les inhibiteurs de jak dans les rhumatismes inflammatoires...
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Les inhibiteurs de JAK dans les
rhumatismes inflammatoires chroniques
Marine Forien
12 mai 2017
Plan
• Introduction / physiopathologie
• Anti JAK et PR • Tofacitinib
• En échec des biothérapies
• En échec du MTX
• En 1ère intention
• Baricitinib • En échec des biothérapies
• En échec du MTX
• En 1ère intention
• Autres anti JAK
• Anti JAK rhumatisme psoriasique / SpA
• Anti JAK et autres pathologies
• Tolérance
Introduction / physiopathologie (1)
• Janus kinases (JAK): JAK1, JAK2, JAK3 et TYK2
• JAK: impliqué dans une voie de signalisation intracellulaire • En réponse à la présence de cytokines (type I/II)
• Phosphorylation par transfert d’une molécule d’ATP -> acide aminé
tyrosine de la protéine => phosphorylation de STAT
• Activation de la voie JAK STAT
=> activation de transcription de certains gènes
• Inhibiteurs de JAK: • Empêche la phosphorylation de STAT
• bloquent la transduction du signal
• bloquent l’action des cytokines
Schwartz D et al. Nat. Rev. Rheumatol, 2015
Introduction / physiopathologie (2)
Winthrop et al, Nat rev rheumatol, 2017
Schwartz et al Nat. Rev. Rheumatol, 2015
Cytokines Type JAK impliquées Remarques
IL-6 Type I, gp130 JAK1, JAK2, TYK2 Cible du tocilizumab
IL-12 Type I, dimérique JAK2, TYK2 Cible de l’ustekinumab
IL-23 Type I, dimérique JAK2, TYK2 Cible de l’ustekinumab
Erythropoïétine,
Thrombopoïétine,
G-CSF
Type I, cytokines hormones-like JAK2 Effets des inhibiteurs des
inhibiteurs de JAK sur
l’hématopoïèse
IFN-α, -β et -γ Type II, famille des interférons JAK1, TYK2 Maladies auto-immunes
(lupus…)
Effets indésirables des
inhibiteurs de JAK (infection
virale)
Introduction / physiopathologie (3)
Introduction / physiopathologie (4)
Winthrop et al, Nat rev rheumatol, 2017
Tofacitinib Baricitinib
Nom commercial Xeljanz® Olumiant®
Cible JAK JAK 1 JAK 3 (+/- JAK2) JAK1 JAK2
Voie orale orale
Posologies 5mg * 2/jour
(5mg *1 / jour si
cl<30ml/mn)
4mg / jour
(2mg / jour: si cl<60
ml/mn ou >75 ans)
Introduction / physiopathologie (5)
• Introduction / physiopathologie
• Anti JAK et PR • Tofacitinib
• En échec des biothérapies
• En échec du MTX
• En 1ère intention
• Baricitinib • En échec des biothérapies
• En échec du MTX
• En 1ère intention
• Autres anti JAK
• Anti JAK et rhumatisme psoriasique / SpA
• Anti JAK et autres pathologies
• Tolérance
Tofacitinib et PR en échec d’antiTNFα : ORAL STEP (1)
• 399 patients
• PR ACR 1987
• Active: NAD≥6 + NAG ≥6 + VS≥28mm ou CRP≥7mg/l
• Echec ou intolérance ≥ 1 antiTNFα
• Tofa + MTX
Burmester et al, Lancet, 2013
ACR 20: 42% vs 28% PBO, p<0,05
ACR 50: 26% vs 8% PBO, p<0,05
ACR 70: 14% vs 1% PBO, p<0,05
Tofacitinib et PR en échec d’antiTNFα: ORAL STEP (2)
Burmester et al, Lancet, 2013
Efficacité du tofa vs PBO dans la PR en échec d’anti TNFα
Tofacitinib et PR en échec du MTX: ORAL SCAN (1)
• 797 patients
• PR ACR 1987
• Active: NAD≥6 + NAG ≥6 +
VS≥28mm ou CRP≥7mg/l
• Érosive ou FR+ ou antiCCP+
• Echec MTX
= > Tofa + MTX
Van der Heijde et al, Arthritis rheum, 2013
ACR 50: 32% vs 8% PBO, p<0,05
ACR 70: 14% vs 1% PBO, p<0,05
ACR 20: 51% vs 25% PBO, p<0,05
Tofacitinib et PR en échec du MTX: ORAL SCAN (2)
Van der Heijde et al, Arthritis rheum, 2013
Efficacité du tofa vs PBO dans la PR en échec du MTX
Données structurales: sign pour tofa 10mg*2/j
Tofacitinib et PR en échec de MTX : ORAL STANDARD
• 717 patients
• PR ACR 1987
• Active: NAD≥6 + NAG ≥6 + VS≥28mm ou CRP≥7mg/l
• Echec ou intolérance au MTX
• Tofa + MTX
Van Vollenhoven et al, N Engl J Med, 2012
Tofacitinib et PR en 1ère intention: ORAL START
- 956 patients
- PR ACR 1987
- Active: NAD≥6 + NAG ≥6 +
VS≥28mm ou CRP≥7mg/l
- Naïfs de ttt de fond
=> Efficacité du tofacitinib vs MTX en
première intention
=> Efficacité structurale vs MTX
Au total: tofacitinib et PR: efficacité
Etude Traiteme
nts
associés
Délai
d’évalu-
ation
Patients % de répondeurs ACR 20/50/70 % de patients DAS28<2,6
ORAL-
STEP
MTX 3 mois Echec des
anti TNFα
Tofacitinib Placebo Tofacitinib Placebo
42*/26*/14* 24/8/1 6,7* 1,7
ORAL-
SCAN
MTX 6 mois Echec
du MTX
Tofacitinib Placebo Tofacitinib Placebo
51*/32*/14 25/8/1 7,2* 1,6
ORAL-
STANDA
RD
MTX 6 mois Echec
du MTX
Tofacitinib Adalimumab Placebo Tofacitinib Adalimumab Placebo
51* 47* 28 6,2* 6,7* 1,1
ORAL-
START
Mono-
thérapie
6 mois Naïfs de
traitement
de fond
Tofacitinib MTX Tofacitinib MTX
71*/46*/25* 50/26/12 14,6* 7,6
Tofacitinib a montré son efficacité vs PBO dans le PR - en échec du MTX / antiTNFα
- en association au MTX
Efficacité structurale - prouvée dans la PR, naïfs de MTX vs MTX
- en échec de MTX résultat sign pour tofa 10mg*2/j vs PBO en association au MTX
* p<0,05
Au total: tofacitinib et PR
Le tofacitinib (Xeljanz®), ciblant les JAK1 et 3 principalement, mais aussi la
JAK2, a obtenu l’AMM européenne en mars 2017
PR active, modérée à sévère, chez les patients adultes ayant présenté
une réponse inadéquate ou une intolérance à un ou plusieurs traitements de
fond anti rhumatismaux, en association au méthotrexate (MTX)
• Il peut être administré en monothérapie en cas d’intolérance au MTX ou lorsque le
traitement par MTX est inadapté
• La posologie est d’un comprimé de 5 mg, deux fois par jour.
• Aucun ajustement de dose n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale légère ou
modérée (clairance ≥à 30ml/min), et la dose doit être réduite à 5mg/jour chez les
patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance<30 ml/min)
• Introduction / physiopathologie
• Anti JAK et PR • Tofacitinib
• En échec des biothérapies
• En échec du MTX
• En 1ère intention
• Baricitinib • En échec des biothérapies
• En échec du MTX
• En 1ère intention
• Autres anti JAK
• Anti JAK et rhumatisme psoriasique / SpA
• Anti JAK et autres pathologies
• Tolérance
Baricitinib: PR en échec de bDMARDs: RA BEACON
• 527 patients
• PR ACR 1987
• Active: NAD≥6 + NAG ≥6 + CRP≥7mg/l
• Echec ou intolérance ≥ 1 anti bDMARDs
• Bari + sDMARDs
Genovese et al; N Engl J med, 2016
% de répondeurs ACR 20/50/70
% de patients
DAS28<2,6
BARICITINIB
55*/28*/11*
PLACEBO
27/9/2
BARICITINIB
6*
PLACEBO
1
Baricitinib: PR en échec de sDMARDs: RA BUILD (1)
• 684 patients
• PR ACR 1987
• Active: NAD≥6 + NAG ≥6 + CRP≥3,6mg/l
• Echec ou intolérance ≥ 1 anti sDMARDs
• Bari +/- sDMARDs
AC
R2
0
Ba
isse d
u D
AS
28
Ba
isse
du
HA
Q
Dougados et al, Ann Rheum Dis, 2017
% de répondeurs ACR 20/50/70
% de patients
DAS28<2,6
BARICITINIB
62*/33*/18*
PLACEBO
39/13/3
BARICITINIB
9*
PLACEBO
2
Baricitinib: PR en échec de sDMARDs: RA BUILD (2)
Effet structural prouvé à M6 pour baricitinib 4mg/j vs PBO
Dougados et al, Ann Rheum Dis, 2017
Baricitinib: PR en échec du MTX: RA BEAM (1)
• 1 307 patients
• PR ACR 1987
• Active: NAD≥6 + NAG ≥6 + CRP≥6mg/l
• ≥3 érosions ou ≥1érosion + FR+ ou antiCCP+
• Echec MTX
• Bari + MTX
• Comparaison avec adalimumab
Taylor et al, N Engl J Med, 2017
% de répondeurs ACR 20/50/70
% de patients
DAS28<2,6
BARICITINIB
70*†/45*/19*
ADALIMUMAB
61*/35*/13*
PLACEBO
40/17/5
BARICITINIB
11*
ADALIMUMAB
12*
PLACEBO
2
Baricitinib: PR en échec du MTX: RA BEAM (2)
Taylor et al, N Engl J Med, 2017
• 588 patients
• PR ACR/EULAR 2010
• Active: NAD≥6 + NAG ≥6 +
CRP≥3,6mg/l
• Naîfs de traitement de fond
Baricitinib: PR en 1ère intention: RA BEGIN (1)
% de répondeurs ACR 20/50/70
% de patients
DAS28<2,6
Baricitinib +
MTX
78*/63*/40*
Baricitinib seul
77*/60*/42*
MTX seul
62/43/21
Baricitinib +
MTX
25*
Baricitinib seul
21*
MTX seul
12
Fleishman et al, arthritis and rheumatology, 2017
• Efficacité du baricitinib seul ou en association avec le MTX vs MTX
• Pas de différence significative entre baricitinib seul et baricitinib + MTX
• Effet structural prouvé: baricitinib + MTX vs MTX
Baricitinib: PR en 1ère intention: RA BEGIN (2)
Fleishman et al, arthritis and rheumatology, 2017
Au total: baricitinib et PR: efficacité
Etude Traiteme
nts
associés
Délai
d’éval
uation
Patients % de répondeurs ACR 20/50/70 % de patients DAS28<2,6
RA-
BEACO
N
MTX 3 mois Echec
de
biothérapie
Baricitinib Placebo Baricitinib Placebo
55*/28*/11* 27/9/2 6* 1
RA-
BUILD
+/- MTX 3 mois Echec
du MTX
Baricitinib Placebo Baricitinib Placebo
62*/33*/18* 39/13/3 9* 2
RA-
BEAM
MTX 3 mois Echec de
MTX ou de
biothérapie
Baricitinib Adalimumab Placebo Baricitinib Adalimumab Placebo
70*†/45*/19* 61*/35*/13* 40/17/5 11* 12* 2
RA-
BEGIN
Variable
selon les
groupes
3 mois Naïfs de
traitement
de fond
Baricitinib +
MTX
Baricitinib
seul
MTX
seul
Baricitinib +
MTX
Baricitinib
seul
MTX
seul
78*/63*/40* 77*/60*/42* 62/43/21 25* 21* 12
Baricitinib a prouvé son efficacité vs PBO vs MTX + vs ADA • Seul ou associé au MTX
• En échec du MTX et des biothérapies
Efficacité structurale prouvée vs PBO (+/- vs ADA)
* p<0,05
Au total: baricitinib et PR
Le baricitinib (Olumiant®), ciblant les JAK1 et 2, a obtenu l’AMM
européenne en janvier 2017, dans l’indication suivante :
Polyarthrite rhumatoïde active, modérée à sévère, chez les patients
adultes qui ont présenté une réponse inadéquate, ou une intolérance à un ou
plusieurs traitements de fond. Il peut être utilisé en monothérapie ou en
association avec le MTX
-La posologie recommandée est d’un comprimé de 4mg, une fois/jour
-Une dose de 2mg une fois par jour convient aux patients de 75 ans, chez les patients
ayant une insuffisance rénale avec clairance de la créatinine entre 30 et 60 ml/min
-Des comprimés pelliculés de 2 mg et de 4 mg seront disponibles
• Introduction / physiopathologie
• Anti JAK et PR • Tofacitinib
• En échec des biothérapies
• En échec du MTX
• En 1ère intention
• Baricitinib • En échec des biothérapies
• En échec du MTX
• En 1ère intention
• Autres anti JAK
• Anti JAK et psoriasis / rhumatisme psoriasique / SpA
• Anti JAK et autres pathologies
• Tolérance
• Filgotinib: inhibiteur sélectif de JAK 1
• 2 études de phase II
• A montré son efficacité en monothérapie et en association au MTX
vs placebo
• Un autre inhibiteur de JAK 1: ABT-494 (étude de phase II positive)
• Peficitinib
• Inhibiteur de JAK 1, 2 et 3
• Étude de phase II positive en association au MTX
PR et nouveaux anti JAK
• Introduction / physiopathologie
• Anti JAK et PR • Tofacitinib
• En échec des biothérapies
• En échec du MTX
• En 1ère intention
• Baricitinib • En échec des biothérapies
• En échec du MTX
• En 1ère intention
• Autres anti JAK
• Anti JAK et rhumatisme psoriasique / SpA
• Anti JAK et autres pathologies
• Tolérance
Cytokines Type JAK impliquées Remarques
IL-6 Type I, gp130 JAK1, JAK2, TYK2 Cible du tocilizumab
IL-12 Type I, dimérique JAK2, TYK2 Cible de l’ustekinumab
IL-23 Type I, dimérique JAK2, TYK2 Cible de l’ustekinumab
Tofacitinib et rhumatisme psoriasique en échec des antiTNFα: OPAL
BEYOND
• 395 patients
• Rhumatisme psoriasique CASPAR
• Actif: NAD et NAG ≥3 + plaques de
psoriasis cutanées
• Echec ou intolérance à ≥1 antiTNFα
• Associé à un sDMARD (2/3: MTX)
Gladman D et al, ACR 2016
% de répondeurs ACR 20/50/70
TOFACITINIB 47*/28*/14(NS)
PLACEBO 23/14/10
Tofacitinib et rhumatisme psoriasique en échec d’un sDMARDs: OPAL -
BROADEN
• 422 patients
• Rhumatisme psoriasique CASPAR
• Actif: NAD et NAG ≥3 + plaques de
psoriasis cutanées
• Echec ou intolérance à ≥1 sDMARD
• Associé à un sDMARD (>80%: MTX)
Mease P et al, ACR 2016
% de répondeurs ACR 20/50/70
TOFA 61*/40*/14*
ADA 52/33/19
PLACEBO 33/10/5
• Etude de phase II
• 208 SpA avec sacroiliite
radiographique
• 15% atteinte périphérique (arthrite)
• Active: BASDAI >40
• Echec ≥ 2 AINS
• Association avec sDMARDS 1/3
Tofacitinib et SpA
Van der Heidje et al, ARD 2017
• Introduction / physiopathologie
• Anti JAK et PR • Tofacitinib
• En échec des biothérapies
• En échec du MTX
• En 1ère intention
• Baricitinib • En échec des biothérapies
• En échec du MTX
• En 1ère intention
• Autres anti JAK
• Anti JAK et psoriasis / rhumatisme psoriasique / SpA
• Anti JAK et autres pathologies
• Tolérance
Tofacitinib et lupus
• Lupus: implication de l’IFN
• 2 études in vitro: modèle murins de lupus
• Souris MRL/lpr traités par du tofacitinib
• Diminution production d’anticorps anti DNA, efficacité sur la
néphrite lupique et l’atteinte cutanée
• Baisse de la réponse IFN Furumoto et al, arthritis rheumatol, 2017
Ikeda et al, ACR, 2015
• Baricitinib: étude de phase II dans le lupus en cours
antiJAK et autres pathologies…
• Gastroentérologie: RCH et Crohn • Implication de cytokines (médiés par le voie JAK/STAT)
• Étude de phases II et III en cours dans la RCH et maladie de Crohn
• RCH / tofacitinib: amélioration score clinique, baisse de la calprotectine fécale
• MC / tofacitinib: objectif primaire négatif Danese et al, Am. J. Physiol. Gastrointest Liver Physiol, 2016
• Dermatologie: psoriasis, alopécie areata, vitiligo, dermatites atopiques • Psoriasis / tofacitinib:
- étude de phase III PASI 75 50% des patients
- Non infériorité tofacitinib 10mg/j vs enbrel 50mg*2/j
• Psoriasis : baricitinib: étude de phase II PASI 75 50%
• Alopécie: 2 essais ouverts interessants pour le tofacitinib et le ruloxitinib topiques et par voie orale
Damski et al, J Am Acad Dermatol, 2017
• Arthrite juvénile idiopathique
(2 études ouvertes de tolérance, étude de phase III en cours avec le tofacitinib)
• Dermatomyosite (4 cas rapportés) Kurtzman et al, JAMA dermatol, 2016
• Maladies auto inflammatoires de l’enfant (signature IFN): CANDLE et SAVI: résultats encourageants (18 patients)
Montealegre Sanchez et al, ACR 2016
• Hématologie / cancérologie
• Ruxolitinib: AMM myélofibroses et maladie de Vaquez
• d’autres indications à l’étude
antiJAK et autres pathologies…
• Introduction / physiopathologie
• Anti JAK et PR • Tofacitinib
• En échec des biothérapies
• En échec du MTX
• En 1ère intention
• Baricitinib • En échec des biothérapies
• En échec du MTX
• En 1ère intention
• Autres anti JAK
• Anti JAK et psoriasis / rhumatisme psoriasique / SpA
• Anti JAK et autres pathologies
• Tolérance
Données de « vraie vie » PR et tofacitinib
Kavanaugh AF et al, abstract ACR 2016
Registre USA Coronna
760 patients sous tofacitinib, 4 628 sous
bDMARD et 1 328 sous sDMARD:
Pas d’augmentation du risque
-de cancer
-d’évènements cardiovasculaires
Risque infectieux
-Équivalent aux biothérapies
Risque de zona
- Pas d’augmentation significative dans ce
registre
Risques infectieux: zona (tofacitinib)
Winthrop et al, Ann Rheum Dis, 2014
Curtis et al, Ann Rheum Dis, 2016
FDR associés: âge, CTC>7,5mg/j, hospitalisations
Résultats poolés études de phase III
OR (bari vs PBO)= 4,6 [1,5-13,6]
RA-BEAM: pas de différence IR zona bari
vs ADA
Augmentation du risque avec l’âge
Risques infectieux: zona (baricitinib)
=> Zona et anti JAK -Risque augmenté (x2 /
biothérapies)
-Peu de zona compliqué ou sévère
-Vaccination ovaccin vivant atténué: zostavax®
oCI en cas d’immunuppression
oQuand vacciner ?
Winthrop K et al, abstract ACR 2016
Anomalie biologique
• Baisse des PNN: 700-1200/mm3 en 3 à 6 mois
• Exceptionnels cas de neutropénie<500/mm3
• Baisse des lymphocytes
• Rare cas de lymphopénies<500/mm3
• EI non présent sous baricitinib
• Augmentation du cholestérol (HDL et LDL):
• Dose dépendante
• Augmentation de 12 à 30%
• RR (hypercholestérolémie): à 1,7 IC(1,10 – 2,63)
• Augmentation modérée des transaminases Burmester et al, Lancet, 2013
Van der Heijde et al, Arthritis rheum, 2013
Van Vollenhoven et al, N Engl J Med, 2012
Lee et al, N Engl J Med, 2014
Saldago et al, Ann Rheum Dis, 2014
Curtis et al, Ann Rheum Dis, 2014
Winthrop, Nat Rev Rhumatol, 2017
Grossesse
• Très peu de données..
• 33 grossesses recensées sous tofacitinib (RA / psoriasis)
dont 13 tofacitinib + MTX
• 16 grossesses menées à terme
• 7 FCS
• 1 malformation: sténose valve pulmonaire (monothérapie)
• 8 IVG
Clowse et al, drug saf, 2016
Anti JAK: tolérance
• EI fréquents: céphalées, infections respiratoires, nausées
• Pas d’augmentation du risque de cancer
• Risque infectieux
• Idem biothérapie: infections sévères, tuberculose
• ! Zona
• Baisse des PNN, baisse des lymphocytes
• Augmentation LDL, HDL cholestérol
! Traitement par voie orale même risque qu’une biothérapie !
Inhibiteur de JAK, en pratique: bilan initial / surveillance
• Bilan « pré antiJAK »
Idem bilan pré biothérapie
+ bilan lipidique
• Surveillance sous anti JAK
Surveillance NFS
Transaminases
Créatinine
Bilan lipidique à 3 mois
Après échec du MTX (mais
préférence plutôt aux biothérapies en
1ère intention)
Après échec d’une ou plusieurs
biothérapies
Smolen JS, Ann Rheum Dis, 2017
Recommandations EULAR
Messages clés:
• Nouveau mécanique d’action
• Tofacitinib et baricitinib: 2 nouveaux
traitements dans la PR
• Par voie orale
• Risque infectieux ≈ biothérapies
• ! Risque de zona
• De nombreuses nouvelles indications
en cours d’évaluation
• Rhumatisme psoriasique / SpA
• Lupus ?
• …
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