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Lahcen MAHRAOUI
Faculté de médecine Xavier - Bichat
*****************
« Physiologie des épithéliums »- Passage des médicaments à travers la barrière intestinale -
Mars 2007
Dr. Lahcen MAHRAOUI (ph.D)
Lahcen MAHRAOUI
L’épithélium Intestinal : barrière et site d’absorption
monocouchecellulaire
Côté apical
Côté basolatéral
Lumière intestinale
Milieu sanguin
Médicament
?
Lahcen MAHRAOUI
Plan du coursLe passage à travers la barrière digestive ou absorption ou résorption.
@ Facteurs influençant l’absorption d’un médicament :
- Les caractéristiques physicochimiques du médicaments :- Les caractéristiques liés à l’individu
@ Les mécanismes de franchissement du passage du médicament à travers la barrière gastro-intestinale :
- La diffusion passive- La diffusion facilitée- Le transport actif- Autres voies de passages.
@ Les transformations que peut subir le médicament dans les différents organes avant d’atteindre la circulation générale.
@ La biodisponibilité.
Lahcen MAHRAOUI
Conditions de franchissement de la barrière intestinale
Caractéristiques physicochimiques du médicament
Hydro/lipo solubilité :(pour être absorbé, le médicament doit être dissous)
Nature chimique, pKa et état d’ionisation :(la forme non ionisée d'un médicament est absorbée plus facilement)
Le coefficient du partage :est le reflet de la liposolubilité de la forme non ionisée du médicament. Plus sa valeur est grande, plus la substance médicamenteuse est liposoluble. La valeur de ce paramètre a la plus grande importance puisque seule la forme liposoluble du composé peut être absorbée.
Taille et morphologie de la molécule :(plus la taille est petite, plus elle peut franchir l’épithélium)
La forme galénique (sirop, comprimé, gélule…) : qui détermine la vitesse de dissolution du médicament
Lahcen MAHRAOUI
Conditions de franchissement de la barrière intestinale
Caractéristiques physicochimiques du médicament
La solubilité : - Hydro solubilité / Liposolubilité :
(pour être absorbé, le médicament doit être dissous)
Qu’est ce que la solubilité ?C’est l’aptitude d’un médicament à se dissoudre dans un liquide, hydro soluble ou liposoluble.un médicament liposoluble traverse aisément les membranes.
Lahcen MAHRAOUI
Conditions de franchissement de la barrière intestinale
Caractéristiques physicochimiques du médicament
La solubilité et Ionisation : Un ion est une particule chargéeL’ionisation diminue la solubilité
Un médicament liposoluble est peu ioniséUn médicament hydrosoluble a une ionisation aisée.
Lahcen MAHRAOUI
Conditions de franchissement de la barrière intestinale
Caractéristiques physicochimiques du médicament
Solubilité, Ionisation et pH :
pH = - log [ H3O+] ou [ H3O+] = 10-pH (La [ H3O+] est en mol/l )
Echelle pH
7.0
0 14
acide alcalin
eau = 7.0 neutralité
estomac = 1.2 sang = 7.4
Les médicaments sont des acides ou des bases, dans le tractus digestif, ils existent sous forme ionisée et non ionisée. Le rapport de ces deux formes dépend du pH du milieu et du pKa du médicament
Lahcen MAHRAOUI
Conditions de franchissement de la barrière intestinale
Caractéristiques physicochimiques du médicament
Acides et bases ?
Un acide est une espèce chimique (AH) susceptible de céder un proton H+
au cours d’une réaction avec l’eau (H2O).
Si cette réaction est totale on a un acide fort:
AH + H2O A- + H3O+
Si cette réaction est limitée on a un acide faible
AH + H2O A- + H3O+
Lahcen MAHRAOUI
Conditions de franchissement de la barrière intestinale
Caractéristiques physicochimiques du médicament
Acides et bases ?
Une base est une espèce chimique (B) susceptible de capter un proton H+
au cours d’une réaction avec l’eau (H2O).
Si cette réaction est totale on a une base forte :
B + H2O BH+ + OH-
Si cette réaction est limitée on a une base faible
B + H2O BH+ + OH-
Lahcen MAHRAOUI
Conditions de franchissement de la barrière intestinale
Caractéristiques physicochimiques du médicament
Couple acide - base
Soit la réaction :
HA + H2O A- + H3O+ (HA forme non ionisée et A- forme ionisée)Acide base
Les espèces HA (acide) et A- (base conjuguée) apparaissent simultanémentDans l’équation – bilan da la réaction avec l’eau.
Elles forment un couple acide – base : HA /A-
Lahcen MAHRAOUI
Conditions de franchissement de la barrière intestinale
Caractéristiques physicochimiques du médicament
Ka et pKa d’un couple acide - base
Soit la réaction :
HA + H2O A- + H3O+
Acide base
On définit :- la constante d’acidité Ka par : Ka =
- le pKa du couple HA/A- par : pKa = -log Ka
Le Ka est une constante qui ne dépend que de la température.Elle est sans unité.
[A-] . [H3O+][HA]
Lahcen MAHRAOUI
Conditions de franchissement de la barrière intestinale
Caractéristiques physicochimiques du médicament
Henderson-Hasselbach
L’équation de Henderson-Hasselbach permet de déterminer la fraction non ionisée du composé en fonction de son pKa et du pH.
[Forme ionisée]pH = pKa + log
[Forme non ionisée]Pour les acides :
pH = pKa + log [Forme non ionisée]
[Forme ionisée]Pour les bases :
Lorsque les deux formes sont en équilibre, pH = pKa ( car log 1 = 0)
[Forme non ionisée]=[Forme ionisée]
A un pKa bas correspond soit un acide fort, soit une base faible
Lahcen MAHRAOUI
Conditions de franchissement de la barrière intestinale
Caractéristiques physicochimiques du médicament
Influence du pH du milieu sur l’ionisation des médicaments
% d’ionisation Acides Bases
pKa + 3pKa + 2pKa + 1pKapKa - 1pKa - 2pKa - 3
99,9 99 1 90 10 50 50 10 90 1 99 99,9
Lahcen MAHRAOUI
Conditions de franchissement de la barrière intestinale
Caractéristiques physicochimiques du médicament
Ex . de l’influence du pH du milieu sur l’ionisation des médicaments
pH
% d’ionisation Ac. Salicylique Aminopyrine pKa = 3 pKa = 5
1234567
1 10 99,9 50 99 90 90 99 50
99,9 10 1
Lahcen MAHRAOUI
Conditions de franchissement de la barrière intestinale
Caractéristiques physicochimiques du médicament
Solubilité et polarité
Polarité = pôles positif & négatif
exemple H2O
H
HO -+
Une molécule polaire est une molécule hydrophile (ionisation facile), elle passe mal les membranes
Lahcen MAHRAOUI
Conditions de franchissement de la barrière intestinale
Caractéristiques physicochimiques du médicament
Solubilité et polarité Une molécule apolaire est hydophobe
exemple : Ethanol
Une molécule apolaire est une molécule hydrophobe (non ionisée), elle passe facilement les membranes
C
H
OHC
H
H
H H
Lahcen MAHRAOUI
Conditions de franchissement de la barrière intestinale
Caractéristiques physicochimiques du médicament
Taille et morphologie de la molécule :(plus la taille est petite, plus elle peut franchir
l’épithélium)
- La forme galénique (sirop, comprimé, gélule…) qui détermine la vitesse de dissolution du
médicament
Lahcen MAHRAOUI
Conditions de franchissement de la barrière intestinale
Caractéristiques physicochimiques du médicament
Plus Kp sera grand, plus le médicament sera liposoluble.
Le coefficient de partage
C’est le rapport des concentrations d’un médicament à l’équilibre dans deuxSolvants non miscibles.
Kp =
Concentration dans solvant 1
Concentration dans solvant 2Si le solvant 2 est l’eau, le solvant 1 est un solvant non polaire tel que l’huile, le benzèneet le n-octanol
Lahcen MAHRAOUI
L’épithélium gastro-intestinal : une barrière à franchir
Caractéristiques liés à l’individu
- Le pH digestif - La vitesse de vidange gastrique- la mobilité intestinale - L'alimentation : repas riche en graisses… - La prise associée de médicament (pansements digestifs, -- modificateurs de vidange gastrique) - L'âge - Les pathologies associées : digestives, cardiaques (diminution
débit…)
Lahcen MAHRAOUI
Mécanismes d’absorption
Diffusion passive
Diffusion facilitée Transport actif
Autres voies mineures
Voie lymphatique
Pinocytose
Phagocytose
Via les pores des membranes
Lahcen MAHRAOUI
Mécanismes d’absorption
Diffusion passive
C’est le mode de diffusion le plus répandu par les médicaments dont les caractéristiques sont :
- se fait selon le gradient de concentration - ne nécessite pas d’apport d’énergie- pas de transporteur spécifique- pas d’inhibiteur spécifique- n’est pas saturable
Cette diffusion dépend de l’hydrosolubilité,de la lipo solubilité et de la proportion de la forme non ionisée du médicament
Lahcen MAHRAOUI
Mécanismes d’absorption
I- Diffusion facilitée
Caractéristiques :- le transport se fait
selon le gradient de concentration
nécessite un transporteur qui est : - Saturable,
SpécifiqueNe nécessite pas de l’énergie
-- Inhibition
En raison de leurs tailles et / ou de leurs coefficients de partage certaines moléculessont inaptes à traverser les membranes, elles peuvent traverser à l’aide de transporteurs
Lahcen MAHRAOUI
Mécanismes d’absorption
Transport actif
Caractéristiques :- le transport ne se fait pas
selon le gradient de concentration
- un transporteur,
- Saturable,SpécifiqueNécessite de l’énergie
Inhibition
ATP ADP + Pi
Lahcen MAHRAOUI
Mvt contre le gradient de concentrationgradient de concentration Non
Diffusion facilitée Transport actif
Non
Oui
Oui
OuiOui
Vit. B12
Utilisation d’énergie
Saturation
Exemples
Caractéristiques des transports facilités et actifs
Diffusion passive
Via transporteur
Concentration
V
itess
e d
’ab
sorp
tion
Lahcen MAHRAOUI
Mécanismes d’absorption
autres voies d’absorption
Passage par voie lymphatique
Ce mode de passage concerne les médicaments très liposolubles qui peuvent être absorbés par l’intermédiaire du cholestérol ou des chylomicrons qui franchissent la membrane, migrent dans le cytosol et pénètrent dans le système lymphatique avant de rejoindre la circulation générale.
i
i
Vo
ie d
’ab
sorp
tio
n
des
lip
ides
Lahcen MAHRAOUI
Mécanismes d’absorption
autres voies d’absorption
Pinocyose et Phagocytose
iT
ran
s-cy
tose
via
ré
cep
teu
r
Il y a invagination de la membranebiologique et séquestration de liquideextracellulaire (pinocytose) ou de particulessolides (phagocytose).
C’est le mode d’absorption pour les grosses molécules telles que les protéineset les globules lipidique.
Remarque : ce mode d’absorption est peu probable pour les médicaments.
Lahcen MAHRAOUI
Mécanismes d’absorption
L’absorption : résumé des mécanismes
C ell m onolayer
Apical s ide
Basolatera l side
Para cellulaire Trans-cellulaire
ii
Dif
fusi
on p
assi
ve
Dif
fusi
on fa
cili
tée
i
i i
Tra
ns-
cyto
se v
ia
réce
pte
ur
Vo
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’ab
sorp
tio
n
des
lip
ides
Lahcen MAHRAOUI
- La dissolution du médicament
- La vidange gastrique
- Le flux sanguin
Les modulateurs de l’absorption
Lahcen MAHRAOUI
Absorption : Coefficient d’absorption
Le coefficient d’absorption (f) est la fraction ou la % de la dose administrée qui se trouve absorbée au niveau de la muqueuse gastro-intestinale
Quantité administrée (mg) 100 100 100 100
Coefficient d’absorption (f) 1 1 0,8 0,3
Quantité absorbée (mg) 100 100 80 30
molécule molécule molécule molécule A B C D
- Les molécules A et B sont totalement absorbées- La molécule C subit une légère perte de 20 %- La molécule D est peu absorbée seulement (30%)
Lahcen MAHRAOUI
Absorption : Effet du premier passage intestinal
Il s’agit d’une perte de médicament par métabolisme au niveau de l’intestinLe coefficient d’extraction intestinale (EI) : c’est la fraction du médicament absorbée extraite lors du premier passage au niveau intestinal.La perte du médicament peut se faire par la Pgp (efflux intestinal).
Quantité administrée (mg) 100 100 100 100Coefficient d’absorption (f) 1 1 0,8 0,3Quantité absorbée (mg) 100 100 80 30Coeff.. Extrac. Intestinal (EI) 0 0,2 0,2 0Fraction échappant aumétabolisme intestinal (f. I) 1 0,8 0,8 1Fraction de dose administréearrivant dans la veine porte 1 0,8 0,64 0,3Quantité arrivant dans la Veine porte (mg) 100 80 64 30
molécule molécule molécule molécule A B C D
Lahcen MAHRAOUI
Absorption : Effet du premier passage intestinal
Quantité administrée (mg) 100 100 100 100Coefficient d’absorption (f) 1 1 0,8 0,3Quantité absorbée (mg) 100 100 80 30Coeff.. Extrac. Intestinal (EI) 0 0,2 0,2 0Fraction échappant aumétabolisme intestinal (f. I) 1 0,8 0,8 1Fraction de dose administréearrivant dans la veine porte 1 0,8 0,64 0,3Quantité arrivant dans la Veine porte (mg) 100 80 64 30
molécule molécule molécule molécule A B C D
La fraction administrée arrivant dans la veine porte est au produit f.fIL’extraction intestinale EI (EI = 1-fI) ne s’exerce que sur la fraction de médicament absorbée.
Les molécules A et D échappent à l’activité des enzymes intestinalesLes molécules B et C subissent un léger effet de premier passage intestinal.
Lahcen MAHRAOUI
Absorption : Effet du premier passage hépatique
Quantité administrée (mg) 100 100 100 100Coefficient d’absorption (f) 1 1 0,8 0,3Quantité absorbée (mg) 100 100 80 30Coeff.. Extrac. Intestinal (EI) 0 0,2 0,2 0Fraction échappant aumétabolisme intestinal (f. I) 1 0,8 0,8 1Fraction de dose administrée arrivant dans la veine porte 1 0,8 0,64 0,3Quantité arrivant dans la Veine porte (mg) 100 80 64 30Extraction hépatique EH 0 0,8 0,2 0,4 métabolisme hépatique fH 1 0,2 0,8 0,6Fraction de dose administréeatteignant les veines sus-hépatiques 1 0,16 0,51 0,18(f.fI.fH)Qté arrivant dans les veines sus-hépatiques (mg) 100 16 51 18
molécule molécule molécule molécule A B C D
Une nouvelle perte partielle du produit initial et de l’effet thérapeutique
Lahcen MAHRAOUI
Absorption : Effet du premier passage hépatique
molécule molécule molécule molécule A B C D
Quantité administrée (mg) 100 100 100 100
Quantité arrivant dans la Veine porte (mg) 100 80 64 30
Extraction hépatique EH 0 0,8 0,2 0,4
La fraction de dose administrée arrivant dans les veines sus-hépatiques est égale au produit f.fI.fHEn effet, l’extraction hépatique ne s’exerce que sur la fraction atteignant le foie (f.fI).
La molécule A n’est pas extraite.La molécule B subit un effet du premier passage hépatique intense.La molécule D est moyennement extraite.La molécule C est faiblement extraite
Qté arrivant dans les veines sus-hépatiques (mg) 100 16 51 18
Lahcen MAHRAOUI
Absorption : Effet du premier passage pulmonaire
Le poumon est le dernier site de perte potentielle de médicament avant l’arrivée dans la circulation générale.
On parle du coefficient d’extraction pulmonaire : il correspond à la fraction du médicament absorbée qui a échappé au métabolisme intestinal et hépatique, extraite au niveau pulmonaireet donc soustraite à la circulation générale.
Après le passage au niveau des poumons, le médicament est déversé dans la circulation généraleet va pouvoir rejoindre ses sites d’action.On parle de la quantité biodisponibilité
Lahcen MAHRAOUI
Médicament
Le médicament dans l’organisme : Biodisponibilité
Tube digestif
Autres tissus
Reins
PoumonsFoie
Bile
V D
Selles
Air expiré Urines
Coeur
V G
Coeur
Lahcen MAHRAOUI
La circulation générale : La biodisponibilité
La biodisponibilité d’un médicament correspond à la fraction ou un pourcentage de substance qui, après administration, atteint la circulation générale.
Deux facteurs conditionnent cette biodisponibilité :- La quantité absorbée - La quantité éliminée par différents effets de premier passage.
F = f.Ff : est le coefficient d’absorptionF’ : est la fraction de médicament ayant échappé e aux différents effets de premier passage.
Lahcen MAHRAOUI
FIN
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