les outils de médecine nucléaire pour le développement de
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Les outils de médecine nucléaire
pour le développement de la
médecine personnalisée en
oncologie
Dr C. Rousseau
ICO, Inserm U892, Nantes
Introduction : Médecine personnalisée (MP)
• Individus atteints d’un même type de cancer (organe
cible) avec des caractéristiques histologiques
comparables, présentent le plus souvent des
cancers «biologiquement» différents pronostics et
réponses thérapeutiques associés extrêmement
variables possibles
50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française 2
• L’identification de la cible au niveau de la tumeur du
patient devient donc un pré-requis avant toute
décision de traitement concept de médecine
personnalisée
De la médecine de masse à la médecine
personnalisée
50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française 3
< 10% de la population
Introduction : Imagerie anatomique
50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française 4
• Différentes méthodes d’imageries conventionnelles
diagnostiques (US, TDM, IRM) pour explorer les
pathologies cancéreuses
• Utilisation de critères anatomiques principalement
• Staging initial: étendue de la maladie
• Suivi thérapeutique: réponse anatomique
• Spécificité insuffisante pour le staging initial: toutes
les images détectées ne sont pas tumorales
• Pas de prédiction du comportement tumoral car peu
de renseignements biologiques
• Pas de prédiction de la réponse aux traitements
• Dans les années 2000, nouvelle discipline, en plein
essor
• Ouvre de nombreuses perspectives, notamment en
cancérologie, pour la compréhension des
mécanismes de la maladie, la détection précoce
des tumeurs, le développement de nouvelles
thérapies moléculaires ou de nouveaux
médicaments
50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française 5
Introduction : Imagerie moléculaire
Imagerie moléculaire
50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française 6
• Récepteur: SMS • Antigène: ACE • Transporteur: GLUT1 •……
Cible moléculaire
90Y
90Y
90Y
• Peptide • Anticorps • Analogue NorA, • DésoxyGlucose •……
Radiopharmaceutique
Gamma: Scinti/SPECT-CT
Béta +: TEP/Petscan
Béta -: Thérapie
Un leader : 18FDG
50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française 7
• Développement clinique rapide de la TEP au 18FDG
• Place majeure d’une imagerie moléculaire tri-
dimensionnelle corps entier non invasive
• Staging, évaluation thérapeutique
• Données métaboliques sur la masse tumorale
• Absence de spécificité tumorale du 18F-FDG
Imagerie phénotypique
50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française 8
• Caractériser les processus malins pour
prédire leur comportement et adapter les
traitements
Intérêt de la caractérisation phénotypique pour
les types tumoraux avec des spectres
biologiques et des comportements cliniques
variables
Imagerie phénotypique: Imagerie
de biomarqueurs
50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française 9
Reconnaissance d’antigènes, de récepteurs,
de molécules d’adhésion, de protéases,
permettant d’appréhender le statut cellulaire
50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française 13
Diagnostic et thérapie seront
intégrés dans le cadre d’une
“approche Théranostique”
« Théranostique »
Alliance du diagnostic et de la thérapeutique
50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française 14
Outils de Médecine
Nucléaire pour MP
15 50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française
Imagerie fonctionnelle
FDG, FLT, Choline
Angiogénèse
AnnexinV
Hypoxie
Imagerie phénotypique
Imagerie
des
Récepteurs
Antigènes
On faisait de l’imagerie
phénotypique depuis
longtemps sans le savoir !...
50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française 16
Imagerie des récepteurs à la Somatostatine
17
• 1980: Scinti octréotide-111In : imagerie de référence • Résolution en TEMP/TDM 10-15 mm
• Foie avec BdF élevé
50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française
• Récemment: TEP/CT 68Ga-DOTATOC • Résolution image 6-7 mm
• Affinité 9 fois + élevée pour SST2
• Irradiation (/3): 3,4mSv
Stadification fiable des TNE
Essentiel pour choix du tt
Radiothérapie vectorisée
possible avec 90Y et/ou 177Lu
68Ga-DOTATATE
CT: Masse enveloppant
l’aorte et donnant une
hydronéphrose
Lésion ne fixant
pas l’octreo-111In
Fixation
intense, SMS+
Win et al. EJNM 2006;33:506
50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française
18
Traitement au 177Lu-DOTATATE
19
50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française
Chromogranine
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
j-04 m-04 s-04 j-05 m-05 s-05 j-06 m-06 s-06 j-07 m-07 s-07 j-08 m-08
1 7 7 Lu- DOTATATE a dmi ni st r a t i ons
r e c ur r e nc e
r e c ur r e nc e
r a di of r e que nc y
Relation entre la réponse tumorale et la
fixation à l’octréoscan-111In
20
50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française
Kwekkeboom DJ et al, Endocrine Rel Cancer 2010
Imagerie fonctionnelle
99mTc-MIBI, FDG, FLT, Hypoxie
21
50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française
MP dans le cancer du sein
99mTc-MIBI
22
50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue
Française
Modifications de fixations
prédisent réponse
thérapeutique
N = 62
DFS
OS
Fixation prédit le
devenir
Dunwald, Cancer, 2005
Evaluation de la réponse de la
chimiothérapie néoadjuvante par FDG
• Méta-analyse sur 19 articles, 786 patientes
• Sensibilité : 84%
• Spécificité : 66%
• VPP : 50%
• VPN : 91% 50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française
23
Wang, Breast Cancer Res Treat, 2011
Non-responder
Baseline 1st course 2nd course 6th course
Responder
Rousseau, JCO, 2006
Evaluation de la réponse de la chimiothérapie
néoadjuvante par FLT
7 jours post tt
7 jours post tt
50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française
P = 0,022
Répondeur (J8) Non Répondeur (J8)
Kenny, Eur J Nucl
Med, 2007
24
Micro-environnement tumoral et FMISO
• FDG et FMISO avant
chimio néoadjuvante
• Evaluation au FDG à 10
semaines après fin du
traitement
25
50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française
• Histo : résidu tumoral
Mankoff DA, Breast Cancer Res, 2008
Imagerie phénotypique
(+ spécifique)
26
50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française
MP dans le cancer sein
Imagerie phénotypique dans le cancer du sein
27
50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française
– Intérêt diagnostique
• Détection et caractérisation de la tumeur
– avant traitement
– caractérisation de masses résiduelles
• Stadification et restadification
• Intérêt pronostique de la cible
– Etude des marqueurs pronostiques à l’échelle du CE
– Orientation d’une biopsie
– Indication thérapeutique et la surveillance du traitement
• Sélectionner les patients pour des thérapies ciblées coûteuses → évaluer ou quantifier l’expression et l’accessibilité d’une cible avant une thérapie ciblée
• Quantification et dosimétrie avant RIT avec les paires béta+/béta- (64Cu/67Cu, 124I/131I, 86Y/90Y)
Imagerie phénotypique
28
50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française
MP dans le cancer sein
Récepteurs hormonaux
ImmunoTEP (ITEP)
Her2
Autres cibles ? (cancer du sein triple
négatif)
Quelles cibles ?
Imagerie des récepteurs La présence ou l’absence de récepteurs cellulaires
peut prédire la réponse à l’hormonothérapie dans le
cancer du sein et de la prostate. L’hétérogénéité
tumorale et la réponse au traitement peuvent être
mesurées par imagerie
50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française 29
Dans le cancer du sein
• Facteur pronostique corrélé à la survie et à
l’intervalle libre sans maladie
• Important de déterminer la réponse au traitement
par oestrogènes car seulement 55-60% des
cancers ER+ répondent au traitement
16-[18F]-fluoroestradiol-17 (FES)
• Analogue des oestrogènes
• Supérieur aux études in vitro (biopsies) pour la
sélection des patients pour l’hormonothérapie
– Visualise toute la tumeur
– Disponibilité biologique des récepteurs in vivo
– Accessibilité de la tumeur et des métastases sans
biopsie : discordance importante possible entre status
ER tumeur primitive et métas (44% ER foie, 41% ER os)
• Peut prédire la réponse à l’hormonothérapie
Brunn, Pathol Res Pract, 1989
Kataja, Ann Oncol, 2008
50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française 30
Evaluation du statut hormonal
FES ER+
FDG
±
Cancer du sein 50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française
31
ER- FDG FES
« Prédiction » efficacité hormonothérapie dans le cancer du sein
Linden, H. M. et al. J Clin Oncol; 24:2793-2799 2006
50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française 32
Lésion primitive ER+ Métas ER+
Lésion primitive ER+ Métas ER-
• Vecteur : Selon taille du vecteur, cinétique est très différente
Ig entière : cinétique longue
Diabodies, minibodies, affibodies : + rapide
• Radioélément : Compromis entre cinétique de distribution et demi-vie physique
L’immunoTEP: TEP avec un
radiopharmaceutique immunologique
• Identification et la validation de nouvelles cibles moléculaire à la surface des cellules
• Progrès de la technologie des anticorps
• Performance de la TEP (sensibilité, résolution, correction d’atténuation)
33
Radioéléments
50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française 34
Iode 124
50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française 35
• Période adaptée aux IgG
• Marquage aisé
• Intérêt si pas d’internalisation du complexe Ag/AcM
• Marquage à coût proche des AcM-111In
• Etudes de quantification disponibles
• Dosimétrie comparable à l’iode 131 (185 MBq autorisé par la FDA pour les essais cliniques)
23% β+
> 90%
Zirconium 89
36 50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française 36
Imagerie Her2
• Her2 est exprimé dans 25-30% des cancers du sein
• Traitement dérivé : Herceptine® (IgG1) qui cible le
domaine extracellulaire de Her2
• Pronostic ++++
• Expression Her2 peut différer entre tumeur primitive
et métastases: imagerie → STATUT CE in vivo
• Vecteurs: Ac monoclonal (Ig entière, Fab fragment,
F(ab’)2, diabodies, minibodies, affibodies….)
• Résultats pré-cliniques sont abondants et
prometteurs
50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française 37
Imagerie Her2
100-200µCi 89Zr-trastuzumab
BT474 cells (human breast tumor cell line Her2+)
Dijkers, JNM, 2009
6h J1 J6
38 50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française
89Zr-trastuzumab Dijkers et al Clin Pharm
Therapeutics 2009
J5
Métas os et foie
39 50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française
Imagerie Her2
H+2
3.7-4.4 MBq 18F-FBEM-ZHEM:342 Affibody
BT474 cells (human breast tumor cell line Her2+)
Kramer-Marek, J Nucl Med, 2009
40 50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française
Baum, J Nucl Med. 2010 51:892-897
Molecular Imaging of Her2-Expressing Breast
Cancer Patients Using 68Ga-Affibody
41 50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française
50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française 42
Cancer du sein triple négatif
Rationnel
• ER, PR et Her2 négatif
• Cancer du sein à mauvais pronostic
• Traitement proposé: • Pas hormonothérapie
• Pas Herceptine®
• Poly-chimiothérapie (anthracyclines): peu efficace
• But imagerie: Identification d’une cible, prédire ou évaluer une réponse thérapeutique, développer un traitement
43 50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française
• VEGF : Vascular Endothelial Growth
Factor
• CD138
50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française 44
Exemples de cibles possibles
Imagerie VEGF
• Facteur le plus impliqué dans l’angiogénèse
• Dans le cancer du sein, Avastin®+Taxol®:
– taux de réponse au traitement
– DFS
• Intérêt de l’imagerie:
– Sélection des patients qui vont tirer bénéfice de la «VEGF thérapie»
– Suivre la modification ± rapide de la sécrétion de VEGF pendant la thérapie
45 50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française
89Zr-bevacizumab
J1 J3 J7
3.5±0.5 MBq
J7
Nagengast, J Nucl Med,
2007 46
50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française
MDA-MB-231 cells
Imagerie anti-CD138 • CD138 = syndecan-1
• Mise en évidence d’une expression du syndecan-1 et de l’absence de récepteurs et d’un index de prolifération Ki67 élevé
• Corrélation entre expression du syndecan-1 et une mauvaise réponse à la chimiothérapie
• Syndécan-1 est retrouvé soit à la surface des cellules épithéliales soit dans le stroma ou les deux
• Anti-CD138: IgG1 (B-B4)
• Intérêt de l’imagerie: – Sélection des patients qui pourrait tirer bénéfice d’une
RIT avec B-B4 – Suivre la réponse thérapeutique post-RIT
47 50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française
124I-B-B4 (anti-CD138)
BB4-124I J2 BB4-124I J3 BB4-124I J4 BB4-124I
J8
BB4-124I
J1
Rousseau, EIJNMI, 2011 4 MBq BB4-124I
MDA-MB-468 cells: triple négatives
48 50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française
→ RIT avec 131I-B-B4
50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française 49
• A la DMT (22,2 MBq) :
disparition des tumeurs
chez 37,5% des souris
et 2 réponses complètes
et 3 réponses partielles
•A 14,8 MBq, 37,5%
des animaux traités ont
répondu partiellement
au traitement
Rousseau, EIJNMI, 2011
L’imagerie et l’industrie pharmaceutique
50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française 50
Recherche et Développement en
cancérologie
50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française 51
• Les dix dernières années ont permis d’assister à des
découvertes majeures du fait de l’explosion des techniques
d’investigation dans le domaine de la génomique
• L’identification de cibles originales sur lesquelles sont testées
des centaines de milliers de composés permet de proposer de
nouvelles molécules actives
• La validation des cibles et la sélection de médicaments
candidats passent par des études in vivo utilisant des modèles
animaux Guilbaud N, Bull Cancer 2005, 92:45-57
50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française 52
En 10 ans croissance de 140 % Et augmentation de 55 % du coût
CT HT Ac TKI
Développement Pré-clinique
Développement Clinique
Phase I
Phase II
Phase III
Enregistrement
Détermination Dose recommandée Données de PK/PD Nb de sujet: 20 à 40
Détermination de l’Efficacité Données de PK/PD: +/- Nb de sujet: 60 à 100
Détermination Gain en Survie/toxicité Nb de sujet: Important
1 molécule sur 20
≈ 15 ans
L’imagerie du petit animal
• Les techniques d’imagerie ont considérablement
évolué et l’utilisation d’appareils adaptés à la souris et
au rat de laboratoire ont un impact considérable dans
le processus de sélection
50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française 53
• Les techniques d’imagerie non invasives permettent
d’accéder avec rapidité et précision à des informations
morphologiques, fonctionnelles et moléculaires in vivo
Guilbaud N, Bull Cancer 2005, 92:45-57
50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française
L’imagerie du petit animal
A. microPET
B. microCT
C. microSPECT
D. Image de fluorescence
E. microMRI (T2)
F. Bioluminescence
54
Intérêt de l’imagerie
• L’imagerie joue un rôle important :
– en définissant les mécanismes d’action d’une molécule ainsi
que son potentiel in vivo, en réalisant des études de PK/PD
et en proposant des biomarqueurs
– Vérifier la stabilité après I.V., son interaction avec la cible et
les modifications secondaires éventuelles de celle-ci, sa
cinétique d’incorporation et d’élimination dans la tumeur et
dans le tissu sain, rechercher un effet-dose
50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française
55
Guilbaud N, Bull Cancer 2005, 92:45-57
• L’activité pharmacologique des nouvelles molécules ne sera
plus évaluée simplement par la mesure de la croissance
tumorale à l’aide d’un pied à coulisse ou par la mesure de la
survie de souris greffées mais aussi par des informations
émanant de l’imagerie
50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française
56
• La réponse aux traitements pourra être étudiée précocement
sans prélèvements répétés ni traumatisme tissulaire, voire
sacrifice, pour une étude en histologie
• Chaque animal sera considéré comme son propre contrôle,
renforçant la valeur statistique des données de l’expérience et
atténuant ainsi les problèmes de variabilité interindividuelle
Intérêt de l’imagerie
En résumé
50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française 57
Guilbaud N, Bull Cancer 2005, 92:45-57
L’imagerie du petit animal manne
pour l’industrie pharmaceutique ???
• Permet de gagner du temps (2-4 ans) en simplifiant l’évaluation de l’efficacité thérapeutique
• Permet d’évaluer sur un petit nombre d’animaux VIVANTS l’action de la nouvelle molécule
• AVANT: pour savoir si molécule efficace: vérifier son action par tests pré-cliniques sur un grand nombre d’animaux sacrifiés
50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française 58
Apport au stade clinique
• Détermination de marqueurs précoces d’activité des nouveaux composés pour lesquels les modes d’évaluation classiques ne sont pas adaptés
• L’idée est de proposer aux cliniciens des agents dont le potentiel d’activité chez les patients pourra être établi plus précocement et plus efficacement
50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française 59
La TEP a des atouts ++++
• Infos quantitatives:
– nbre de molécules thérapeutiques qui se fixent sur les cellules néoplasiques
• Suivre le déplacement de la molécule à travers tout le CE et répondre aux questions comme:
– Le candidat-médicament atteint-il sa cible ?
– Quelle est sa rapidité d’action?
• On peut éliminer rapidement les candidats-médicaments inefficaces ou rechercher des dérivés ou des dosages efficaces
50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française 60
Les outils de médecine nucléaire pour
le développement de la médecine
personnalisée en oncologie
50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française 61
• Imagerie fonctionnelle
•Imagerie phénotypique
« Histologie in vivo » à l’échelle du CE non
invasive ( anapath → biopsie)
• Sélectionner les patients → thérapies ciblées ++
puis surveillance du traitement
• Recherche pharmaceutique : sélection de
candidats-médicaments ++++
62 50ème Colloque de Médecine Nucléaire de
Langue Française
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