le microbiote intestinal dans tous ses...

Le microbiote intestinal dans tous ses états

Alexis Mosca

Hôpital Robert Debré

Quel est le rapport entre le nombre de bactéries dans l’intestin et le nombre

d’étoiles dans la voie lactée ?

• A : 100 fois moins

• B : 2 fois moins

• C : égal

• D : 3 fois plus

• E : 1 000 fois plus

Quel est le rapport entre le nombre de bactéries dans l’intestin et le nombre

d’étoiles dans la voie lactée ?

• A : 100 fois moins

• B : 2 fois moins

• C : égal

• D : 3 fois plus

• E : 1 000 fois plus100 milliards d’étoiles100 000 milliards de bactéries

A quelle surface correspond la surface d’échange de l’intestin ?

• A : Table de ping-pong

• B : Terrain de tennis

• C : Terrain de basket

• D : Terrain de foot

• E : Terrain de golf

A quelle surface correspond la surface d’échange de l’intestin ?

• A : Table de ping-pong

• B : Terrain de tennis

• C : Terrain de basket

• D : terrain de foot

• E : terrain de golf

200 m2

Les caractéristiques du microbiote intestinal

Ochman et al. Evolutionary Relationships of Wild Hominids Recapitulated by Gut Microbial Communities PLoS Biology, 2010

mtDNA phylogeny Gut microbiota phylogeny

Environ 1000 espèces

différentes

SEKIROV, et al. Gut Microbiota in Health and Disease. Physiol Rev 90: 859–904, 2010

De Filippo et al. Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa. PNAS, 2010.

Ottman, et al. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 2012

A quoi ça sert en pratique ????

Enzo, cinq mois et demi

➜Résolution de l’épisode en 72 heures avec réhydratation orale

• Allaitement au sein exclusif• 30 minutes après avoir mâchonné un

morceau de cellophane– vomissements en jet toutes les 15 minutes pendant

2 heures– accompagnés de pâleur et léthargie– suivis d’une diarrhée fétide

2 semaines plus tard

➜Récidive d’un épisode identique 2 heures après l’ingestion

• Introduction d’une purée de patates douces « maison » (1 cuillère à soupe)

1 semaine plus tard

➜Après quelques gorgées… récidive du même épisode, résolutif en quelques jours

• Sur les conseils du pédiatre… céréales de riz mixées avec du lait maternel

Bilan allergologique

➜IgE totales négatives

➜Prick tests (patate douce, œuf, PLV, arachide, blé, soja) : négatifs

Diagnostic le plus probable ?▮A : Allergie IgE-médiée quand même !

▮B : Refus psychologique de la diversification

▮C : Food protein-induced enterocolitis

▮D : Botulisme infantile

▮E : Syndrome de Münchhausen

Diagnostic le plus probable ?▮A : Allergie IgE-médiée quand même !

▮B : Refus psychologique de la diversification

▮C : Food protein-induced enterocolitis (SEIPA)

▮D : Botulisme infantile

▮E : Syndrome de Münchhausen

Food protein-induced enterocolitis

• Non IgE-médiée• Nourrisson de moins de 8-12 mois (parfois plus tard si

allaitement exclusif) • PLV, riz et soja sont le plus souvent en cause• Clinique

– 1 à 3 heures après l’ingestion – vomissements répétés, diarrhée, léthargie, pâleur,

hypotension, hypothermie, déshydratation, distension abdominale

• Pronostic : 50 % de guérison à 18 mois et 90 % à 3 ans

Leonard S.A. et al., Ann. Allergy Asthma Immunol., 2011;107:95-101.

Epidémiologie de l’allergie !• Schéma d’évolution de la prévalence de l’asthme

chez les enfants et les jeunes adultes

100

10

1

0,1

0,01

%

© Université de Cologne

Hypothèse actuelle

➜L’allergie = rupture de la tolérance

Exposition

Tolérance par immuno-modulation

Maladie allergique

Nouvelle stratégie

Tolérance

• Centrale– Thymus : les lymphocytes ayant une grande affinité

pour le « soi » sont éliminés

• Périphérique– Destruction des lymphocytes après leur migration du

thymus ou de la moelle osseuse– Rôle des lymphocytes T régulateurs (T-reg)

Tolérance périphérique

Low-doseB7 CD28

MHCII TCR

IL-10

TGF-β

Treg

APC

T-cell activationCytokineB7 CD28

MHCII TCR T-cell

High-dose tolerance

CD28

MHCII TCR

MHCII TCR

FasL FasR

anergy

apoptosis

Rôle des T-Reg

➜« Bystander » suppression

IL-10

IL-10

TGF-β

TGF-β

APCAPCVariousantigens

Environmentalexposure

Allergen

Down-regulation

En résumé

• Stimulation continue par les saprophytes : activation de T-reg

• Tolérance induite par les T-reg spécifiques des antigènes environnementaux– Ex : Femmes enceintes vivant à la ferme : ↑ T-Reg

dans le sang de cordon (Schaub B., JACI, 2009;123:774-82)

• Allergie = mauvaise réponse T-reg

Von Hertzen L.C. et al., Allergy, 2009;64:678-701.

Hypothèse « hygiéniste »

• Diminution de l’exposition aux agents infectieux

• Augmentation de l’incidence de la maladie allergique

Okada H. et al., Clin. Exp. Immunol., 2010;160:1-9.

Cohorte PASTURE• Prévalence de la dermatite atopique en fonction de l’âge

de survenue et du statut allergique parental chez 1 041 enfants de zones rurales (Autriche, Finlande, France, Allemagne, Suisse)

Roduit C. et al., JACI, 2012;130:130-6.

Age de survenue

Total n = 912

Pas de parent allergique n = 426

Un parent allergique n = 385

Les deux parents allergiques

n = 101

p

Après 4 ans (n)

27,1 % (247) 21,8 % (93) 28,3 % (109) 44,6 % (45) < 0,001

Avant 1 an (n)

15,9 % (144) 12,9 % (55) 15,0 % (57) 32,0 % (32) < 0,001

Après 1 an (n)

10,7 % (97) 8,7 % (37) 12,6 % (48) 12,0 % (12) 0,18

• Relation entre les aliments introduits avant l’âge de 1 an et la survenue d’une dermatite atopique après 1 an

• Probabilité d’une DA après 1 an en fonction d’un score de diversification

Total des enfants

Enfants n’ayant pasde parent allergique

Enfants ayant au moinsun parent allergique

ScoreRoduit C. et al., JACI, 2012;130:130-6.

Interactions entre

microbiote et système immunitaire

Hooper L.V. et al., Science, 2012;336:1268-73.

PSA

BacteroidesfragilisClostridia

Segmentedfilamentous

bacteria

Microbiota

Regillyexpression

Formation oforganized

lymphoid tissue(e.g. ILFs)

?

Exacerbatedarthritis and

EAE

Serum IgE

CD4+ T cells,Th1 frequences

Th17 TregInnate lymphoidcells

iNKT cellsMucosal immune

system

Systemic immunesystem

Rôle du microbiote intestinal• Colonisation par les lactobacilles au cours de la première année de vie

en fonction du statut allergique des parents et du statut allergique à l’âge de cinq ans

Johansson M.A. et al., PLoS One, 2011;6:e23031.

Enfants allergiques avec antécédents familiaux d’allergie

Enfants non allergiques avec antécédents familiaux d’allergie

Enfants non allergiques sans antécédents familiaux d’allergie

p = 0,009 p = 0,028

n = 16 8 11 16 8 11 14 8 11 15 7 10 7 7 9

L’idée !Ajouter des pré- et/ou probiotiques à

l’alimentation du nourrissonet/ou de la femme enceinte

Les prébiotiques

Cochrane Database Syst. Rev., 2013;3:CD006474.

• Asthme

Total (IC à 95 %) 114 112 100 % 0,67 (0,23, 1,91)19 avec prébiotique, 26 sans

Total (IC à 95 %) 114 112 100 % 0,70 (0,41, 1,19)19 avec prébiotique, 26 sans

Total (IC à 95 %) 114 112 100 % 0,67 (0,23, 1,91)19 avec prébiotique, 26 sans

Comparaison 1 - Avec prébiotique versus sans prébiotique

Comparaison 2 - Avec prébiotique versus sans prébiotique en fonction du risque allergique

Comparaison 3 - Avec prébiotique versus sans prébiotique en fonction du type d’alimentation

Cochrane Database Syst. Rev., 2013;3:CD006474.

• Eczéma

Total (IC à 95 %) 634 586 100 % 0,68 (0,48, 0,97)51 avec prébiotique, 68 sans

Total (IC à 95 %) 634 644 100 % 0,71 (0,51, 1,00)51 avec prébiotique, 72 sans

Total (IC à 95 %) 634 586 100 % 0,68 (0,48, 0,97)51 avec prébiotique, 68 sans

Total (IC à 95 %) 634 586 100 % 0,68 (0,48, 0,97)51 avec prébiotique, 68 sans

Cochrane Database Syst. Rev., 2013;3:CD006474.

Comparaison 1 - Avec prébiotique versus sans prébiotique

Comparaison 2 - Avec prébiotique versus sans prébiotique en fonction du risque allergique

Comparaison 3 - Avec prébiotique versus sans prébiotique en fonction du type d’alimentation

Comparaison 4 - Avec prébiotique versus sans prébiotique en fonction du type de prébiotique

Les probiotiques

• Probiotiques et risque d’asthme/wheezing en fonction de la période d’administration

Période prénatale et postnataleAbrahamsson et al., 2007 1,11 (0,59-2,09)Boyle et al., 2011 0,92 (0,58-1,45)Dotterud et al., 2010 0,68 (0,29-1,60)Kalliomaki et al., 2007 2,42 (0,68-8,54)Kopp et al., 2008 2,86 (1,01-8,13)Ou et al., 2012 1,25 (0,62-2,55)Wickens et al., 2012 (Bifidobacterium) 1,01 (0,85-1,19)Wickens et al., 2012 (Lactobacillus) 0,86 (0,72-1,04)Sous-total (I2 = 26,2 %, p = 0,219) 0,99 (0,88-1,12)

Période postnataleGore et al., 2012 (Bifidobacterium) 0,62 (0,33-1,16)Gore et al., 2012 (Lactobacillus) 0,76 (0,43-1,35)Jensen et al., 2012 1,38 (0,48-3,99)Soh et al., 2009 0,98 (0,44-2,17)West et al., 2009 0,41 (0,08-2,08)Sous-total (I2 = 0 %, p = 0,634) 0,79 (0,56-1,12)

Total (I2 = 9,5 %, p = 0,350) 0,96 (0,85-1,07)

RR (IC à 95 %)

0,0826 1 12,1

Pas de position…● The administration of a few probiotics (single or in

combination) supplemented to infant or follow-on formulae and given beyond early infancy may be associated with some clinical benefits, such as a reduction in the risk of nonspecific gastrointestinal infections, a reduced risk of antibiotic use, and a lower frequency of colic and/or irritability. However, the available studies varied in methodological quality, the specific probiotics studied, the durations of the interventions, and the doses used.

● The Committee considers there is still too much uncertainty to draw reliable conclusions from the available data.

ESPGHAN Committe on Nutrition, JPGN, 2011;52:238-50.

Des données contradictoires

• Des probiotiques différents …– le type de probiotiques– leur source – le groupe cible– les doses administrées– l’utilisation d’un mélange de probiotiques et

de prébiotiques ou d’une formule hydrolysée – l’utilisation de combinaisons de probiotiques– le mode d’administration

• Difficultés du diagnostic d’allergie

En conclusion

• Pour l’instant – Beaucoup de données– Peu d’information

• Impact probablement fort sur la santé des individus (Dysbiose)

• Comment moduler efficacement le microbiote ?

Ge HongDynastie Dong-jin (IVème siècle)

« … consumption of fresh, warm camel feces has been recommended by Bedouins as a remedy for bacterial dysentery, its efficacy was confirmed by German soldiers in Africa during World War II »

Merci !