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Le système de sécrétion de type III (TTSS)
chez les bactéries pathogènes
Les Îlots de pathogénicités(PAI)
Denis Dacheux-Deschamps
Les Îlots de pathogénicités(PAI)
Le monde bactérienLe monde bactérien
• 5000 espèces de bactéries décrites,
• 200 000 à 500 000 espèces bactériennes estimées,
• 200 sont pathogènes pour l’Homme.
• séquençage exponentiel des génomes de Bactéries pathogènes ou non
• Transferts de gènes via la conjugaison, la transduction et la transformation.
• Génome bactérien : « partie centrale (cœur) et partie flexible »
Génome procaryoteGénome procaryote
Hacker and Carniel 2001 EMBO rep.
Genomic IslandsGenomic Islands
Hacker and Carniel 2001 EMBO rep.
> 10kb
PAI
Genomic IslandsGenomic Islands
Hacker and Kaper 2000 Annu. Rev.Microbiol.
Hacker and Kaper 2000 Annu. Rev.Microbiol.
int : gènes d’intégrase ; vir : gènes de virulence ; mob : gènes de mobilisation
• E. coli puis nombreuses bactéries Gram + ou Gram – (pathogènes de plantes ou animaux)
• 10 à 200 kb, % G+C différent, extra- ou intrachromosomique, PAI absent chez les bactéries non pathogènes de la même espèce
Îlots de Patogènicité (PAI)Îlots de Patogènicité (PAI)
int virA virB virC mobA ∆mobB
Pathogène
Non-PathogènetRNA
Fonctions associés aux PAIFonctions associés aux PAI
Hacker and Carniel 2001 EMBO rep.
Gènes de virulence associés aux PAIGènes de virulence associés aux PAIAdhésines ex : intimine adhérence intestinale pour EPEC/EHEC (attachement effacement)
Système de sécrétion Principalement le SS de type III (TTSS) et le type IV
Invasines, modulinesEx : Salmonella 5 PAI (SPI) SPI-1 invasion C. épithéliales
SPI-2 intracellulaire prolifération
SPI-3&-4 intramacrophage survie
SPI-5 inflammation et sécrétions intestinales
ToxinesPore forming : hémolysine (UPEC), listériolysine O (Listéria sp)Protéase, lipase, enterotoxine, ADP ribosilation (prot G)Superantigène
Système capture du fer Récepteur au fer : sidérophores (yersiniabactine…)
Autres Résistance sérum, apoptose, IgA protéase, gènes inconnus
Régulation des PAIRégulation des PAI
• Gènes de régulation codés par le PIA ou extérieur :
Activateur de transcription type AraC (TTSS ExsA ; VirF 37°C Yersinia)
Régulateur de réponse à deux composants (PhoP/PhoQ, Mg 2+, SPI-1)
Facteur sigma
Histones
+
Sites intégrations des PAISites intégrations des PAI
• 75% des PAI insérés en 3’ des ARNt
• DR: direct repeat 9-135 pb parfois similaire au site att des phages ou IS (élément d’insertion)
DR DR
Intérêt des tRNAIntérêt des tRNA
• Plusieurs copies du gène ARNt
• selC ARNt (selenocystéine) le plus ciblés
• Utilise souvent le promoteur
• Gène ARNt non indispensable (ex selC ARNt)
• Insertion ancestrale des phages ou plasmides
Mobilité des PAIMobilité des PAI
• Intégrase, recombinase généralement codées par le PAI
• Souvent par transduction (lors d’infection) (supposé)
• Intra-chromosomique (Yersinia), Intra-espèce, Inter-espèce (supposé)
• perte mobilité (mutation, délétion) ….Évolution
Évolution des PAIÉvolution des PAI
Hacker and Kaper 2000 Annu. Rev.Microbiol.
Le système de sécrétion de type III (TTSS)
chez les bactéries pathogènes
Les facteurs de virulence bactérienneLes facteurs de virulence bactérienne
AntibiotiquesPhagocytose
ExopolysaccharideAdhésion cellulaire
Flagelle
PiliSurvie et multiplication
dans l’hôte
Type III
PhospholipaseElastase
Type II
Exotoxine ...
Systèmes de sécrétions protéiques
Type I
Protéase alcaline ...
Type IV
CagA... Plasmide Ti
Type VAuto-tranporteur
Les différents systèmes de sécrétion des bactériesLes différents systèmes de sécrétion des bactériesGram-négativesGram-négatives
• Nombreuses protéines bactériennes sécrétées, d’activités diverses dont des facteurs de virulence.
• Type I à V (I et III sec indépendant)
Exportation, sécrétion, translocation
Le système de sécrétion de type IIILe système de sécrétion de type III(TTSS)(TTSS)
Injection dans le cytoplasme de la cellules Eucaryotes (Translocation) de protéines bactériennes toxiques.
Contact physique Cellules - Bactéries
Toxines injectées homologues à des protéines Eucaryotesagissant sur les voies de signalisation.
La sécrétion de type III chez les bactériesLa sécrétion de type III chez les bactéries Gram-négativesGram-négatives
Pseudomonas syringae, Erwinia spp., Ralstonia solanacearum, Xanthomonas campestris, Rihzobium spp.
Phyto-Pathogènes :
Identifiée chez de plus en plus de bactéries pathogènes
Pathogènes d’animaux :
Intracellulaire
Extracellulaire
Burkholderia
Yersinia
YopP/J
YopE
YopT
YopH
YopM
P. aeruginosaExoT
ExoS
ExoY
ExoU
d’actined’actineCytosqueletteCytosquelette
MAP Kinase
InflammationInflammation
EPEC
TirEspB
SipBSipC
SopB
SipA
SopESalmonella
La sécrétion de type III chez les pathogènes animauxLa sécrétion de type III chez les pathogènes animaux
IpaA
IpaBShigella
Intracellulaire Extracellulaire
Bortedella
BopC
Mort Mort cellulairecellulaire
Caspases
NF-kB
Complexe isolé
(Kubori et al., 1998, Science)
Isolation du système de sécrétion de type IIIIsolation du système de sécrétion de type III
Structure du complexe inséré dans la paroi bactérienne
(Sukhan et al., 2001, J. Bac)
Purification du complexePurification du complexe(« seringue + aiguille = Injectiosome »Injectiosome »)
(Kimbrough et Miller 2000, PNAS)
(Blocker et al., 2001, Mol. Mic)
Salmonella typhimuriumSalmonella typhimurium
Shigella flexneriShigella flexneri
schemaschema
Yersinia enterocoliticaYersinia enterocolitica
(Cornelis 2002, Nature)
(Cornelis 2002, Nature)
Diversité des systèmes de sécrétion de type III bactériensDiversité des systèmes de sécrétion de type III bactériens
nm
nm
nm
Structure de l’appareil de sécrétion de type IIIStructure de l’appareil de sécrétion de type III« Injectiosome »« Injectiosome »
à 4 nm
Appareil de translocation« Translocateur »
Appareil de sécrétion
Membranes bactérienne
Cytoplasme bactérien
Effecteurs toxiques type III
Organisation génétique des gènes codant l’appareil du TTSSOrganisation génétique des gènes codant l’appareil du TTSS
• Gènes regroupés en « cluster » ou « îlot de pathogénicité » (PAI).
• Cluster de gènes présent soit sur le chromosome bactérienex: S. typhymurium, P. aeruginosa, EPEC
soit sur un plasmideex: S. flexneri
soit sur les deuxex: Yersinia spp.
• Souches non pathogènes ne possèdent pas ces PAI.
• Gènes organisés sous la forme d’opérons.
• Gènes de structure du TTSS très conservés entre différents pathogènes.
Gènes codant l’appareil du TTSS (15 à 20 gènes)Gènes codant l’appareil du TTSS (15 à 20 gènes)
Hueck, 1998 Mico. Mol. Bol. Rev.
An
imau
xV
égét
aux
Modèle d’assemblage du complexe TTSSModèle d’assemblage du complexe TTSS
Galan, 2001 Annu. Rev.Cell. Dev. Biol.
QuickTime™ et undécompresseur TIFF (LZW)sont requis pour visionner cette image.
Marlovits, 2006 Nature
(Calvin et al 2005, Nature)
Caractérisation structurale de la base du TSSCaractérisation structurale de la base du TSS
EscJ(EPEC)
Gènes codant les effecteurs bactériens injectésGènes codant les effecteurs bactériens injectés
- sur plasmide de virulence associés aux gènes du TTSS.- ou dispersés sur le chromosome
• Gènes localisés à l'extérieur des clusters:
• Co-régulation transcriptionnelle avec les gènes de l’appareil du TTSS.
• Protéines variant en taille, structure et fonction et espèces-spécifiques.
• Certains domaines des effecteurs sont homologues entre différentes bactéries.
• Effecteurs possédant des activités eucaryotes. (origine eucaryote)
Fonctionnement du TTSSFonctionnement du TTSS
1. Appareil de sécrétion exprimé à la surface de la bactérie en position fermée par protéines.
2. Contact avec membrane cellule eucaryote, ouverture du canal, (position ouverte).
3. Sécrétion protéines du translocateur, par la canal s’insérant dans la membrane eucaryote (pore). Communication entre cytoplasmes bactérien et eucaryote.
4. Translocation des effecteurs protéiques dans la cellule cible.
Modèle générale du TTSSModèle générale du TTSS
Blocker et al., 2000 Mol. Micro.
Exemple de Modèle du TTSS chez Exemple de Modèle du TTSS chez YersiniaYersinia spp. spp.
(Cornelis 2002, J.C.B.)
Régulation transcriptionnelle des gènes du TTSSRégulation transcriptionnelle des gènes du TTSS
• Activateur transcriptionnel commun de type AraC, actif sur tous les opérons et gènes du TTSS (effecteur et structure).
• Régulateurs de réponse à deux composants espèce-spécifique.
Hueck, 1998 Mico. Mol. Bol. Rev.
Exemple de régulation transcriptionnelle Exemple de régulation transcriptionnelle
P. aeruginosapsc pop
exo
exs C B A
ExsA+
+
+
S. flexneri
Yersinia spp.
exsD
-
Signaux d’activation transcriptionnelleSignaux d’activation transcriptionnellein vitro in vitro
• Température : induction à 37°C (Yersinia, Shigella)
• Osmolarité (Shigella, Pseudomonas, Salmonella)
• pH : répression si inférieur à 7-8 (Shigella) activation si acide (Salmonella)
• Phosphate : (Salmonella)
• Oxygène : (Salmonella)
• Calcium/ Magnésium : répression (Yersinia, Pseudomonas, Salmonella )
Signaux d’activation transcriptionnelleSignaux d’activation transcriptionnelleex vivo / in vivoex vivo / in vivo
Contact cellule-bactérie
Pettersson et al, 1997 Science
Y. pseudotuberculosis / HeLa
Signal de sécrétion des effecteurs Signal de sécrétion des effecteurs via le complexe TTSS via le complexe TTSS
-15er AA Nter suffisant pour certaines protéines (ex: YopN) -pas séquence signal identifiée mais structure sur ARNm incluant AUG.
Nter Cter
1 15 AA
• Modèle ARNm
-15ème au 100ème AA Nter reconnu par une protéine chaperonne. (ex YopE et SycE).
100
• Modèle des chaperonnes
Les deux modèles de sécrétionLes deux modèles de sécrétion
Ribosome
ARNm yop
Répresseur traductionnel yop
Récepteur ribosome
Chaperonne Syc
Protéine de fermeture
Récepteur chaperonne
Polypeptide yop
Andersonet al, 1999 Trends Micro.
Les protéines chaperonnesLes protéines chaperonnes
14 kDa
pHi acide (4,4 à 5,2)
Nter Cter
• séquence putative AA reconnue.
• à proximité du gènes de l’effecteur à fixer.
• Non présentes pour tous les effecteurs à transloquer.
• maintiennent conformation (non active) de l’effecteur, indispensable à la sécrétion.
hélice amphiphile
Fixation Protéine effectrice
La translocationLa translocation
Signal in vivo : contact Cellules / Bactérie
Cellule cible
Bactérie
Contact Activation de la sécrétion de type III
PseudomonasPseudomonas et et YersiniaYersinia
effecteurs inductibles (répression avant contact) Translocation directionnelle
Salmonella Salmonella (SP-1)(SP-1) et et ShigellaShigella
effecteurs accumulés avant contact Translocation
non directionnelle
Schlumberger et al, 2005 PNAS.
= non invasive = SPI-1 TTSS-
Schlumberger et al, 2005 PNAS.
Start 10-90sec End pool 100-600 sec (6-/+3.103molecules)
Contact = récepteurs Contact = récepteurs in vivoin vivo ? ?
Cellule cible
Bactérie
Activation de la sécrétion de type IIIRécepteurs
Récepteurs bactériens et ligands cellulaires ?
Récepteurs bactériens TTSS identifiés
ex : Yersinia YopN Salmonella SipD Shigella IpaD
Ligands cellulaires
ex: Intégrine ( IpaA, IpaC, IpaD)
« Le translocateur »« Le translocateur »
m Bmp C.
Bactéries
contact
Cellules
Effecteurs
transclocateur
« Le translocateur »« Le translocateur »
• Domaines hydrophobes ( )• formant spontanément des pores membranaires (hémolyse)• Chaperonnes car lytiques pour bactéries (YopB / SycD)• Bi-fonctionnelle effecteur/translocateur (IpaB, SipB)
YopB
YopD
IpaB
Yersinia
Shigella
Les effecteurs de type III, sécrétion Les effecteurs de type III, sécrétion in vitroin vitro
kDa 98
64
50
36
30
EGTA/MgCl2 - + - + - +
CHACHA-ExsA ExsAC
ExoSExoT
PopB
PopD
ExoSExoT
PopB
PopD
9898
64
50
36
30
kDa
EGTA/MgCl2 - + - +
CHA-ExsA
kDa
64
50
36
30
EGTA/MgCl2 - + - +
P. aCHA-ExsA ExsACExsAC
- +- +- +
CHA-ExsA
- +
CHA-ExsA ExsACExsAC
- +- +- +
P. aExsA
- +
ExoSExoT
PopB
PopD
Induction sécrétion in vitro (mime le contact) :- Déplétion en Calcium (Pseudomonas, Yersinia (+37°C))- Colorant Rouge Congo (Shigella, Salmonella)
Pseudomonasaeruginosa
Translocateur
Effecteurs
Dacheux et al, 1999 Infect. Immun.
Hém
olys
e (5
40 n
m, %
)
RPM
Isu
cros
era
ffin
ose
1000
2000
3000
4000
20
40
60
80
100
P.a
P.a pcrV
6000
1500
PEG
Détermination de la taille du poreDétermination de la taille du poreOsmoprotection Osmoprotection
Diamètre de 1,3 à 3 nmDacheux et al, 2001 Mol. Mic.
Schoehn et al, 2003 EMBO
Modèle PopB/PopD (Modèle PopB/PopD (P. aeruginosaP. aeruginosa))
PopB/PopD et liposome (MET)PopB/PopD et liposome (MET)
Schoehn et al, 2003 EMBO
PopB PopB autre coloration
PopD PopB/PopD
PopB/PcrH
Les effecteurs de type III, sécrétion Les effecteurs de type III, sécrétion in vivoin vivo
• Appareils de sécrétion homologues entre espèces alors que effecteurs diversifiés spécifiques de l’espèce (voir spécificité clonale)
• Tous ne sont pas des effecteurs toxiques (éléments de régulation, de translocation)
• Effecteurs toxiques devenant actifs dans le cytoplasme cellulaireagissant sur voies de signalisation.
• But: tuer (B. extracellulaire) ou entrer (B. intracellulaire) dans la cellule.
• Responsables des phénotypes infectieux spécifiques. (mutants TTSS moins virulents)
Protéines sécrétées par le TTSS (pathogènes d’animaux)Protéines sécrétées par le TTSS (pathogènes d’animaux)
SopE Facteurd’echangeGDP-GTP
Cdc42, Rac - réorganisation du cytosqueletted’actine, modulation des MAPKs
StpP tyrosinephosphatase
inconnue YopE,YopH
réorganisation du cytosqueletted’actine
SPI-2 SipC inconnue inconnue - inhibition de la fusion phagosome-lysosome, induction apoptose
EPEC EspA - réorganisation du cytosqueletted’actine
EspB - réorganisation du cytosqueletted’actine
Tir recepteur intimine - recepteur pour l’intimine insérédans la membrane eucaryote
Bordetella Bsp22 inconnue inconnue - apoptose
Tableau III. Effecteurs de type III sécrétés par les bactéries pathogènes d’animaux.
Organisme Effecteur Activitéenzymatique
Ciblecellulaire
Similarité Effet sur la cellule hôte
Yersinia YopE GAP Cdc42, Rho, Rac ExoS, SptP déstruction du cytosqueletted’actine, inhibition de laphagocytose
YopH tyrosinephosphatase
paxilline, FAK,p130cas
StpP déstruction de la plaque focaled’adhésion, inhibition de laphagocytose
YopO/YpkA kinase sérine/thréonine
inconnue - altération de la morphologie
YopJ/YopP inconnue caspase-3 et -7
- apoptose
YopT RhoA - dépolymérisation de l’actine
YopM inconnue - migration nucléaire
Shigella IpaA vinculine SipA invasion cellulaire
IpaB intégrinealpha5beta,caspase-1
SipB invasion cellulaire,réarangement de l’actine, lysedes phagosomes, apoptose desmacrophages et nécrose desPMNs
IpaC intégrinealpha5beta
- invasion cellulaire,réarangement de l’actine, lysedes phagosomes, nécrose desPMNs
IpaD intégrinealpha5beta
- invasion cellulaire, lyse desphagosomes
SalmonellaSPI-1
SipA actine IpaA diminution d’actine-G,stabilisation actine-F
SipB caspase-1 IpaB apoptose
SopB phosphatase inositol-P - réorganisation du cytosquelette
Activités des effecteurs de type IIIActivités des effecteurs de type III
Tyrosine Phosphatase
(YopH)
Kinase sérine/thréonine
(YopO, StpP)
Récepteur bactérien
(Tir)
GAP(YopH, StpP)
Multiples ou unique
ADP-ribosylation(ExoS, ExoT)
Inconnues(YopJ, SipC,
YopM…)
Adénylatecyclase(ExoY)
Lipase(ExoU)
Effets des effecteurs de type IIIEffets des effecteurs de type III
Modification du cytosquelette
d’actined’actine
CytosqueletteCytosquelette
Shigella
Salmonella
SipBSipA
IpaA
IpaB
IpaC
Rho, Rac cdc42
SopE
« Ruffling »« Ruffling »
EPEC
TirEspBEspA
« Piédestal »« Piédestal »
P. aeruginosa
ExoTExoS
ExoY
MorphologieMorphologie arrondiearrondie
Yersinia
Inhibition Inhibition phagocytosephagocytose
YopE
YopT
YopH
YopO
Signalisation cellulaire et inflammation
Yersinia
YopE
YopT
YopH
EPEC
EspB
SipBSipA
Salmonella
IpaA
IpaBShigella
IpaC
SopE
InflammationInflammation
YopP/J
Inhibition phagocytose
MAPKinaseMAPKinase
Cytokine (TNF) InflammationInflammation
NF-kB
Cytokine (TNFIL1, IL8)
Yersinia
EPEC
TirEspB
SipC
Salmonella
IpaA
IpaBShigella
IpaD
SopE
YopM
Trafic intracellulaire
Phagosomes
Lysosomes
P. aeruginosaExoY
AMPc
condensation de la cellule
formation de protubérences membranaires (budding),
fragmentation ADN,
formation de corps apoptotiques
gonflement de la cellule et du noyau
désintégration de la membrane plasmique
absence de fragmentation de l’ADN
ONCOSE(oncos, swelling) APOPTOSE
NECROSE
Inflammation
Oncose / ApoptoseOncose / Apoptose
Phagocytose par macrophages
Mort cellulaire
Majno et al., 1995 Am. J. Pathol.
Oncose / ApoptoseOncose / Apoptose
OncoseOncose
ApoptoseApoptoseprécoseprécose ApoptoseApoptose
tardivetardive
TemoinTemoin
J774J774
Dacheux et al, 2000 Infect. Immunity.
Mort cellulaire
Yersinia
YopE
YopT
P. aeruginosaExoT
ExoS
SipB
Salmonella
IpaBShigella
YopP/J
IpaC
ExoU
Caspase 1-3- 7
APOPTOSEAPOPTOSE
Inflammation
ONCOSEONCOSE
Origine flagellaire de la sécrétion de type IIIOrigine flagellaire de la sécrétion de type III
Hueck, 1998 Mico. Mol. Bol. Rev.
• Homologie avec les gènes codant l'appareil d'assemblage du flagelle. Yersinia : appareil flagellaire sécrète facteur de virulence (YplA).
• Evolution: B. Végétaux puis animaux transferts horizontaux (plasmides, PAI mobiles) entre bactéries.
• protéines de la mb externe homologues protéines appareil Type II
TT
SSF
lage
lle
Structure et fonction du TTSS conservées entre especesStructure et fonction du TTSS conservées entre especes
• Mutant Shigella IpaA complémenté par SipB de Salmonella
Frithz-lindsten et al, 1998 Mol. Micro.
Transcomplémentations hétérologues :• Mutant Yersinia YopBD complémenté par PopBD de Pseudomonas
Structure et fonction du TTSS conservées entre especesStructure et fonction du TTSS conservées entre especes
• Mutant Shigella IpaA complémenté par SipB de Salmonella
Frithz-lindsten et al, 1998 Mol. Micro.
Transcomplémentations hétérologues :• Mutant Yersinia YopBD complémenté par PopBD de Pseudomonas
Structure et fonction du TTSS conservées entre especesStructure et fonction du TTSS conservées entre especes
• Mutant Shigella IpaA complémenté par SipB de Salmonella
Frithz-lindsten et al, 1998 Mol. Micro.
Transcomplémentations hétérologues :• Mutant Yersinia YopBD complémenté par PopBD de Pseudomonas
Virulence du TTSS Virulence du TTSS in vivoin vivo
Exemple: infection à Exemple: infection à Salmonella thyphimuriumSalmonella thyphimurium
Galan, 2001 An. Rev.Cell.Dev.Biol.
Phagocytes
Activation de la sécrétion de type III(ExoS, ExoT, ExoU, ?)
Médiateurstoxiques
Adhésion
Epithélium pulmonaire
Bactérie
Exemple supposé: infectionExemple supposé: infection pulmonaire àpulmonaire à
Pseudomonas aeruginosaPseudomonas aeruginosa
Répression de la sécrétion de type III
Oncose
Système de sécrétion de type III , Système de sécrétion de type III , outils thérapeutiques ?outils thérapeutiques ?
Délivrer dans les cellules, par le TTSS d’une bactérie atténuée,
l’épitope présenté par le CMH I pouvant activer les LT CD8+
spécifiques.
Ces LT CD8+ pourront alors éliminer la future infection virale.
Objectif : infection virale
Vaccination de souris contre virus LCMV avec S. thyphimurium injectant l’épitope protecteur via TTSS.
Rüssmann et al, 1998 Science
Epitope protecteur
Epitope non protecteur
SipD- (TTSS-)
Contrôle
LCMV:Lymphocytic choriomeningitis virus
Evan et al, 2003, J. Virol.
Activation de LTCD8+ spécifiques de l’infection au SIV chez le Macaque rhésus par ingestion de Salmonella sécrétant l’épitope
exoS,exoT,exoYexsA
CH
AC
F1
CF
2C
F3
CF
5C
F6
CF
7C
F8
CF
9C
F10
CF
11C
F12
CF
13C
F14
CF
15C
F16
CF
17C
F18
CF
19
CF
20R
IE
RE
N7
RE
N3
T6
37.1
1
K56
9
RE
N4
CF
4
RE
N0
7
kb
+ +-+ -- ---- - -++ -- ---- - -+- +- -+ -Sécrétion0
80
20
40
60
% C
ytot
oxic
ité
(J7
74)
8
3
2
exoU
Diversité clonaleDiversité clonale des effecteurs de type III parmi des des effecteurs de type III parmi des souches infectieuses de souches infectieuses de P. aeruginosaP. aeruginosa
Dacheux et al, 2000 Infect. Immunity.
Inhibition phagocytose chez Inhibition phagocytose chez YersiniaYersinia sp sp
« « RufflingRuffling » »
Wolf-Dietrichet al, 1998 Cell
Salmonella
Shigella
« Piédestal »« Piédestal »
Hueck, 1998 Mico. Mol. Bol. Rev.
Morphologie arrondieMorphologie arrondie« Round up, flat « Round up, flat eggseggs » »
Dacheux et al, 2000 Infect. Immunity.
J774 non infectés J774 infectés
Effet apoptotique des Yops de Effet apoptotique des Yops de YersiniaYersinia sp sp
Dacheux et al, 2001 Mol. Mic.
Effets anti-inflammatoires des Yops de Effets anti-inflammatoires des Yops de YersiniaYersinia sp sp
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