasite responsables de la pathologie chez l’Hommepathologie chez l’Homme ??

L’infection par L’infection par PlasmodiumPlasmodiumDescription en fonction du cycle:Description en fonction du cycle:

L’infection par L’infection par PlasmodiumPlasmodiumDescription en fonction de la répartition Description en fonction de la répartition

géographique:géographique:

Sachs, J. and P. Malaney. 2002. The economic and social burden of malaria. Nature 415:680-5.

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L’infection par L’infection par PlasmodiumPlasmodiumDescription en fonction de la répartition Description en fonction de la répartition

géographique:géographique:

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L’infection par L’infection par PlasmodiumPlasmodium

Description en fonction de l’espèce:Description en fonction de l’espèce:

•• Les 4 espèces chez l’HommeLes 4 espèces chez l’HommeP. falciparum, P. malariae, P. P. falciparum, P. malariae, P. vivaxvivax et et P. ovaleP. ovale..

•• Les infections mixtes.Les infections mixtes.Ex: Ex: P. falciparum + P. malariaeP. falciparum + P. malariae

•• Les infections multiples.Les infections multiples.Ex: Ex: Plusieurs souches de Plusieurs souches de P. falciparumP. falciparum..

Smith, T., H. P. Beck, A. Kitua, S. Mwankusye, I. Felger, N. Fraser-Hurt, A. Irion, P. Alonso, T. Teuscher, and M. Tanner. 1999. Age dependence of the multiplicity of Plasmodium falciparum infections and of other malariological indices in an area of high endemicity. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene 93 Suppl 1:15-20.

Les caractéristiquesLes caractéristiquesdépendantesdépendantesde l’âge:de l’âge:

En zone de faible transmission à risque épidémiqueEn zone de faible transmission à risque épidémique

Miller, L. H., D. I. Baruch, K. Marsh, and O. K. Doumbo. 2002. The pathogenic basis of malaria. Nature 415:673-9.

L’infection par L’infection par PlasmodiumPlasmodiumLe devenir de l’infection:Le devenir de l’infection:

Description en fonction de la Description en fonction de la symptomatologie:symptomatologie:

•• Le portage asymptomatique.Le portage asymptomatique.•• L’accès palustre simple.L’accès palustre simple.•• L’accès sévère.L’accès sévère.

–– L’anémie sévèreL’anémie sévère–– L’accès pernicieux, ou paludisme cérébraleL’accès pernicieux, ou paludisme cérébrale

Le portage asymptomatiqueLe portage asymptomatique

•• Fréquent chez des Fréquent chez des sujets immunssujets immuns vivants vivants en en zone d’endémiezone d’endémie.

•• Taux de prévalence pouvant dépasser Taux de prévalence pouvant dépasser 80% chez les enfants.80% chez les enfants.

•• Une infection par Une infection par P. falciparumP. falciparum peut durer peut durer plus d’1 an.plus d’1 an.

Delley, V., P. Bouvier, N. Breslow, O. Doumbo, I. Sagara, M. Diakite, A. Mauris, A. Dolo, and A. Rougemont. 2000. What does a single determination of malaria parasite density mean? A longitudinal survey in Mali. Trop Med Int Health 5:404-12.

Suivi longitudinal des températures et des Suivi longitudinal des températures et des densités parasitaires:densités parasitaires:

Traoré, Y., P. Rihet, T. Traoré-Leroux, C. Aucan, P. Gazin, M. Coosemans, A. Smith, L. Abel, F. Tall, B. Nacro, A. Traore, and F. Fumoux. 1999. Analyse des facteurs genetiques controlant l'infection palustre chez l'homme. Cahiers Santé 9:53-9.

5000 à 9999/µl1000 à 4999/µl

< 1000/µl

> 10000/µl

Période de forte transmission Période de faible transmission

Fluctuations avec l’âge et la saison:Fluctuations avec l’âge et la saison:

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Disparité des sujets dans une même population:Disparité des sujets dans une même population:

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Le seuil pyrogèneLe seuil pyrogène

Apyrétique Apyrétique ApyrétiqueApyrétique

Sujet ASujet A

Apyrétique Apyrétique Accès palustreAccès palustre

Sujet BSujet B

Le seuil pyrogèneLe seuil pyrogène

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Riley, E. M., P. H. Jakobsen, S. J. Allen, J. G. Wheeler, S. Bennett, S. Jepsen, and B. M. Greenwood. 1991. Immune responses to soluble exoantigens ofPlasmodium falciparum may contribute to both pathogenesis and protection in clinical malaria: evidence from longitudinal, prospective study of semi-immune Africanchildren. European Journal of Immunology21:1019-1025.

Kwiatkowski, D. 1995. Malaria toxins andthe regulation of parasite density. Parasitology Today 11:206-212.

Boutlis, C. S., D. C. Gowda, R. S. Naik, G. P. Maguire, C. S. Mgone, M. J. Bockarie, M. Lagog, E. Ibam, K. Lorry, and N. M. Anstey. 2002. Antibodies to Plasmodium falciparumglycosylphosphatidylinositols: inverse association with tolerance of parasitemia in Papua New Guinean children and adults. Infect Immun 70:5052-7.

L’accès simpleL’accès simple

•• Correspond au dépassement du seuil Correspond au dépassement du seuil pyrogène:pyrogène:

�� chez un chez un sujet non immunsujet non immun: : seuil pyrogène très basseuil pyrogène très bas..

�� chez un chez un adulte en zone endémiqueadulte en zone endémique: : seuil pyrogène basseuil pyrogène bas..

�� chez un chez un enfant en zone endémiqueenfant en zone endémique: : seuil pyrogène plus élevéseuil pyrogène plus élevé..

L’accès sévèreL’accès sévère

Dans quelles conditions passeDans quelles conditions passe--tt--on de on de l’accès simple à l’accès sévère ?l’accès simple à l’accès sévère ?

•• Augmentation de la parasitémie.Augmentation de la parasitémie.

•• L’absence de prise en charge rapide et L’absence de prise en charge rapide et efficaceefficace

�� recourt au soinrecourt au soin�� médecine traditionnellemédecine traditionnelle�� résistance des parasitesrésistance des parasites�� sous dosagesous dosage�� mauvais suivi du traitementmauvais suivi du traitement

Dans quelles conditions passeDans quelles conditions passe--tt--on de l’accès on de l’accès simple à l’accès sévère ?simple à l’accès sévère ?

Deux formes d’accès sévères:Deux formes d’accès sévères:

•• l’anémie sévèrel’anémie sévère..

•• l’accès cérébrall’accès cérébral = accès pernicieux = = accès pernicieux = neuropaludismeneuropaludisme..

L’incidence de l’une ou de l’autre est liée L’incidence de l’une ou de l’autre est liée à l’âge des sujets et au niveau à l’âge des sujets et au niveau

d’endémicité.d’endémicité.

•• l’accès pernicieuxl’accès pernicieux..

En zone En zone hypoendémiquehypoendémique

•• l’accès cérébrall’accès cérébral..

En zone En zone hyperendémiquehyperendémique

L’anémieL’anémie

AnAn��mie smie s��vv��re : re : taux dtaux d��hh��moglobine < 5 g/dlmoglobine < 5 g/dltaux dtaux d��hh��matocrite sanguin < 15% (OMS)matocrite sanguin < 15% (OMS)

Signes cliniques :Signes cliniques :pâleur, altpâleur, alt��ration de lration de l��tat gtat g��nn��ral,ral,insuffisance cardiaque insuffisance cardiaque ��

Pathologie :Pathologie :carence de cause infectieusecarence de cause infectieusecarence nutritionnellecarence nutritionnelle

L’anémie sévère et le paludismeL’anémie sévère et le paludisme

Roitt, I. M., J. Brostoff, et al. (1994). Immunologie. Bruxelles, De Boeck-Wesmael S.A.

Le nombre de Le nombre de globules rouges globules rouges détruits dans le détruits dans le

paludisme excède le paludisme excède le nombre de globules nombre de globules

infectés par le infectés par le parasiteparasite

Par quels mécanismes ?Par quels mécanismes ?

•• Lyse induite par la rupture des Lyse induite par la rupture des schizontes.schizontes.

•• Les complexes immuns Les complexes immuns contenant des antigènes contenant des antigènes parasitaires se fixent aux globules parasitaires se fixent aux globules rouges non infectés => destruction rouges non infectés => destruction par les macrophages.par les macrophages.

•• Des Des autoanticorpsautoanticorps accélèrent la accélèrent la destruction des globules rouges.destruction des globules rouges.

•• Les macrophages sont stimulés Les macrophages sont stimulés et produisent du TNF qui inhibe et produisent du TNF qui inhibe l’érythropoïèse dans la moelle l’érythropoïèse dans la moelle osseuse.osseuse.

NeuropaludismeNeuropaludisme

•• Toujours dû à Toujours dû à P. falciparumP. falciparum

•• Troubles de la conscience, convulsions et Troubles de la conscience, convulsions et troubles neurologiquestroubles neurologiques

•• Peuvent être associées : Peuvent être associées : splénomégalie, hépatomégalie, splénomégalie, hépatomégalie, hypoglycémie, ictère, anémie, œdème aigu du poumon, collapsus, hypoglycémie, ictère, anémie, œdème aigu du poumon, collapsus, insuffisance rénale fonctionnelle et troubles de la coagulation.insuffisance rénale fonctionnelle et troubles de la coagulation.

•• 10 à 30% de mortalité même avec une parfaite 10 à 30% de mortalité même avec une parfaite prise en charge + risques de séquelles.prise en charge + risques de séquelles.

Processus inflammatoire => processus mécaniqueProcessus inflammatoire => processus mécanique

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NeuropaludismeNeuropaludismeProcessus inflammatoire => processus mécaniqueProcessus inflammatoire => processus mécanique

Formation de Formation de rosettesrosettes

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Pourquoi ne voitPourquoi ne voit--on que des on que des trophozoïtes jeunes dans le trophozoïtes jeunes dans le

sang circulant d’un sujet sang circulant d’un sujet infecté par infecté par P. falciparum P. falciparum ??

NeuropaludismeNeuropaludismeCas particulier chez la femme enceinteCas particulier chez la femme enceinte

Formation de Formation de rosettesrosettes

Paludisme viscéral évolutif (PVE)Paludisme viscéral évolutif (PVE)

•• Infection palustre répétée.Infection palustre répétée.•• Sujets non immuns.Sujets non immuns.•• Anémie, cytopénie.Anémie, cytopénie.•• Fièvre modérée.Fièvre modérée.•• Splénomégalie constante, modéréeSplénomégalie constante, modérée..•• Recherche parasites positives par Recherche parasites positives par intermittence avec parasitémie faible.intermittence avec parasitémie faible.•• Sérologie antiSérologie anti--palustre: titre élevé en palustre: titre élevé en IgGIgG..•• Réponse au traitement en quelques jours. Réponse au traitement en quelques jours.

Paludisme viscéral évolutif (PVE)Paludisme viscéral évolutif (PVE)

Différencier PVE et Différencier PVE et Splénomégalie palustreSplénomégalie palustreHyperHyper--immuneimmune (SPH):(SPH):•• Adultes vivants en zones d’endémie.Adultes vivants en zones d’endémie.•• Splénomégalie volumineuseSplénomégalie volumineuse..•• Recherche parasites Recherche parasites négativenégative..•• Test rapide positif (recherche d’antigène)Test rapide positif (recherche d’antigène)..•• Sérologie antiSérologie anti--palustre: titre très élevé en palustre: titre très élevé en IgMIgM..•• Réponse au traitement lente. Réponse au traitement lente.

Roitt, I. M., J. Brostoff, et al. (1994). Immunologie. Bruxelles, De Boeck-Wesmael S.A.Male, D. (2002). Immunologie, Aide-mémoire illustré. Paris, Bruxelles.

Coloration de Coloration de MayMay--GrünwaldGrünwald GiemsaGiemsa

Microscopie électronique à balayageMicroscopie électronique à balayage

Rappels en immunologie généraleRappels en immunologie générale

Immunité naturelle et immunité acquise:Immunité naturelle et immunité acquise:

Le rôle majeur de l’immunité acquise:Le rôle majeur de l’immunité acquise:Amplifier la réponse anticorps pour être plus efficace !Amplifier la réponse anticorps pour être plus efficace !

Les cytokines et la médiation cellulaireLes cytokines et la médiation cellulaire

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Antigènes phosphorylés

Antigènes protéiques et peptidiques

Molécules endotoxines-like

Source: Riley, E. M. 1999. Is T-cell priming required for initiation of pathology in malaria infections ? Immunology Today 20:228-233.

Sujets naïfs:Sujets naïfs: A la A la rupture des schizontes, rupture des schizontes, les les exoantigènesexoantigènesinduisent directement induisent directement une production de une production de TNFTNF--�� par les par les macrophages. Les macrophages. Les antigantigèènes nes phosphorylphosphorylééss se fixent se fixent aux raux réécepteurs des cepteurs des LyTLyT��, mais en , mais en absence dabsence d’’ILIL--2 2 provenant des LyTprovenant des LyT��, , les LyTles LyT��ne sont pas ne sont pas activactivéés.s.

Développement et contrôle Développement et contrôle immunitaire de l’accèsimmunitaire de l’accès

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Sujets naSujets naïïfs:fs: une une alternative, les antigalternative, les antigèènes nes peuvent provoquer la peuvent provoquer la production dproduction d’’ILIL--12 par 12 par les macrophages les macrophages conduisant les cellules conduisant les cellules NK NK àà sséécrcrééter de lter de l’’IFNIFN--��qui va stimuler la qui va stimuler la production de TNFproduction de TNF--�� par par les macrophages.les macrophages.

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Sujets Sujets «« initiinitiéés s »»:: les les LyTLyT�� reconnaissent reconnaissent les antigles antigèènes prnes préésentsentéés s par les CPA et sont par les CPA et sont stimulstimuléés. Les LyTs. Les LyT��sont stimulsont stimuléés par ls par l’’ILIL--2 2 et les antiget les antigèènes nes phosphorylphosphorylééss et et produisent de lproduisent de l’’IFNIFN--��. . Les macrophages, Les macrophages, stimulstimuléés par les s par les endotoxines et lendotoxines et l’’IFNIFN--��, , produisent du TNFproduisent du TNF--�� a a un niveau pathologique.un niveau pathologique.

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Sujets immuns:Sujets immuns: les les anticorps neutralisent anticorps neutralisent les antigles antigèènes, nes, prprééviennent la viennent la stimulation des stimulation des LyTLyT��et des et des macrophages macrophages rrééduisant ainsi la duisant ainsi la production de TNFproduction de TNF--��

BibliographieBibliographie• WHO. 2000. Severe falciparum malaria. Transactions of the

Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene 94:S1/1-S1/74.• Miller, L. H., M. F. Good, and G. Milon. 1994. Malaria

pathogenesis. Science 264:1878-1883.• Gentilini, M. 2001. Médecine Tropicale, Flammarion ed.

Médecine-Sciences, Paris.• Aubry, P. P. 05/11/2003 2003, posting date. Paludisme.

Actualités 2003. Médecine Tropicale. [Online.] http://medecinetropicale.free.fr/cours/paludisme.htm

• Roitt, I. M., J. Brostoff, and D. Male. 1994. Immunologie, 3e édition ed. De Boeck-Wesmael S.A., Bruxelles.

•• Les gamétocytes de Les gamétocytes de P. falciparumP. falciparum peuvent être peuvent être responsable de complications sévères de l’infection.responsable de complications sévères de l’infection.

•• P. malariaeP. malariae peut être responsable d’un peut être responsable d’un neuropaludismeneuropaludisme ??

•• Le Le neuropaludismeneuropaludisme est fréquent en zone est fréquent en zone hyperendémiquehyperendémique ??

Vrai ou Faux ?Vrai ou Faux ?

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•• L’anémie sévère est fréquente en zone L’anémie sévère est fréquente en zone hyperendémiquehyperendémique..

•• Un Un neuropaludismeneuropaludisme avec un frottis et une goutte avec un frottis et une goutte épaisse négative est possible.épaisse négative est possible.

•• Un sujet fébrile avec une sérologie palustre positive Un sujet fébrile avec une sérologie palustre positive est forcément atteint de paludisme.est forcément atteint de paludisme.

FauxFaux��VraiVrai

•• Il faut traiter un sujet porteur asymptomatique.Il faut traiter un sujet porteur asymptomatique.

•• Les macrophages sont impliqués dans la protection Les macrophages sont impliqués dans la protection contre le paludisme ET le développement de l’accès contre le paludisme ET le développement de l’accès sévère.sévère.

•• Les anticorps protègent contre le paludisme.Les anticorps protègent contre le paludisme.

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mécanismes immunitaires impliqués dans la physiopathologie du paludisme

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