la contraception moderne - uclouvain

La contraception moderne

Pascale JadoulService de gynécologie

Cliniques Universitaires St LucLuxembourg, le 24 septembre 2011

Histoire de la contraception moderne

• 1880

Préservatifs en latex

• 1928  

Anneaux de Grafenberg

• 1962 

Stérilet en polyéthylène

• 1955‐1960 

Première pilule oestro‐progestative (150 mg mestranol) (Enovid)

• 1961 

50 µg Ethinyloestradiol (EE2

) (Anovlar)• 1965

Progestatif injectable

• 1972‐1983

Progestatif implant

• 1974

30 µg EE2

• 1982

Contraception oestroprogestative du lendemain (Yuzpe)

• 1988

20 µg EE2

• 1999

Contraception d’urgence Lévonorgestrel

• 2001

Anneau vaginal

• 2002

Patchs

• 2009

Valérate d’oestradiol (+ dienogest)

• 2009

Contraception d’urgence Ulipristal

• 2011

Oestradiol (+ acétate de nomégestrol)

Choix de la contraception

• Efficacité

des différentes méthodes

• Contre‐indications des différentes méthodes

• Choix du contraceptif qui entraîne la meilleure  COMPLIANCE

• Absence d’effets secondaires• Confort   (autres bénéfices,

facilité

de la prise)• Prix

Choix de la contraception

• Efficacité

des différentes méthodes

• Contre‐indications des différentes méthodes

• Choix du contraceptif qui entraîne la meilleure  COMPLIANCE

• Absence d’effets secondaires• Confort   (autres bénéfices,

facilité

de la prise)• Prix

Efficacité des contraceptifs

Choix de la contraception

• Efficacité

des différentes méthodes

• Contre‐indications des différentes méthodes

• Choix du contraceptif qui entraîne la meilleure  COMPLIANCE

• Absence d’effets secondaires• Confort   (autres bénéfices,

facilité

de la prise)• Prix

Contre‐indications des oestro‐ progestatifs          (oraux, transcutanés, vaginaux)

• Hypersensibilité

aux substances actives ou à

l’un des excipients• Accidents thromboemboliques artériels (en cours ou antécédents)• Accidents thromboemboliques

veineux (en cours ou antécédents)• Prédisposition héréditaire ou acquise aux thromboses veineuses ou artérielles• Maladie cérébro‐vasculaire ou coronarienne• Hypertension artérielle non contrôlée• Troubles du rythme thrombogènes• Diabète compliqué

de micro‐

ou macroangiopathie• Adénome ou carcinome hépatique, affection hépatique sévère jusqu’au retour de la normale de la 

fonction hépatique

• Antécédent de cancer du sein• Porphyries• Migraines avec symptômes neurologiques focaux• Hyperlipidémie avérée• Cholecystopathie aigue, antécédent de cholestase sous oestro‐progestatifs• Immobilisation, chirurgie majeure• Hémorragies génitales non diagnostiquées• Macroadénome hypophysaire• Allaitement maternel, postpartum < 21 jours• Tabac  > 35 ans• Interactions médicamenteuses

Interactions médicamenteuses des  oestro‐progestatifs

• Diminution de l’efficacité

des OP– Anticonvulsivants:  Phénobarbital, phénytoine, Carbamazépine, Topiramate

(pas pour Acide Valproïque)– Griséofulvine– Rifampicine– Certains anti‐rétroviraux– Millepertuis

• Augmentation de l’activité

et de la toxicité

de– Metformine– Sulfamidés hypoglycémiants– Ciclosporine– Flunarizine– Insuline

• Diminution de l’activité

de la lamotrigine

Contre‐indications des progestatifs seuls

• Accident thromboembolique veineux EVOLUTIF (sauf si sous  anti‐coagulants)

• Cancer du sein

• Hépatopathie

active

• Adénome hépatique

• Inducteurs enzymatiques

Les facteurs de risque cardiovasculaires veineux et artériels ne  constituent pas une contre‐indication!

(âge, tabagisme, HTA, coagulopathie, …)

Contre‐indications des stérilets 

• Postpartum  28 jours• Infection

génitale haute / IST

• Tbc génito‐urinaire avérée• Suite immédiate d’un avortement septique• Saignement inexpliqué• Pathologie utérine congénitale (septum, unicorne, …)• Pathologie utérine acquise (fibrome sousmuqueux, synéchie, 

polype)• Coagulopathie, traitements anti‐coagulants (relatif)• Valvulopathie à risque d’endocardite (relatif)• Cancer du sein (Mirena)

• ! La nulliparité

n’est pas une contre‐indication– Même si risque augmenté

d’expulsion

– Même si comportement à risque plus fréquent

Choix de la contraception

• Efficacité

des différentes méthodes

• Contre‐indications des différentes méthodes

• Choix du contraceptif qui entraîne la meilleure  COMPLIANCE

• Absence d’effets secondaires• Confort   (autres bénéfices,

facilité

de la prise)• Prix

Effets secondaires des oestro‐ progestatifs

• Risque thrombotique artériel et veineux

• Risques métaboliques– Prise de poids?– Effets sur tension artérielle, lipidogramme, métabolisme glucidique

• Risque néoplasique

• Spotting – aménorrhée

• Céphalées

Risque thrombotique artériel et veineux  des oestro‐progestatifs

Mortalité

cardiovasculaire

imputable à une contraception oestro‐progestative

• 0,06/100000 femmes non‐fumeuses de moins de 35 ans• 3/100000 femmes non‐fumeuses de plus de 35 ans• 1,73/100000 femmes fumeuses de moins de 35 ans• 19,4/100000 femmes fumeuses de plus de 35 ans

Risque thrombotique veineux lié

à

une contraception oestro‐progestative

• sans pilule  TVP 5‐10/100 000 femmes / an• avec pilule:  x 4‐5

Risque thrombotique artériel et veineux  des oestro‐progestatifs

Influence des taux d’éthinyloestradiol

Risque thrombotique artériel et veineux  des oestro‐progestatifs

Influence des progestatifs

Progestogens

C‐21 progestogens C‐19 nortestosterone

EstranesPregnanes

• MPA• Nomégestrol acétate• Cyprotérone acétate• Trimégestone

• Norethindrone• Norethistérone• Lynestrenol

• Dienogest

• Lévonorgestrel

• Norgestimate• Désogestrel• Gestodène

• Drospirénone

Spirolactone

Gonanes

Risque thrombotique artériel et veineux  des oestro‐progestatifs

Progestatif Oestrogé

nique

Anti‐

oestrogé

nique

Androgénique Anti‐

androgénique

Anti‐

minéralocorti

coïde

Glucocorticoï

de

Progestérone ‐ + ‐ +/‐ + +

Noréthistérone + + + ‐ ‐ ‐

Lévonorgestrel ‐ + + ‐ ‐ ‐

Désogestrel ‐ + (+) ‐ ‐ ‐

Gestodène ‐ + (+) ‐ + +

Norgestimate ‐ + (+) ‐ ‐ ‐

Acétate de 

cyprotérone‐ + ‐ ++ ‐ +

Drospirénone ‐ + ‐ + + ‐

Dienogest ‐ ‐ ‐ + ‐ ‐

Acétate de 

nomegestrolMPA

‐

‐

+

+

‐

+

+/‐

‐

‐

‐

‐

+

Risque thrombotique artériel et  veineux des oestro‐progestatifs

Risque thrombotique artériel et  veineux des oestro‐progestatifs

Risques métaboliques des oestro‐ progestatifs

Risques métaboliques des oestro‐ progestatifs

• HTA

chez 1‐2 % des utilisatrices d’oestro‐progestatifs– Augmentation de la synthèse d’angiotensinogène

– Stimulation du système rénine‐AT‐aldostérone

– Rétention hydrosodée

• Prise de poids?

NON    Cochrane review 2008 (Gallo)

Risques néoplasiques des oestro‐ progestatifs

• Diminution des risques de néoplasie ovarienne,  endométriale et colique

• Majoration des risques de néoplasie cervicale• RR 1,1 pour < 5 ans de contraception• RR 1,6 pour 5‐9 de contraception• RR 2,2 pour 10 ans ou plus de contraception

• Néoplasie mammaire?

Risques néoplasiques des oestro‐ progestatifs

Risques néoplasiques des oestro‐ progestatifs

Autres effets secondaires potentiels  des oestro‐progestatifs

• Spotting• Surtout en début de traitement

• Exclure autre cause• Augmenter dose d’œstrogène

• Aménorrhée

• Mastodynies

• Céphalées• Trouble de libido

Effets secondaires des progestatifs

Affandi 1998

• Minipilule (Cerazette) et implant sous‐cutané

(Implanon)

(désogestrel)

< blocage pic LH mais persistence sécrétion basale de FSH et LH  maturation folliculaire

Effets secondaires androgéniques: 

prise de poids:  1.5‐2%acné: amélioration 59% ‐

apparition de novo 14% ‐

agravation 10% 

‐

+ Pas de contre‐indications cardiovasculaires Facilité

de l’implant : 1x / 3 ans

Effets secondaires des progestatifs

• Progestatif intra‐musculaire (Dépo‐provera) (acétate de médroxyprogestérone)

‐

modifications métaboliques lipidiques et glucidiquesostéopénieretour retardé

à

la fertilité

+          facilité: injection intra‐musculaire  1x / 3 moisaménorrhée fréquente

Effets secondaires des stérilets

• Grossesse intra‐utérine: <1/100 femmes/anretrait car risques obstétricaux

• Grossesse extra‐utérine:  0,02/100 femmes/an(sans contraception : 0,3 ‐

0,5/100 femmes/an)

• Expulsion: 

0,4 – 7,1 / 100 femmes/an (surtout 3 premiers mois)

• Perforation: 

0 –

2,3/1000 insertions

• Infections: 

0,2 –

2,5/100 femmes/ansurtout 3 premières semaines

• Méno‐métrorragies

avec DIU aux cuivre

Effets secondaires des  stérilisations

• ‘Ligature’

tubaire  (clips, anneaux, …)

• Irréversibilité• Risques chirurgicaux   (surtout si antécédents abdominaux)• Absence des effets bénéfiques des OP     (périménopause!)

• Stérilisation transhystéroscopique (Essure)

• Echec 2‐12%• Nécessité

d’une imagerie de contrôle• Délai de 3 mois• Irréversibilité• Courbe d’apprentissage • Peu de grossesses décrites (risques obstétricaux?)• Infection (0,2 %) – perforation (0,5 – 3%)• Absence des effets bénéfiques des OP

• Vasectomie

• Délai jusqu’à

6‐7 mois• Echec 0,5‐2%• Si chirurgie de reperméabilisation ou FIV: diminution de qualité

du sperme possible

Choix de la contraception

• Efficacité

des différentes méthodes

• Contre‐indications des différentes méthodes

• Choix du contraceptif qui entraîne la meilleure  COMPLIANCE

• Absence d’effets secondaires• Confort

(autres bénéfices,facilité

de la prise)

• Prix

Confort

• Absence d’effets secondaires

• Contrôle du cycle (régularité, intensité

des règles)

• Aménorrhée50‐70% des femmes souhaitent espacement des règles

10‐40% sont favorables à

l’aménorrhée 

(Glasier 2003)

• Effet sur dysménorrhée

• Effet sur acné

et pilosité

• Effet sur syndrome prémenstruel

• Facilité

de la prise

Amélioration du confort

• Modification du progestatif des OP

• Facilitation de la prise – mode d’administration– Anneau vaginal– Patch

• Formule 24/4 – 84/7 (plutôt que 21/7)

• Prise en continu –

grands conditionnements (13x21)  prix

• Modification des oestrogènes

(oestrogènes naturels)

Confort‐effet du progestatif• ThéorieProgestatif Oestrogé

nique

Anti‐

oestrogé

nique

Androgénique Anti‐

androgénique

Anti‐

minéralocorti

coïde

Glucocorticoï

de

Progestérone ‐ + ‐ +/‐ + +

Noréthistérone + + + ‐ ‐ ‐

Lévonorgestrel ‐ + + ‐ ‐ ‐

Désogestrel ‐ + + ‐ ‐ ‐

Gestodène ‐ + + ‐ + +

Norgestimate ‐ + + ‐ ‐ ‐

Acétate de 

cyprotérone‐ + ‐ ++ ‐ +

Drospirénone ‐ + ‐ + + ‐

Dienogest +/‐ +/‐ ‐ + ‐ ‐

Acétate de 

nomegestrolMPA

‐

‐

+

+

‐

+

+/‐

‐

‐

‐

‐

+

Confort – prise mensuelle ou  hebdomadaire

Anneau vaginal

• 15 µg EE2

–étonogestrel

• 21 jours (28 jours)

• T°

ambiante pdt 4 mois

• Peu de spotting

Patch transdermique

• 20 µg EE2

‐norelgestromine

• 7 jours (9 jours)

• ! Si > 90 kg

• Décollement < 5%

Confort – régime 28j

‐ Améliore la compliance‐ Améliore l’efficacité

contraceptive

‐ Améliore le syndrome prémenstruel

Régime 28 jours

Pas/peu d'activité FLS actif Ovulation/LUF

Femmes (%)

Pause

7 joursPause

10 jours

Pause

4 jours

Y

a

s

m

i

n

e

ll

e

5

11

16

2021

24

37

4042

46

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Norethisterone Dienogest Norgestimate Gestodene Desogestrel Levonorgestrel Chlormadinone acetate

Drospirenone Cyproterone acetate

Nomegestrol acetate

Temps de demi‐vie (h)

Confort – prise étendue ou continue  des OP

Objectifs

• Améliorer l’efficacité(meilleure suppression axe hypothalamo‐hypophysaire,  atrophie endométriale)

• Convenance personnelle (aménorrhée)• Traitement de dysménorrhée, syndrome prémenstruel, endométriose, ménorragies

Confort – prise continue des OP

Etudes

• Cochrane 2010 

Continuous or extended cycle versus cyclic use (28j!) of combined 

hormonal contraceptives for contraception (Review)

• 8 RCT• conclusions: 

Satisfaction semblableDiscontinuation semblableEfficacité semblableMoins d’effets secondaires dans groupe ‘continu’Moins de saignements type ‘règles’ mais plus de spotting dans  

groupe ‘continu’

! Rien sur risque métabolique et néoplasique

Confort – prise continue des OP

Risque métabolique?

• quelques études comparatives

•Rad 2011 (EE2

20µg‐LNG 90µg/100µg continu versus 21j –

1 an)

•Machado 2010 (EE2

30µg‐drospirénone continu versus 21j –

168 jours)

•Wiegratz 2011 (EE2

30µg‐dienogest 2mg 21j versus 84 –

1 an)

•Machado 2004 (EE2

30µg‐gestodène 75µg continu versus 21j –

24 semaines)

‘Confort’‐ oestrogènes naturels

• Rationel– EE2

est biologiquement 100 X plus puissant que le 17‐βoestradiol• 500 x plus puissant sur la concentration d’angiotensinogène• 600 x plus puissant sur la concentration de SHBG• effets métaboliques augmentés

• Objectif– Améliorer la tolérance métabolique et vasculaire

EE

EETchaikowski SN & Rosing J. Mechanisms of estrogen-induced venous thromboembolism. Thromb Res 2010;126:5-11

Oestrogènes naturels

Angiotensine II

Aldostérone

Angiotensine I

Rénine

Na+/ rétention H2

OK+

elimination

Angiotensinogène

‐

Augmentation du volume plasmatique‐

Augmentation de la tension artérielle‐

Symptômes liés à la rétention hydrique

(oedème, prise de poids, céphalées)

Estrogènes+

Oestrogènes naturels

• QlairaValérianate d’oestradiol 2mg (équivaut métaboliquement 

à 10 µg d’EE2

) + dienogest

• Zoely Commercialisation début 2012

Estradiol 2mg + acétate de nomégestrol

Oestrogènes naturels

• Qlaira

– Bénéfices• Diminution du flux menstruel (!)• Diminution des céphalées(?)(diminution rétention hydrosodée)• Effet positif sur libido (?) (pas d’augmentation de SHBG)• Effet anti‐androgénique périphérique > drospirénone• Effets métaboliques diminués restent à être démontrés

– Hémostase: deux études limitées (comparaison EE2‐LNG)– Lipides– Tension artérielle

*

Absence de saignements de privation

Oestrogènes naturels

• Zoely

Gaussem P et al. Haemostatic effects of a new combined oral contraceptive, nomegestrol acetate/17beta-estradiol, compared with those of levonorgestrel/ethinyl estradiol. A double blind, randomised study. Thromb Haemost 2011;105:3

Oestrogènes naturels

• ZoelyRisque thrombotique?

Augmentation de la SHBG comparable à

celle 

remarquée sous 20µg EE2

et 100 µg de lévonorgestrel

Oestrogènes naturels

• ZoelyRisque cardiovasculaire?

Comparaison Zoely – EE2

/ lévonorgestrel• Cholestérol total : NS• Augmenation HDL cholestérol: p<0,001 en faveur de Zoely

• Effet plus favorable sur LDL cholestérol pour Zoely p=0,046

Ågren U et al. Effects of a unique, monophasic combined oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17β-estradiol on haemostatis, lipids, and carbohydrate metabolism. Europ J Contracept Reprod Healthcare (in press)

Zoely®

(6-13 cycles)DRSP / EE 30 µg

(13 cycles)LNG / EE 30 µg

(6 cycles)

n Mean (SD) n Mean (SD) n Mean (SD)

syst. BP (mmHg) 3,103 - 0.1 (11.2) 1,013 - 0.1 (11.5) 57 + 4.5 (12.1)

diast. BP (mmHg) 3,102 0.0 1,013 0.3 (8.7) 57 + 2.5 (8.8)

Pour la majorité

des sujets il n’y a pas de différence cliniquement significative de la 

tension artérielle

ConfortAvantages Inconvénients

OP per os cyclique Effets sur régularité

et intensité

règles, dysménorrhée, acné, 

syndrome prémenstruel

ES prise quotidienne

OP continu des OP + facilité, aménorrhée ES des OP + spotting

OP patch idem OP per os + facilité

prise ES des OP

OP anneau idem OP per os + facilité

prise ES des OP

P per os aménorrhée possible, peu de 

contre‐indications

prise quotidienne, spotting

P implant idem P per os + facilité

de la prise idem P per os

P intramusculaire aménorrhée  + facilité

de la prise prise de poids, acné, peau grasse, 

retour retardé

de fertilité

Stérilet au cuivre facilité, absence d’effets 

métaboliques

risque infectieux, complication de 

l’insertion, ménorragies

Stérilet à la progestérone facilité, peu d’effets métaboliques, 

diminution règles

spotting, rares effets systémiques

Stérilisation par laparoscopie facilité irréversibilité, risque chirurgic al, 

absence de bénéfice sur cycle

Stérilisation par hystéroscopie facilité Irréversibilité, absence de bénéfice 

sur cycle

Contraception du lendemainAcétate d’ulipristal

(SPRM)

‐

Inhibe ou retarde l’ovulation

‐

Rend l’endomètre impropre à la nidation

Contraception du lendemain

Contraception du futur

– Améliorer l’efficacité/compliance

– Diminuer les risques métaboliques

– Diminuer les effets secondaires

Contraception du futur

– Pills/Plus

• Fer dans pilules placebo• Pilule + acide folique• Pilule + DHEA

– Nouveau progestatifs (diénogest, trimégestone)

Contraception du futur

• Contraceptifs oraux sans oestrogènes

– Acétate de nomégestrol 5mg (Lutényl, Nogest)

– SPRM (modulateur sélectif du récepteur de la progestérone)

• Mifépristone (RU486)

• Acétate d’ulipristal  (sécurité

endométriale?)

Contraception du futur

• Contraceptifs injectables– EP injectable mensuel

– P injectable trimestriel (Dépoprovera auto‐injectable, moins dosé)

• Implants contraceptifs aux progestatifs– Jadelle (deux capsules, 5 ans)– Uniplant (une capsule, 1 an, acétate de nomegestrol)

– Implant à la nestorone

Contraception du futur

• DIU aux progestatifs

– ‘Mirena’

de dimension réduite

– Fibroplant‐LNG,  (lévonorgestrel, système d’ancrage dans le  myomètre)

• DIU au Danazol

• DIU au SPRM

Contraception du futur

• Patchs et anneaux vaginaux

– Patch au gestodène/EE2– Patch lévonorgestrel/EE2– Patch à la nestorone, norgestimate

– Anneau vaginal libérant un progestatif seul– Anneau vaginal avec autres associations oestro‐progestatives

Contraception du futur

• Contraception masculine

– But: oligospermie < 3. 10 6/ ml

– Difficultés:  délai d’action (74 jours) et délai de réversibilité

(3 mois)

effets secondaires des androgènes et progestatifs

– Etudes principalement sur associations androgènes‐progestatifs

Contraception du futur

• Immuno‐contraception (anti‐HCG)

• Cible meiotique

• Cible ovocytaire• Cible endométriale

Anamnèse familiale?

Antécédents personnels?

Antécédents de 

contraception?‐ Effets secondaires?‐ Cause d’interruption ?

Plaintes gynécologiques?‐ Régularités des cycles‐

Dysménorrhée, acné, 

ménorragies, syndrome 

prémenstruel, ….

Desiderata?

Budget?