le rôle du poumon: oxygéner le sang qu’est-ce que l...
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L’hypertension pulmonaire associée à la sclérodermie
S. Provencher, MD, M.Sc., FRCPC Groupe de recherche en hypertension pulmonaire Centre de recherche de l’Institut universitaire de
cardiologie et de pneumologie de Québec (Hôpital Laval)
17 septembre 2016
INSTITUT UNIVERSITAIRE DE CARDIOLOGIE ET DE PNEUMOLOGIE DE QUÉBEC
2
Objectifs 1. Décrire ce qu’est l’hypertension pulmonaire 2. Discuter des facteurs de risque de développer une
hypertension pulmonaire
3. Revoir les développements des 2 dernières décennies en hypertension artérielle pulmonaire - Dépistage - Traitements et prise en charge des patients
4. Discuter des traitements à venir et de l’importance de la recherche
5. Répondre à vos questions
3
Qu’est-ce que l’hypertension pulmonaire?
4
Le rôle du poumon: oxygéner le sang
5
La circulation pulmonaire est comparable à un arbre
6
Droit
Qu’est-ce que l’hypertension pulmonaire?
á P
á P á P á P á P
á P
PAP moyenne > 25 mmHg
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Droit Gauche
Hypertension pulmonaire Classification diagnostique
á P
á P á P á P á P
á P
2 Problème du cœur gauche
3
Maladie pulmonaire
4 Embolies chroniques
8
Droit
Hypertension pulmonaire Classification diagnostique
1
Hypertension artérielle
pulmonaire (HTAP)
á P
á P á P á P á P
á P
9
HTAP: un rétrécissement progressif des petits vaisseaux pulmonaires
10
L’HTAP est plus qu’un simple spasme C’est un rétrécissement progressif des vaisseaux pulmonaire, similaire pour toutes les formes d’HTAP
Hypertrophie de la média
Épaississement Intima/adventitia
Lésions complexes
Sujet sain
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Maladies respiratoires Cardiopathies
gauches
Autres Maladies emboliques
Hypertension pulmonaire Classification clinique
HTAP
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Quels sont les facteurs de risque de l’HTAP?
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Hypertension pulmonaire Classification – Nice 2013
q Idiopathique q Héréditaire q Drogues et toxines q Associée à: - Sclérodermie
- Lupus / autres connectivites - VIH - Cirrhose / Hypertension portale - Malformation cardiaque
q Maladie veino-occlusive
1. Hypertension artérielle pulmonaire
3. HTP due à maladie respiratoire
2. HTP due à maladie cardiaque
4. Thrombo-embolie chronique
5. HTP-mécanismes multiples
Simonneau G et al. J Am Coll Cardiol 2013 14
Conditions associées Fréquentes parmi les patients HTAP
HTAPH
MVO
HTAP-associée
HTAPi
Connectivites
Cardio congénitales
Drogues/ Rx
HTP portale
HIV Autres
Badesch D et al. Chest 2010;137;376-387
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Hypertension artérielle pulmonaire Conditions associées au diagnostic q Dans près de 50% des patients, l’HTAP est associée à
une condition concomitante
Connectivite
Hypertension portale
Cardiopathie congénitale
Infection VIH
26%
24%
24%
17%
10% Sclérodermie Autres
34%
Sclérodermie
Limitée 68%
Diffuse 32%
Humbert et al. Am J Respr Crit Care Med 2006;173:1023-1030 16
q Population générale ≈ 20-55 / 1 000 000
q Parent d’un cas index (forme familiale) ≈ 10 %
q Connectivites - Sclérodermie systémique 3-19 % - Autres ≈ 1 %
q Shunt cardiaque non corrigé 6-50%* q Hypertension portal ≈ 1-2% q Infection VIH ≈ 0.5 %
q Exposition aux Fenfluramines ≈ 0.01 %
Hypertension artérielle pulmonaire Prévalence
*Cumulative prevalence Humbert et al. Am J Respr Crit Care Med 2006;173:1023-1030 Peacock et al. Eur Respir J 2007; 30: 1390–1395
17
HTAP associée aux connectivites Prévalence
Reference
Ungerer, 1983 Murata, 1992 Battle, 1996 Koh, 1996 MacGregor, 2001 Launay, 2001 Mukerjee, 2003 Wigley, 2005 Hachulla, 2005 Pan, 2000 Meune, 2012 Coglan, 2013
N
49 71 34
344 152 67
722 791 599 786 1165 466
CTD profile
dSSc/lSSc SSc/MCTD dSSc/lSSc dSSc/lSSc dSSc/lSSc
lSSc dSSc/lSSc SSc/MCTD dSSc/lSSc
SLE dSSc/lSSc dSSc/lSSc
PAH definition
RHC: mPAP > 20 mmHg ETT: VIT > 2,5 m/s
ETT: sPAP > 30 mmHg RHC: mPAP > 25 mmHg*
ETT: sPAP > 30 mmHg ETT: sPSP > 25 mmHg
RHC: mPAP > 25 mmHg ETT: sPAP > 40 mmHg RHC: mPAP > 25 mmHg
ETT RHC: mPAP > 25 mmHg
RHC: mPAP > 25 mmHg
PAH
16% 17% 35% 4,9% 13%
30.8% 12%
26.7% 7.9% 2.8% 3.6%
19.0% *ou ETT: sPAP > 35 mmHg 18
Facteurs de risque (parmi les patients sclérodermiques) q Âge? Durée de la maladie? q Diffuse ≈ limitée
q Abaissement de la DLCO
q Épanchement péricardique (échographie cardiaque)
q Marqueurs auto-immuns
q Élévation du BNP (prise de sang)
q Nombres de télangiectasies?
q Atteinte cutanée??
q Sévérité du Raynaud/ulcères??
Denton CP et al. Eur Respir Rev 2011; 20: 122, 270–276
Message #1: L’HTAP est rare dans la population générale, sauf si présence de facteurs de risque: - Connectivite, VIH, cirrhose, cardiop. congénitale
Message #3: Il est impossible de prédire avec certitude qui développera une HTAP dans le futur
Message #2: La majorité des patients sclérodermiques ne développeront jamais d’HTAP
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Quels sont les symptômes de l’HTAP et comment fait-on le diagnostic?
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Les conséquences sont similaires pour tous les types d’HTP
1. Essoufflement / intolérance à l’effort
2. Fatigue
3. Œdème (enflure) des jambes ou ascite
4. Douleurs thoraciques à l’effort
5. Lipothymie (étourdissements à l’effort)
6. Syncope (perte de conscience)
21
Présentation clinique Les signes « classiques » sont tardifs
100%
I/II III IV
22%
63%
15%
NYHA au diagnostic (HTAP)
Humbert et al. Am J Respr Crit Care Med 2006;173:1023-1030 Thenappan et al. Eur Respir J 2007; 30: 1103–1110 22 Adapté de McGoon M. et al. Chest 2004;126:14S-34S.
Algorithme diagnostique de l’HTAP
Suspecter le diagnostic
Sympt. compatibles
Risque/prédisposition
Examens suggestifs
Sympt. disproportionnés
Echocardiographie PAPs élevée
Cathétérisme cardiaque droit
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Maladies respiratoires Cardiopathies
gauches
Autres Maladies emboliques
Hypertension pulmonaire Classification clinique
HTAP
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Algorythme diagnostique de l’HTAP Exclusion des causes “secondaires”
Hypertension Pulmonaire
(PAPm > 25 mmHg)
O/N SaO2 Oxymétrie
TFRs RX/CT
V/Q scan Pulm angio
ETT/ETO Cath
HTAP Message #5: Un essoufflement ne doit pas rester inexpliqué, surtout si présence de facteur de risque
Message #4: Les manifestions cliniques de l’HTAP sont peu spécifiques: - Délais diagnostiques considérables
Message #6: L’échocardiographie est un outil efficace pour le dépistage de l’HTP - À utiliser/analyser en fonction du contexte clinique
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Traitements
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On croyait au départ que l’HTAP était uniquement le résultat d’un spasme des vaisseaux pulmonaires
Vasoconstriction (spasme de vaisseaux) Années 80-90’
Seuls traitements disponibles à l’époque: • Diltiazem (Cardizem, Tiazac) • Amlodipine (Norvasc) • Nifedipine (Adalat)
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Hypertension artérielle pulmonaire Causes et traitements
Vasoconstriction (spasme des vaisseaux)
Dysfonction endothéliale (vasoconstriction / prolifération)
Années 80-90’
2000
Facteurs de risque (connectivites, …)
Génétique (BMPR2, ALK-1, ...)
28 Humbert M et al. NEJM 2004; 351:1425-36
Hypertension artérielle pulmonaire Traitements spécifiques
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BCC
Oxygène Diurétiques Greffe
1980* 1990 2000 2010
Warfarin
Ambrisentan (Volibris)
Sitaxsentan (Thelin)* Sildenafil (Revatio/Viagra)
Bosentan (Tracleer)
.
Tadalafil (Adcirca)
.
Treprostinil (Remodulin)
Dates approximatives d’approbation par Santé Canada *Retiré du marché en 2011
Hypertension artérielle pulmonaire Approche thérapeutique
2020
Epoprostenol (Flolan)
Macitentan (Opsumit)
Riociguat (Adempas)
Epoprostenol (Caripul/Veletri)
Selexipag (Uptravi) 30
Efficacité démontrée des traitements vasoactifs q Les traitements agissant sur la dysfonction endothéliale
améliorent: - Paramètres au cathétérisme - Tolérance à l’effort - Qualité de vie - Survie
q La majorité des traitements ont peu/pas d’effets secondaires
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Rarement, des traitements complexes sont nécessaires
PgI2-epoprostenol (IV)
O
C O O H
O O H
Treprostinil (SC, IV)
O H O H
O
C O O H
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Traitement de choix
• Type d’hypertension pulmonaire • Vasoréactivité (spasme) notée au cathétérisme • Sévérité de la maladie
• Préférences du patient • Capacité du patient à « gérer » la médication • Effets secondaires • Réponse au traitement
• Chaque patient est unique…
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Sévérité de la maladie
q Classe fonctionnelle (NYHA/WHO)
q Capacité à l ’exercice (test de marche)
q Echographie cardiaque (fonction cardiaque)
q Certaines prises de sang (fonction cardiaque)
q Cathétérisme cardiaque (fonction cardiaque)
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Traitements disponibles Au Canada et ailleurs
Traitements Epoprostenol i.v. (Flolan) Bosentan (Tracleer) Treprostinil s.c. (Remodulin) Iloprost inhalé (Ventavis) Sildenafil (Revatio) Ambrisentan (Volibris) Treprostinil inhalé (Tyvaso) Tadalafil (Adcirca) Epoprostenol i.v. (Caripul) Macitentan (Opsumit) Riociguat (Adempas) Selexipag (Uptravi)
Canada X X X - X X - X X X X X
USA X X X X X X X X X X X X
Europe X X X X X X - X X X X X
1997 2001 2002 2004 2006 2008 2009 2010 2013 2013 2014 2016
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q 28 patients avec connectivite sans traitement préalable - LED (n= 13), MCTD (n= 8), SSc (n=6) et PAR (n=1)
q HTAP modérée à sévère*
q Traitement immunosuppresseur initial (seul) - Prednisone - Cyclophosphamide 600 mg/m2 q 1 mois (≥3 mois)
q 8 patients étaient « répondeurs » à long terme** - LED 5/13 (38%) - MCTD 3/8 (38%)
* PAPm 50 ± 13 mmHg, IC 2.7 ± 0.7 l.min-1.m2, PVRi 20 ± 7 WU.m-2 ** NYHA I/II et amélioration hémodynamique persistante à 1 an
Sanchez O. et al. Chest 2006; 130:182–189
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Pronostic et perspectives
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Changements de cause de mortalité au fil du temps
Steen V. Ann Rheum Dis 2007; 66:940-4.
Fréq
uenc
e (%
)
0
10
20
30
40
50
1972-1976 1977-1981 1982-1986 1987-1991 1992-1996 1997-2001
Crise rénale sclérodermique HTAP Fibrose pulmonaire
p < 0.0001
p < 0.05 p < 0.0001
38
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5 Ans
Sur
vie
cum
ulat
ive
(%) Survie attendue depuis
les années 2000
Survie espérée avant 1995
2006; 27(5):589-95
Les traitements récents ont amélioré considérablement la survie
Provencher S et al. Eur Heart J 2006
Les patients peuvent maintenant espérer vivre très longtemps
Message #7: Les traitements spécifiques actuels améliorent la survie et la capacité à l’exercice des patients HTAP - Ces améliorations demeurent insuffisantes
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Stratégies thérapeutiques futures
q La survie à long terme et la qualité de vie sont toujours à améliorer: • L’algorithme de traitement est appelé à se modifier
Combinaison
Nouvelles molécules Thérapie génique?
Dépistage et traitement précoces
Thérapies alternatives 40
Dépistage… mais comment?
1. Échocardiographie? 2. ECG? 3. Tests de fonction respiratoire? 4. RX poumons? 5. PaO2? 6. BNP / NTproBNP? 7. Capillaroscopie? 8. Durée de la maladie? 9. Critères composites (ex. échelle de Cochin)?
Gladue H et al. Seminars in Arthritis and Rheumatism 2014 Feb;43(4):536-41
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Rôle du dépistage systématique Recommendations actuelles q Échographie cardiaque et tests de fonction respiratoire
annuellement (dépistage) - Sclérodermique - SSc-spectrum patients
Khanna D. et al. Arthritis&Rheumatism 2013
q Cathétérisme cardiaque droit - Si moindre doute sur une
HTP possible
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Amélioration du pronostic Diagnostic précoce
Examens anormaux Dépistage Symptômes
Echographie cardiaque
Suspicion HTP
Adapté de Hachulla E et al. Arthritis Rhumatol 2005;52(12):3792–3800.
Douteux ou symptômes discordants
Anormal
Cathétérisme cardiaque droit
Aucun symptôme suggestif
Examen normal
Aucun autre examen
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Hachulla E. et al. Arthritis Rheum 2009; 60(6):1831–1839
q >80% des cathétérismes effectués étaient anormaux q Cas incidents d’HTAP étaient tous symptomatiques
Message #8: Aucun algorithme de dépistage n’est infaillible
Message #10: Importance du « dépistage clinique »
Message #9: Échocardiographie seule est insuffisante chez SSc à haut risque
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Vasoconstriction
Dysfonction endothéliale (vasoconstriction ⇒ prolifération)
Années 80-90’
2000’
Prolifération/ anti-apoptotose
Dégénérescence vasculaire
Inflammation 2010’
Hypertension artérielle pulmonaire Nouveaux modèles pathogéniques
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Perspectives thérapeutiques q Traitements anti-prolifératifs
- Imatinib, inhibiteurs PARP1 et autres
q Traitements anti-inflammatoires - Rituximab (HTAP-SSc, phase 2 en cours)
q Traitement de la dysfonction musculaire associée - Réadaptation pulmonaire - Bardoxolone (phase 2 en cours)
q Cellules progénitrices (phase 2 à venir)
q …
46
Un aperçu de la recherche en hypertension pulmonaire
Chaque page dénombre 20 articles/études sur le sujet
Chaque article décrit les résultats d’expériences (cellules, rats ou humains) visant à améliorer nos connaissances et ultimement les traitements de l’HTAP
q Pubmed est un outil servant à retracer les articles scientifiques publiés dans le monde sur un sujet donné au cours des 70 dernières années
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Développements exceptionnels… pour une maladie orpheline!
1940-50 1951-60
1961-70 1971-80
1981-90
1991-2000
2001-10
28
52258 en 2016
573 2941 6405
12178
20862
35318
Pub
licat
ions
(n, P
ubm
ed)
2010-20
35 000
30 000
25 000
20 000
15 000
10 000
5 000
45 000
40 000
50 000 Nombre d’études scientifiques sur l’HTP: augmente de façon exponentielle depuis 2 décennies
= Intérêt exceptionnel pour la recherche en HTP
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Conclusions q HTAP: une complication « fréquente » des connectivites
- SSc > Connectivites mixtes > autres - La plupart des patients sclérodermiques ne
développeront jamais une HTAP
q Le dépistage permet un diagnostic plus précoce - Mais demeure insuffisant (attention aux symptômes!)
q Les traitements actuels améliorent la plupart des patients porteurs d’HTAP (qualité de vie, survie, etc.)
q Défis à court/moyen terme: 1. Développement de biomarqueurs précoces 2. Approches thérapeutiques et cibles nouvelles
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