ed transplantation

ED transplantation

Mme G 65 ans poids 86kg, taille 1m54

Adressée pour asthénie et insuffisance rénale d’aggravation progressive avec créatinine 450µmol/l

=> IRC stade V.

ATCD familiaux:

mère Diabète I, HTA et insuffisance rénale

père dyslipidémie DCD à 45 ans mort subite

Mme F. Claudine 65 ans

ATCD personnels:

• HTA depuis 10 ans –ttt cozaar, lasilix, amlor

• 2 grossesses

• PTH de hanche gauche –ttt par diclofenac (AINS) régulièrement

• diabète –ttt par insuline

Mme F. Claudine 65 ans

Arrive au stade 5 de sa pathologie rénale d’origine diabètique, elle n’est pas encore dialysée

Elle voudrait qu’on lui parle de possibilité de transplantation rénale, chez elle.

Est-ce possible?

Mme F. Claudine 65 ans

Est-ce possible?

Mme G

Risques

Bénéfices

Place du donneur vivant

Mme F. Claudine 65 ans

Risques

• BMI:

opératoire

métabolique (aggravation du diabète)

•Vasculaire: Mort subite chez le père, autres risques cv

•Ac antiHLA ? risque de rejet

• Age

•Risque de cancer >

•Morbidité >

Bénéfices:

• Survie > HD

• Qualité de vie >

• Bon état général

• Volonté

Est-ce possible?

•indication?

•Recherche des contre indications

Mme F. Claudine 65 ans

Est-ce possible?•indication? •Recherche des contre indications

–Bilan cardiovasculaire:•Cœur, MI, carotide

–Bilan cancer•Tdm abdo•GYNECO•Crp•RP

Mme F. Claudine 65 ans

Cas clinique n°1 Mr G. 57 ans

Est-ce possible?

•indication?

•Recherche des contre indications–Bilan cardiovasculaire:–Bilan cancer–Bilan virologique

•Vih•Hvb•Hvc

Cas clinique

Est-ce possible?

•indication?

•Recherche des contre indications–Bilan cardiovasculaire:–Bilan cancer–Bilan virologique–Bilan infectieux bactérien–Bilan général

Transplantation rénale: receveur

• indication :– IRC terminale– recherche des CI par bilan

prétransplatation :• CI absolu :

• cancer évolutif, • vih stade maladie, • I cardiaque irréductible (double greffe ?),• maladie vasculaire extensive, • psychiatrique grave

Transplantation rénale: receveur

• indication :– IRC terminale– recherche des CI par bilan

prétransplatation

• Ci relative ou temporelle : • obésité, • infection chronique et aiguë, • glomérulonéphrite en activité, • éthylisme, toxico, • cardiopathie ischémique en cours de

traitement

Est-ce possible?

•Donc toujours oui à priori+++

•Surtout pour les diabétiques

•Survie meilleure en transplantation qu’en dialyse

Mme F. Claudine 65 ans

Quelle greffe lui proposer?

Quelle greffe lui proposer?

•Greffe préemptive: avant la dialyse, avantage très important sur la morbo-mortalité, surtout pour les diabètiques

Cas clinique n°1 Mme G. 57 ans

Quelle greffe lui proposer?

•Greffe préemptive: avant la dialyse, avantage très important sur la morbo-mortalité, surtout pour les diabètiques

•Greffe donneur vivant: toujours évoquer ce choix, meilleures survie et fonction du greffon

qui??

Quelle greffe lui proposer?

•Greffe donneur vivant: loi bioéthique 08/04

Mme F. Claudine 65 ans

Le prélèvement d'organes sur une personne vivante,

•qui en fait le don, ne peut être opéré que dans l'intérêt thérapeutique direct d'un receveur.

•Le donneur Majeur, informé, consentant doit avoir la qualité de père ou mère du receveur.

•Par dérogation au premier alinéa, peuvent être autorisés à se prêter à un prélèvement d'organe dans l'intérêt thérapeutique direct d'un receveur

•son conjoint,•ses frères ou soeurs, ses fils ou filles, •ses grands-parents, •ses oncles ou tantes, ses cousins germains et cousines germaines ainsi que le conjoint de son père ou de sa mère. •Le donneur peut également être toute personne apportant la preuve d'une vie commune d'au moins deux ans avec le receveur.

Art. L. 1231-1. Loi bioéthique août 2004

Quelle greffe lui proposer?

•Greffe donneur vivant: loi bioéthique 08/04–Majeur, informé, consentant–Consentement vérifié par comité d’experts et président du Tribunal de Grande instance–Après un bilan complet

Mme F. Claudine 65 ans

Quelle greffe lui proposer?

•Greffe préemptive

•Greffe donneur vivant

•Greffe donneur cadavérique

Mme F. Claudine 65 ans

Cas clinique

•Greffe donneur cadavérique, elle s’inquiète alors de savoir comment on va lui attribuer le greffon?

Cas clinique

•Greffe donneur cadavérique, règle d’attribution

–Inscription sur la liste nationale d’attente de l’Agence de la Biomédecine–Priorité nationale:

•Patient menacé de mort à court terme•Patient hyperimmunisé (ayant développé de Ac>80%), difficile à greffé•Enfants<16 ans•Aucune incompatibilité HLA avec le receveur

Cas clinique

•Greffe donneur cadavérique, règle d’attribution

–Inscription sur la liste nationale d’attente de l’Agence de la Biomédecine–Priorité nationale–Score fonction ( durée d’attente, compatilibité HLA, appariement de l’âge…)–Priorité régionale: attribution d’un greffon issu de l’interrégion après demande au comité d’experts: difficulté d’accès à la transplantation…

Cas clinique n°1 Mme G. 57 ans

Quelle greffe lui proposer?

•Greffe préemptive

•Greffe donneur vivant

•Greffe donneur cadavérique

•Greffe rein pancréas si diabète de type I avec peptide C effondré

Mme G et son mari aimerait qu’une greffe entre conjoint soit réalisée. Elle a eu 2 grossesses, quelle sont les contre-indications absolues à cette transplantation ?

Mme F. Claudine 65 ans

Mme G et son mari aimerait qu’une greffe entre conjoint soit réalisée. Elle a eu 2 grossesses, quelle est la contre indication absolue à cette transplantation ?

•Incompatibilité ABO (?)

•La présence d’Ac anti HLA dirigé contre les Ag du mari qui sont fréquement développés après une grossesse. Détectés par la réalisation d’un cross matchcross match: réaction du serum (Ac) de Mme G avec les cellules (GB) de son mari.

Mme F. Claudine 65 ans

Rejet hyper aigu

Rapide: dans les heures qui suivent la transplantation

Réponse humorale :

Anitcops préformés (grossesse, transfusion, transplantation antérieur)

dirigé contre les Ag du H.L.A. classe I, ou anti ABO

Endothélium + Complément + Afflux de PN et Plaquelles

Infarctus du greffon

Mme G et son mari aimerait qu’une greffe entre conjoint soit réalisée. Elle a eu 2 grossesses, quelle est la contre indication absolue à cette transplantation ?

•Incompatibilité ABO (?)

•Ac anti HLA iridgé contre les Ag du mari

•Risque pour la santé du donneur

•Risque de transmission de maladie chez le receveur

Mme F. Claudine 65 ans

Mme F. Claudine 65 ans• Greffe à partir de donneur vivant est

décidé• Traitement immunosuppresseur proposer?

Mme F. Claudine 65 ans

• Induction ?

Risques

•Age

•Risque de cancer > avec l’âge

•Risque de primo-infection CMV (sérologie négative)

Bénéfices:

• Moins de rejet aigu

• Utilisation de moindre des autres traitements IS (corticoïde, inhibiteurs des anticalcineurines

Mme F. Claudine 65 ans

• Corticoïdes

Risques

•BMI

•Risque accru de diabète

•Risque d’infection opératoire

•Risque d’ostéoporose, HTA

Bénéfices:

• Moins de rejet aigu

• Patient à risque immunologique

Mme F. Claudine 65 ans• Anticalcineurine: cyclosporine / tacrolimus

Risques

•BMI, risque accru de diabète/ tacrolimus

•Risque d’HTA (les 2)

•Risque d’infection (CMV, BK virus)

Bénéfices:

• Moins de rejet aigu avec tacrolimus

• Patient à risque immunologique

• Moins d’hyperpilosité

Mme F. Claudine 65 ans• Anticalcineurine ou inhibiteur de mTOR

Risques

•Plus de rejet aigu

•Risque de complication de cicatrisation après transplantation

Bénéfices:

• BMI, moins de diabète (?) avec ITOR

• Risque d’HTA moindre avec ITOR

• Risque d’infection et de cancer moindre avec ITOR

• Pas de toxicité rénale

Mme F. Claudine 65 ans• Antimétabolite: mycofénolate Myfortic ou Cellcept

Risques

•Pas de dosage possible avec myfortic

Bénéfices:

• Moins de trouble digestif avec myfortic

Mme F. Claudine 65 ans, traitement immunosuppresseur

• Induction: oui, Ac antiCD25

• Corticoïdes: oui, arrêt à 3 mois, 250mg puis 1mg/kg 10j puis 0.5mg/kg et décroissance

• Cyclosporine puis ITOR si pas de rejet à 3 mois

• Cellcept avec dose ajustée à AUC

Cas clinique

La transplantation donneur vivant est réalisé avec le rein de son mari. Le traitement immunosuppresseur comporte

de la cyclosporine

des corticoides

du mycofénolate mofétil

et un traitement d’induction par Ac antiIL2Recepteur.

Cas clinique n°1 Mme G. 57 ans

Le traitement immunosuppresseur comporte

cyclosporine, corticoides, mycofénolate, et des Ac antiIL2R.

•A quel niveau sur le lymphocyte agissent ces médicaments?

–Cyclosporine: inhibition de la transcription de cytokines et blocage du passage de la phase G0 à G1 du cycle cellulaire du lymphocyte

Cas clinique n°1 Mme G. 57 ans

A quel niveau sur le lymphocyte agissent ces médicaments?

–Corticoides: •inhibition de la transcription de cytokines et blocage du passage de la phase G0 à G1 •inflammation

Cas clinique n°1 Mme G. 57 ans

A quel niveau sur le lymphocyte agissent ces médicaments?

–mycophenolate: •Réduction de la prolifération lymphocytaire par inhibition de la synthèse des purines

Cas clinique n°1 Mme G. 57 ans

A quel niveau sur le lymphocyte agissent ces médicaments?

–Ac antiIL2 Recepteur: •Inhibition de l’action des cytokines (IL2), inhibition du passage en phase S du cycle cellulaire

Rejet aigu

1. La reconnaissance de l ’Ag

2. L ’activation lymphocytaire : 2 signaux

3. La prolifération lymphocytaire : 2 signaux

4. Infiltration de l ’organe greffé :

5. rolling, adhésion, migration

Ac polyclonaux

• Thymoglobuline

• Antilymphocytaire

CMH/Ag

CPA

TCR/CD3

CD4

PTK

LY CD4

Molécules d ’adhésion

1. La reconnaissance de l ’Ag

immunosuppresseurs - Action sur la reconnaissance

de l ’Ag

G1 S

Signal 3• Sirolimus

• Anti IL-2R

Signal 1• Ciclosporine

• Tacrolimus

Signal 2• Anti CD 40-L

• CTLA4-Ig

• Stéroïdes

Signal 4

Signal 3

Signal 2

CD28 MAP k

Signal 1calcineurine

Signal 4• Azathioprine

• MMF

Rejet aigu de greffe

2. Activation lymphocytaire Signal 1 et Signal 2: Signal 1 et Signal 2: Synthèse Synthèse Interleukine 2 (mais non interleukine 15)Expression de la chaîne du récepteur de l’interleukine 2 (CD 25)

Ag CMH

TCRCD3

PKC

Ca++

intracellulaire

PLC1

NFAT-P

Noyau

Gène IL-2

NFAT

Voie dépendantedu calcium

Ca++

DAG

AP-1NF-BOCT-1

fosjun

p21 rasraf 1

ERK1,2

?

CD28

PI3

K

I-BNF-B

?

MKK

JnK

IL-2 et CD25

Milieu extracellul

aire

NFAT NFB

3. La prolifération lymphocytaire : 2 signaux

•signal 3 :

•IL2/IL2R

•activation PI3K et mTOR G1 => S

•signal 4 :

•synthèse de l ’ADN synthèse d’acides nucléiques à partir de bases puriques ou pyrimidiques

• Initiation de traduction ARNm => Synthèse de protéines de progression du cycle cellulaire•Activation de facteur de transcription E2F de l ’ADN

3. Prolifération lymphocytaire : Signal 3 : signal de progression du cycle cellulaire

Bcl2

IL2

IL15

3. Prolifération lymphocytaire : Signal 4 : mitose et prolifération clonale

Nécessite la synthèse d’acides nucléiques à partir de bases puriques ou pyrimidiques

rôle de la ionosine phosphate deshydrogénase dans la synthèse de novo des purines, seule voie de synthèse pour le lymphocyte

T

Quels complications principales doit craindre Mme G durant la première année?

Mme F. Claudine 65 ans

Quels complications principales doit craindre Mme G durant la première année?

1. complications liés au prélèvement: minimisé / donneur vivant

2. complications chirurgicales:• Thrombose artérielle ou veineuse• Lymphocèle• Fistule urinaire• Hématome et abcès de paroi

Mme F. Claudine 65 ans

Fosse illiaque

Extrapéritonéal

Quels complications principales doit craindre Mme G durant la première année?

3. complications immunologiques• Rejet hyperaigu: pas si cross match négatif• Rejet aigu cellulaire 10 à 20%• Rejet aigu humoral• Rejet chronique

4. Complications de l’immunosuppression:

• Complication spécifique des traitements• Infection bactérienne• Infection virale: CMV surtout si donneur CMV+• Cancer : lymphome EBV induit si D+/R-, Peau +++

Mme F. Claudine 65 ans

Quels complications principales doit craindre Mme G durant la première année?

5. complications cardiovasculaires• Hypertension• Dyslipidémie• Obèsité• Diabète• Maladie cardiovasculaire

Mme F. Claudine 65 ans

A 4 mois de la transplantation elle fait un épisode fébrile avec leucopénie, diarrhées, myalgies. A quoi pensez vous? Et comment le confirmer?

Mme F. Claudine 65 ans

A quoi pensez vous?

• Maladie à CMV– Survient dans les 6 premiers mois– Surtout si le donneur est positif (réactivation)

et à fortiori si le receveur négatif (primoinfection)

Mme F. Claudine 65 ans

Et comment le confirmer?

• PCR sanguine CMV

• Ou Ag pp65

Mme F. Claudine 65 ans

Traitement préventif si donneur CMV+/ receveur – ou receveur ayant eu des thymoglobulines

Pendant 4 mois

Par Valgancyclovir (rovalcyte) ou Valacyclovir (zelitrex)

Mme F. Claudine 65 ans

Traitement curatif si infection ou maladie à CMV:

Pendant 3 semaines

Par Gancyclovir (cymevan IV) ou Valgancyclovir (rovalcyte peros)

Mme F. Claudine 65 ans

Mme F. Claudine 65 ans

• Baisse d’immunosuppressive à cause d’une primo-infection sévère à CMV traitée par CYMEVAN et relais par ROVALCYTE

• Fonction rénale se dégrade sans anomalie à l’échographie, ni surdosage en néoral

Diagnostique probable = le rejet => biopsie rénale

Tubulite et inflammation = rejet aigu cellulaire avec agression des tubes par des lymphocytes qui passent la parois des tubules

Bolus de corticoides

5 mg /kg 3 jours

Trois semaines plus tard elle revient pour fièvre à 39, frisson, dyspnée.

)

Mme F. Claudine 65 ans

Mme F. Claudine 65 ans

• Pneumopathie bilatérale => Lavage bronchoalvéolaire– CMV possible (D+/R-)

PCR CMVpossible

– Parasite: pneumocycstits+++, aspergillose

– Infection bactérienne opportuniste

Et autres ……tous les inhibiteurs calciques sauf amlodipine

Pharmacocinétique des anticalcineurines passent par

le

Cytochrome P450 3A4

Quelles complications Mme G doit elle craindre à long terme ?

1. Complication du greffon: rejet chronique, toxicité chronique de la cyclosporine

2. Complication infectieuse moindre mais toujours présente

3. Complication néoplasique: cancer de la peau surtout, cancer du col

4. Complication cardivasculaire ++++ 1ère cause de mortalité des transplantés, surtout pour les diabètiques

Mme F. Claudine 65 ans