les allogreffes à conditionnement atténué reduced-intensity conditioning regimens

Les allogreffes à conditionnement atténué

Reduced-Intensity Conditioning Regimens

Les allogreffes à conditionnement atténué

• Depuis plus de 10 ans, ces approches ont été développées comme alternative aux greffes conventionnelles myéloablatives– Pour les patients « moins jeunes »– Pour les patients avec co-morbidités trop

importantes

• Objectifs:– Diminuer la toxicité liée au traitement (RRT)– Conserver un effet anti-tumoral (GVT) de

l’allogreffe

Les allogreffes à conditionnement atténué

• Depuis dix ans de nouveaux conditionnements ont été développés dans le but :– D’assurer une prise de greffe– Avec moins de dommages tissulaires, de sécrétions de

cytokines – Et, si possible moins de GVH et de mortalité non liée à la

rechute

• Les résultats de la dose intensité de l’allogreffe conventionnelle sont parfois battus en brèche :– Essais négatifs sur l’augmentation de la survie

Les allogreffes à conditionnement atténué

• Définition (s) : reste(nt) arbitraire(s)– Initialement

• Réversibilité de la myélosuppression sans greffe dans le mois

• Chimérisme significatif• Taux faible de toxicités non hématologiques

– En pratique la gamme s’est élargie avec divers critères du CIBMTR

Les Conditionnements• Mode de délivrance des chimiothérapies :

• Busulfan IV

• Traitements ciblés :• Mylotarg (anti CD33)• Anti CD 45 marqué à l’Iode 131

• Conditionnement non myéloablatif : • Flu/TBI (2Gy) Seattle• TLI /ATG Stanford

• Nouveaux Agents • Fludarabine• SAL• Anti CD 52 (alemtuzumab; Campath)

Conditioning Regimens

BU+CY+TBI*BU+TBI*

CY + TBI* FLU + AraCBU + CY (± ATG)

BU + Melphalan FLU + Melphalan

FLU + BU (3.2-16) Tbi† + FLU (90-250)

Tbi†

Intensity

To

xici

ty

Required Contribution of GVT Effect

*TBI at 12 Gy; †2 cGy;

Donor/Host InteractionsWith High Intensity And Low IntensityConditioning

Deeg et al, Leukemia, 2006

Evolution du pourcentage d’allogreffes de CSH après un conditionnement atténué

Agence de Biomédecine 2007

Impact des comorbidités

• Rôle de l’index de comorbidité selon Charlson publié en 1987 (Seattle, Blood 2004)

• HCT specific comorbidity index (Seattle, Blood 2005)

• Risk score for mortality after allogeneic hematopoietic cell transplantation (Seattle, Ann Intern Med 2006)

Aims• In patients with uniform diagnosis (MDS/AML)

receiving HCT

– Severity of comorbidities and outcome after nonablative versus ablative HCT

Patients• Adults• Diagnosed with MDS or AML• Concurrently (1997-2004) receiving:

– Ablative conditioning (n=361)– Nonablative (n=87)

Sorror & al, 2005

Conditioning Nonablative(n = 87), %

Ablative(n =361), %

2 Gy TBI 6 -

Flu + 2 Gy TBI 94 -

Bu + Cy - 70

Cy + 12-13.2 Gy TBI - 30

Characteristics Nonablative

(n=87)

Ablative

(n=361)

Age, median (range) years 60 (19-75) 46 (19-66)

Diagnoses MDS 24% 34%

AML 76% 66%

High-risk disease 63% 59%

Unrelated donors 57% 42%

G-PBMC 95% 80%

Failed high-dose HCT

17% 2%

HCT-CI scores Nonablative

(n=87)

n

Ablative

(n=361)

n

Low-risk disease

HCT-CI 0-1 8 85

HCT-CI ≥2 24 64

High-risk disease

HCT-CI 0-1 14 113

HCT-CI ≥2 41 99

Two-year NRMNonablative

%

Ablative

%

HR* P

Low-risk disease

HCT-CI 0-1 0 10 NS

HCT-CI ≥2 20 26 NS

High-risk disease

HCT-CI 0-1 0 17 NS

HCT-CI ≥2 23 42 0.35 0.006

*Adjusted for age, diagnosis, stem cell source, donor type, prior HCT, and CMV serostatus

Nonablative

Ablative

0 1 2 3 4 5 6 70 1 2 3 4 5 6 70

20

40

60

100

80

Nonablative

Ablative

% N

RM

P = 0.11Adjusted*P = 0.006

*Adjusted for age, diagnosis, stem cell source, donor type, prior HCT, and CMV serostatus

Years after HCT

Patients with high-risk MDS/AML and HCT-CI scores of ≥2

Two-year overall survivalNonablative

%

Ablative

%

HR* P

Low-risk disease

HCT-CI 0-1 70 83 NS

HCT-CI ≥2 46 57 NS

High-risk disease

HCT-CI 0-1 57 54 NS

HCT-CI ≥2 37 22 0.55 .01

*Adjusted for age, diagnosis, stem cell source, donor type, prior HCT, and CMV serostatus

Nonablative

Ablative

0 1 2 3 4 5 6 7

Years after HCT

0

20

40

60

100

80

0 1 2 3 4 5 6 7

Nonablative

Ablative% O

vera

ll su

rviv

al

P = 0.19Adjusted*P = 0.01

*Adjusted for age, diagnosis, stem cell source, donor type, prior HCT, and CMV serostatus

Patients with high-risk MDS/AML and HCT-CI scores of ≥2

Evaluation des comorbiditésParimon & Al, Ann Intern Med, 2006

Rôle de la GVH

• On recherche un effet GVL des cellules du donneur

• Etude rétrospective du groupe de Seattle (Baron & al, JCO, 2005) :– Fluda-TBI :322 patients– HLA géno-id (192) et MUD (130)

• GVHa : augmente la mortalité non liée à la rechute; pas d’effet sur la rechute

• GVHc :améliore RFS (p=0.003)

Effet anti-tumoralTakaue & al, BBMT 2007

• Patients non en rémission• Comparaison greffe myéloablative (52) et RIC

(80)• Age supérieur dans le groupe RIC ainsi que

plus de comorbidité• Taux de RC, de GVHa, de NRM et de survie

globale non différentes• Effet anti-tumoral non significativement #• Score de comorbidité et DVNA sont les

facteurs à risque en multivarié

TBI non myéloablative : amélioration de l’efficience du transfert de CD8 « tumor

specific » chez la souris Bell, Nature Rev Immunol 2007; Paulos & al, JCI, 2007

• Déplétion des composants du système immunitaire qui contribuent à l’effondrement de l’homéostasie cytokinique

• Déplétion des Tregs bloquant les effecteurs transférés• Perturbation de l’homéostasie du tube digestif

- Souris Rag2-/- Il2rg-/-- Activation de l’immunité innée qui augmente l’aptitude fonctionnelle des

T transférées sans en augmenter le nombre- Translocation microbienne; rôle des LPS; DC activées produisant de

l’IL12

Quel type de donneur ?

RIC-Donneur Volontaire NA– 103 PATIENTS :

IMPACT DES MM HLA ALLELIQUES

HLA 10/10: 69%

Âge médian : 46 ans (18-67)

Hémopathie maligne 39% phase avancée

Fludarabine: 78%, ATG: 77% CSP: 63%

Prise : 96%, aGVHD grade II-IV: 44%, cGVHD: 45% à 2 ans,

OS: 42% à 5 ans, 47 patients vivants avec DFS médiane de 28 mois

Impact

Donneur 10/10

POSITIF sur OS et DFS

MM A et/ou B NEGATIF sur OS

MM C

ou DQB1

aucun sur OS, DFS, aGVHD ou cGVHD

EBMT 2007 SFGM-TC (O163)

Résultats de la SFGM-TC

Analyse rétrospective d’une cohorte de patients en France

0 20 40 60 80

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

AMLALLCML-MPSCLLMDSNHLHDMM

Overall Survival according to Diagnosis

33% (26-43)30% (20-44)

47% (36-61)

33% (22-50)

61% (49-77)

54% (47-62)

22% (8-60)

42% (34-52)

Results3-Year Overall Survival

Global Population PBSC PopulationAML : 33% (26-43) 35% (26-46)ALL : 33% (22-50) 34% (22-53)MDS : 30% (20-44) 28% (17.5-44)CML : 47% (36-61) 45% (32-62)CLL : 61% (49-77) 58% (45-75)NHL : 54% (47-62) 55.5% (47.5-65)HD : 22% (8-60) 31.5% (12.5-78)MM : 42% (34-52) 45% (36.5-56)

0 20 40 60 80

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

FBS ATG 2dFBS ATG 1dFBS ATG 3dFBS ATG 4dFBS ATG 5dFluda TBIOther

Overall Survival according to Conditioning Regimen (PBSC)

55.5% (30-70)

46% (30-70)

20% (5-86)

34% (14-81)40% (29-54)

52% (45-61.5)

32% (26-39)

Results3-Year Survival PBSC

Fluda+Bu+ATG 1day : 46% (30-70)Fluda+Bu+ATG 2 days : 55.5% (30-70)Fluda+Bu+ATG 3 days : 20% (5-86)Fluda+Bu+ATG 4 days : 34% (14-81)Fluda+Bu+ATG 5 days : 40% (29-54)Fluda+TBI : 52% (45-61.5)Other : 32% (26-39)

0 20 40 60 80

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

No CGVHDCGVHD

Overall Survival according to cGVHD (PBSC)

31% (26- 36)

61% (55-67)

0 20 40 60 80

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Transplant before 07/2002Transplant after 07/2002

Overall Survival according to Time of Transplant

ResultsTransplant-Related Mortality

Global Population 1-year TRM : 13.5% 3-year TRM : 15%

PBSC Population 1-year TRM : 13%3-year TRM : 15%

Time(days)

Inci

denc

e

0 20 40 60 80 100 120 140

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

Fluda Bus ATG 2dFluda Bus ATG 1d

Time(days)

Inci

denc

e

0 100 200 300 400

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

Fluda Bus ATG 2dFluda Bus ATG 1d

Acute and Chronic GVHD Incidence according to the Conditioning

Acute GVHD Chronic GVHD

LAM et hémopathies myéloïdes

LEUCEMIES AIGUES : CONDITIONNEMENTS (O.Ringden EBMT 2007)

Comparaison conditionnement myéloablatif (n=1596) et RIC (n=488) pour LAM, registre EBMT greffe phéno-identique

Suivi médian court (9-12 mois)

MA RICLFS identique 37 % 40 %

Rechute 41 % 48 % NRM à 2 ans 38 % 23 % nsSi < 50 ans mêmes résultatsSi > 50 ans rechute 18 % 47 %

LFS 45 % 29 %Si LAM RC2 ou 3 rechute 31 % 51 % 0,005

LFS 44 % 38 % nsEn phase avancée LFS identique 17 %

LAM EBMTHeer & al Leukemia 2007

Hémopathies myéloïdes

Hémopathies myéloïdesASH 2006

PHRC 2004

Comparaison prospective randomisée de l’allogreffe non myélo-ablative et de

l’allogreffe classique dans les LAM en rémission complète

de l’adulte

Minimax: ObjectifsObjectif primaire: Comparaison de la TRM à 1 an entre greffe de moelle MA (CPM+ TBI) vs greffe de CSP à conditionnement NMA (Fluda+TBI 2 Gy)Hypothèse: réduction de 30% à 10%

Objectifs secondaires:GVH, Ipn, Infections, Survie globale, survie sans rechute à 2 ansChimérismeQualité de vieCoûtSuivi biologique

Hodgkin

• L’allogreffe conventionnelle chez des patients multitraités est très toxique:>50%

• Survie médiocre < 25%

• Après RIC : NRM < 30%

• Résultats meilleurs si maladie chimiosensible

Influence des DLI post RIC dans les allogreffes de CSH pour MDH (étude rétrospective EBMT)

- 374 patients avec MDH, 1995-Nov 2005

- 77% ont eu une autogreffe avant, 5 lignes de traitement pré-allo, 40% considérés comme non chimio-sensibles

- Moyenne de 41 mois entre Dg et allogreffe de CSH

- Conditionnements variés, 10% greffes T-déplétées

- 274 allogreffes géno-id / 100 phéno-id

SP Robinson (O279)

- Facteurs de risque de progression post greffe : Maladie réfractaire à la

greffe /Plus de 3 lignes de traitement pré-greffe / TBI

- Progression à 3 ans : 39,5 % si 0 ou 1 facteur

73,5% si 2 ou 3 facteurs

MALADIE DE HODGKIN

- 85 patients ont eu des DLI, 71 pour maladie persistante ou en progression (50% greffes T-déplétées)

- Médiane de cellules réinjectées faible : 1 x 106 CD34/kg

- 1 à 3 DLI, délai médian de 6 mois post allo

- 52% de GVHD post DLI

- 21 réponses dont 4 brèves, 4 stabilisations, 27 progressions.

- OS médiane post-DLI : 14 mois

EFFET GVT CONFIRME DANS LA MDH

MALADIE DE HODGKIN SP Robinson (EBMT 2007)

LMNHASH 2006 Khouri, Houston

LMNH

• Low-grade– S. Vigouroux SFGM-TC

Haematologica 07

Myélome Multiple

Kröger,Leukemia 2007

LLCBest Practice & Research Clinical Haematology 2007

Equipe de Barcelone

Et le sang de cordon?

Sang de cordon NMAB.RIO & al soumis à l’ASH 07

• 112 adultes (77 LA, 15 LMNH,5 MDS, 15 Autres)

• Un cordon dans 69 % des cas

• 34 % GVHa, 16 % GVHc

• NRM : 12 % à 6 mois

• Survie : 72 % à 6 mois

Conclusions

• Moyen de curabilité pour les patients inéligibles à une allogreffe conventionnelle

• Résultats très encourageants dans les lymphomes• Faut-il élargir ces indications chez les patients en RC

(chez les plus jeunes en particulier)? :– Etudes en cours

• Pour les patients non en RC :– Meilleurs résultats dans les pathologies d’évolution lente

• Tout comme dans les greffes myéloablatives quel est le « meilleur conditionnement » en fonction de la pathologie et quel choix de donneur ?:– Mini, midi…mais il fait le maximum