la dr©panocytose

Pablo Bartolucci

CHU Henri Mondor, APHP

INSERM 955. equipe 2

La Drépanocytose DES hématologie

DREPANOCYTOSE et PALUDISME

ANTILLES 2500 patients 90 naissances

6000 patients 230 naissances

EPIDEMIOLOGIE EN 2003

PARIS-IDF 5000 patients

170 naissances

Projection: 20 000 patients en 2020

Hb A α2β2

Hémoglobines normales Hb A2 α2δ2

Hb F α2γ2

mutation au niveau du codon 6 du gèneβ

GAG GTG

ac glutamique valine HbS

GAG AAG

ac glutamique lysine HbC

Hémoglobine S

Polymérisation à

l’état T

Dépolymérisation à

l’état R

Période de latence formation de noyaux de

cristallisation

m PO2

ralentissement du transit des GR

kh

Adhérence des GR

Vaisseaux

de pression

délai de polymérisation

2-3BPG

Ph

[HbS]

activation KCC Gardos

Facteurs favorisant la polymérisation de l’HbS

mutation C

HbC

HbF

de la polymérisation à la vaso occlusion

Kaul et al 1989

Cellules denses (FITC)

(GR falciformés)

GR SS adhérents

Fabry et al 1989

GR denses GR

Témoin AA

PO2

Veinules post capillaire

Adhérence des GR à la laminine

au cours de la CVO

p=0,006

J1

Etat basal

La vaso occlusion est la conséquence de la

falciformation et de l’adhérence

Matrice sous endothéliale

GR SS

Endothélium vasculaire

GR SS

GR SS

Causes de décès (n = 61)

1) Accidents vaso-occlusifs : 27 (44 %)

• Défaillance multiviscérale (n=13)

• Syndrome thoracique (n=9)

Perronne et al 2002

2) Infection documentée : 10 (16 %)

3) Complication chronique SCD : 10 (16 %)

Platt et al 1994

1) Accidents vaso-occlusifs : 65 (31%)

• CVO: 45

• Syndrome thoracique : 20

2) AVC: 15

3) Perioperatoire: 14

4) Infections: 13 (dont 3 BK)

Avec défaillance viscerale chronique: 38 (18%)

Causes de décès (n = 209)

La crise vaso occlusive

Principale manifestation clinique

de la maladie

Première cause de mortalité chez l’adulte

La douleur

La crise vaso occlusive (CVO)

Crâne, mandibule: 3 %

Membre supérieur: 45 %

Gril costal: 14 %

Rachis: 55 %

Membre inférieur: 68 %

Moyenne des sites douloureux: 2,4

Caractéristiques de la CVO de l’adulte

n=66

Age : 27 ± 7 ans

Durée crise avt hospi : 30 ± 14 h

EVA : 72 ± 16 mm

T° C : ≥ 38°C dans 12% des cas

Caractéristiques de la CVO de l’adulte

n=66

Leucocytes (x109/L) 15 ± 4 (5 à 25)

Hémoglobine (g/dL) 9,4 ± 1,2 (6,7 à 12,4)

LDH (UI) (VN < 250) 384 ± 162 (90 à 1080)

CRP (mg/L) (VN < 5) 64 ± 59 (5 à 236)

stable

gravité ?

Crise vaso-occlusive

Traitement

1) Calmer la douleur

2) Hydrater

3) Folates

4) Oxygènothérapie si sat < 96%

5) Transfusion ?

6) AINS

Prise en charge de la douleur

Surveillance:

Respiration

Conscience

Transit

Quand transfuser en urgence?

• Anémie mal tolérée

• Erythroblastopénie

Transfusion simple

Anémie bien tolérée et

taux de réticulocytes élevé

PAS DE TRANSFUSION

• accident vasculaire cérébral

• syndrome thoracique sévère

• crise vaso-occlusive qui se prolonge (>8 jours)

• priapisme aigu pris en charge tardivement (> 3 heures) ou ne répondant pas au traitement

• défaillances multiviscérales

• Infection sévère intercurrente

• Toute complication grave intercurrente

• grossesse

Echange transfusionnel

Quand transfuser en urgence?

Comment transfuser ?

Sang phénotypé, Rh, Kell

Attention aux ATCD transfusionnels

Le syndrome thoracique aigu (STA)

« Acute Chest Syndrome »

Au moins 2/3 critères

• Foyer auscultatoire :

crépitants ou souffle tubaire

• Anomalie radiologique

• Douleur thoracique

Le syndrome thoracique aigu (STA)

« Acute Chest Syndrome »

Bhalla 1993

Apauvrissement vasculaire périphérique (artérioles et veinules)

Condensation parenchymateuse

Images en verre dépoli

(œdème, parfois transformation hémorragique)

Etude PRESEV 250 CVO

CVO n=203 (81,2%)

STA n=47 (18,8%)

Durée CVO avant hospitalisation

28,9±24,5 24,9±26

Durée hospitalisation 5,24±3,9 9,98±5,8

Jour apparition du STA 3,2±2,75

Transfusion 2,5% 44,6%

Jour Transfusion 5,4±2,5 4,7±4,8

Incitative spirometry to prevent acute pulmonary complication in

sickle cell diseases Bellet PS et al. N Engl J Med 1995

Spirometry

group

Non spirometry

groupP

n = 19 n = 19

Incidence of

pulmonary

complications

1/19 8/19 0.019

« Incitative Spirometry is an effective treatment to

prevent acute chest syndrome in patients with rib

infarctions »

STA: Indication à un échange transfusionnel

• Clinique • FR 30/mn ou FR<10/min

• respiration superficielle, difficulté à la parole,

• troubles de conscience

• anomalies auscultatoires étendues

• Gazométrie

hypoxie < 60mmHg

Ph acide

• Radiologique

atteinte pulmonaire étendue

• Absence d’amélioration à 72 h

Caractéristiques du Sd thoracique de l'adulte

(108 STA)

Evolution: 5 décès

Patients 1 2 3 4 5

Age 35 24 28 31 25

Génotype SS SS SC SC SS

Contexte Gros. ---- Gros. Gros. Chir

A Habibi et al, Chest 2001

- Nécrose médullaire étendue

- Erythroblastopénie (parvo B19)

- Allo-immunisation

- Carence en folates

- Séquestration splénique

- Saignement, paludisme, G6PD …

LDH, Réticulocytes,%HbS

Nécrose médullaire

Anémie aiguë

• Les phénomènes vaso occlusifs sont-ils

limités dans le temps ? » Pourquoi les crises vaso occlusives ne sont pas

permanentes ?

• Les phénomènes vaso occlusif sont-ils

limités dans l’espace ? » Pourquoi les crises vaso occlusives surviennent

elles au niveau osseux ?

Questions ?

IRM T2 T intermédiaire

L’os est la partie « visible » de la maladie

Mankad, Blood 1990

CVO

Atteintes

d’organes

Powars 2005

Cerveau

Yeux

ORL

Cœur

Poumon

Foie

Rate

Reins

Pénis

Peau

Une maladie multi systémique

Grande variabilité

inter et intra individuelle

Vasculopathie cérébrale

Moya-moya

anévrisme

ischémique

hémorragique

Sténose du

siphon carotidien

néovascularisation

anastomose

arterio-arteriolaire

Moya Moya

Anévrismes

du siphon

carotidien

Embolisation

d’un anévrisme

Anevrisme

Ischemic stroke Hemorrhagic stroke

Age (years)

Nu

mb

er o

f st

roke

s in

SS

pat

ien

ts

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

0-5 5-10 10-15 15-20 20-30 30-40 40-50 50-60 >60

0

1

2

3

4

5

0-5 5-10 10-15 15-20 20-30 30-40 40-50 50-60 >60

0

1

2

3

4

5

0-5 5-10 10-15 15-20 20-30 30-40 40-50 50-60 >60

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

0-5 5-10 10-15 15-20 20-30 30-40 40-50 50-60 >60

Age (years)

Nu

mb

er o

f st

roke

s in

SC

Number of stroke by age. The childhood period is figured in gray. First events are displayed in black and the recurrences are in gray.

AVC : fréquence

3

27

1 2

1

18

3

15

5

1 2 2

0

5

10

15

20

25

30

ACA MCA PCA BA SpA AC/MCA MC/PCA UNK

SS

SC

48

5 7

3

0

10

20

30

40

50

60

SS SC

Ant

Post

Nu

mb

er o

f st

roke

s

A) Number of ischemic strokes by arterial territories: anterior cerebral artery (ACA), median cerebral artery (MA), posterior cerebral artery (PCA), basilar artery (BA), spinal artery (SpA), border zone between anterior and medial artery (AC/MCA), border zone between medial and posterior artery (MC/PCA), unknown territory (UNK). B) Distribution of ischemic stroke between the carotidien (ant) and vetebrobasilar (post) territories.

Nu

mb

er o

f st

roke

s

Arterial territory

AVC : territoires

1

Débuter les échanges transfusionnels en urgence.

But Hb S < 30%

Attention à la volémie

2

Imagerie cérébrale

3

Prise en charge spécifique: Ischémique / hémorragique

AVC : En pratique

4

Fibrinolyse si: SC ou SS sans MoyaMoya

• Séquestration hépatique aigue

• Cholestase intra hépatique

• Association

– Hémochromatose post transfusionnelle

– HCV

– STA+

– Grossesse ?

Atteinte hépatique

Ross et al 2002

Cholestase intra hépatique •congestion sinusoïdale

•dilatation canaux biliaires intra hépatiques

Kato 2007

DRBC

microvasculopathie

Modèle de microvasculopathie

associée aux cellules denses

Falciformation Hétérogénéité interindividuelle de densité des GR SS

Différents patients

Courbe de densité

1 2 3

4 5

6

7

8

9

19 10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1,075

1,080

1,085

1,090

1,095

1,100

1,105

1,110

1,115

1,120

D50

%DRBC

Association du %DRBC aux paramètres

biologiques Paramètres Analyse Univariée

Pearson’s r P-Value

Analyse Multivariée

r2 = 0.38 P < .0001 beta (SE)

D50 0.53

<0.001

Hb -0.31 <0.001

Ht -0.40 <0.001

-2.0 (0.4)

GR -0.42 <0 .001

VGM 0.18

<0 .001

TCMH 0.30

<0.001

0.76 (0.92)

IDH 0.37

<0.001

0.46 (0.10)

%Reticulocyte 0.37

<0.001

Leucocytes 0.19

<0.001

Plaquettes 0.15

< 0,001

LDH 0.43

<0.001

0.014 (0.002)

Bilirubine 0.30

< 0,001

0.021 (0.01)

%HbF -0.22

< 0.001

-0.37 (0.07)

Manifestations cliniques associées ↗ %DRBC

Hb %HbF LDH D50 %DRBC

Manifestations n Moy ±SD Moy ±SD Moy ±SD Moy ±SD Moy ±SD

Total Group 500 8.8 ±1.2 7.3 ±5.3 375 ±133 1.096 ±0.003 12.7 ±7.8

Ulcères de jambe 35 8.2# ±0.9 6.4 ±5.9 414 ±163 1.096 ±0.003 16.4* ±8.5

Hypertension pulmonaire 11 7.9* ±1.7 8.3 ±4.7 490* ±182 1.096 ±0.003 14.3 ±7

Priapisme 33 9.2 ±1.4 6.8 ±6.7 382 ±144 1.096 ±0.003 15.7* ±6.9

Atteinte rénale 49 7.9# ±2.9 7.5 ±6 440# ±161 1.096 ±0.003 16.3# ±6.9

AVC 22 8.3† ±1 6.7 ±6.2 446 ±147 1.095 ±0.003 12 ±6.4

Ostéonécrose 81 9 ±1.3 7.9 ±5.3 367 ±126 1.095 ±0.003 12.3 ±7.6

Atteinte Rétinienne 151 8.7 ±2.4 6.8 ±4.9 383 ±128 1.095 ±0.003 13.3 ±7.8

Cholécystectomie 113 8.6 ±1.2 6.6 ±4.8 411* ±160 1.095 ±0.003 14.3 ±8.2

STA pendant 1 year 34 8.2 ±3.2 8 ±4.4 423 ±132 1.095 ±0.002 13.3 ±6.6

CVO pendant 1 year 81 8.9 ±1.4 8.3 ±5.4 378 ±124 1.095 ±0.003 12.3 ±7.6

*comparé à total P<0.05

#comparé à total P<0.005

HTAP KT droit>25mmHg

Atteinte rénale: protéinurie >0,3 g/l ou DFG inf 80 ml/min (MDRD)

Priapisme

- Fréquent (6 % chez l ’enfant, 42 % chez l ’adulte)

- Intermittent résolutif (< 1 heures)

- Aigu : risque d ’IMPUISSANCE

- Recherche facteurs déclenchants

Education +++

Priapisme : Traitement

< 1 HEURE

étilefrine orale (20 à 40 mg/j)

> 1 HEURE

étilefrine en intracaverneux (10 mg). Répéter à 20 min

> 3 HEURE ou ECHEC

Drainage sans lavage

puis injection d’étilefrine

échange transfusionnel en urgence

Si échec chirurgie ?

Urologue de garde Henri Mondor

Numéro d’urgence priapisme CETI : 01 56 54 27 20 (27 27), 24h/24, 7j/7

Le drainage…

Evacuation par pression manuelle douce

sans aspirer, jusqu’à avoir du sang rouge (19G ailettes)

Total Communautaire Nosocomiale

N de souches (%) 50 28 (56) 22 (44)

Cocci Gram +

Pneumocoques

SDMS

SDMR

Streptocoques

23 (46)

5 (10)

14 (28)

1

3

13 (46)

5 (18)

5 (18)

0

3 (11)

10 (45)

0

9 (41)

1

0

Bacilles Gram –

Entérobactéries

Salmonelles

Pseudomonas

Acinétobacter

27 (54)

15 (30)

7 (14)

2

2

15 (54)

9 (32)

6 (21)

0

0

12 (56)

7 (32)

1

2

2

V Zarrouk et al, medicine.

SEPTICEMIES (n=50)

• Décès: 6% (3/50)

• Foyer secondaire: 28% (13/50)

– Initial: 11

– Retardé : 2 (suivi médian: 32.5 mois)

SEPTICEMIES: EVOLUTION

• Voie veineuse periph. ou centrale 41%

• Urinaire 13%

• Voie biliaire 8 %

• Pulmonaires 7%

• Cutanées 5%

• Méningite 4%

• Autres 17%

SEPTICEMIES : PORTE D’ENTREE

Pourcentage annuel de décès rapporté au nombre

d'admission en Rea

0

10

20

30

40

50

60

70

1987-1991 1992-1994 1995-1997 1998-2000 2001-2002

Année

Nbr d

e p

atie

nts

DCD

admission

1987-1991

1992-1994

1995-1997

1998-2000

2001-2002

Admission 9 16 33 54 58

Nbr de Décès

4 (44%)

3 (18%)

7 (21%)

3 (5%)

1 (1%)

IGS2

27 ± 19

23 ± 19

25 ± 21

21 ± 16

15 ± 12

Passages REA

CONCLUSIONS

• Repérer les urgences vitales/fonctionnelles

• Les malades ayant une simple CVO peuvent

évoluer vers des complications graves

• Vigilance: grossesse