dÉtournement de mÉdicaments hydroxyzine hypnotiques n05c estazolam flunitrazépam lormetazépam...
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DÉTOURNEMENT DE MÉDICAMENTS : médicaments et addiction :
potentiel de détournement et méthodes de surveillance du détournement des médicaments
?
Atelier Pharmacologie – DESC PCET, Paris, 18 mai 2015
Joëlle MICALLEF
CEIP-Addictovigilance PACA-Corse
Service de Pharmacologie Clinique & Pharmacovigilance
CHU Timone, Assistance Publique – Hôpitaux de Marseille
http://www.observation-pharmacodependance.org
LE CONTEXTE
Substances Psychoactives
L’Addictovigilance a pour objet la surveillance des cas d'abus, d'usage détourné et
de pharmacodépendance (art R.5132-97) liés à la prise de substances
psychoactives
LE CONTEXTE
Substances Psychoactives
Stimulants
Amphétamines
Cocaine…
« Dépresseurs »
Hypnotiques
Anxiolytiques
Opiacés
Hallucinogènes (Cannabis, LSD,…)
« Ecstasy» PCP
HORS CHAMP : TABAC ET ALCOOL
L’abus des médicaments : un problème de santé publique mondial
CONTEXTE
http://www.inserm.fr/actualites/rubriques/actualites-societe/medicaments-psychotropes-consommations-et-pharmacodependances-une-expertise-collective-de-l-inserm
Revue de la littérature sur les phénomènes européens d’abus et de dépendance médicamenteuse
Information venant de quelques « spots » : France et Allemagne
France : système national spécifique d’évaluation de la pharmacodépendance : « Addictovigilance »
• A network of 31 CRPV (Regional PV centres) working together
• Periodic meeting at the French Drug agency
• A unique database
Association Française desCentres Régionaux de PharmacoVigilance
Association Française des Centres d'Evaluation et d'Information sur la Pharmacodépendance
• A network of 13 CEIP (centres for evaluation and information on drug abuse and dependence): “Addictovigilance”
• Periodic meeting at the French Drug Agency• Specific tools adapted to the topic of drug abuse and
dependence
Evaluation du potentiel d’abus et de dépendance des
substances psychoactives (Format standard selon OMS, 29ème
ECDD, septembre 1994)
• 1. Substance identification
– A. International Nonproprietary Name (INN)
– B. Chemical Abstract Service (CAS) Registry number
– C. Other Names
– D. Trade Names
– E. Identification Characteristics
– F. WHO review History
• 2. Chemistry
– A. Chemical name. IUPAC Name. CA Name
– B. Chemical structure
– C. Stereoisomers
• 3. General Pharmacology (Psychoactive properties, other properties)
• 4. Toxicology – including adverse reactions in Man
• 5. Pharmacokinetics
• 6. Dependance and abuse
– A. Preclinical studies
– B. Clinical studies
Evaluation du potentiel d’abus et de dépendance des
substances psychoactives (Format standard selon OMS, 29ème
ECDD, septembre 1994)
• 7. Epidemiology of Drug and abuse with an estimate of the abuse potential
• 8. Nature and Magnitude of Public Health problems
• 9. National Control
• 10. Therapeutic and Industrial use
• 11. Production, consumption and International Trade
• 12. Illicit Manufacture, illicit traffic and related information (criminal use)
• 13. Abstract and bibliography
• 14. Miscellaneous Case reports
Exemples d’analyse selon cette grille dans les CR du comité OMS
de la pharmacodépendance
http://whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_915_fre.pdf
Il ne suffit pas d’être exposé pour
devenir dépendant
Substance Psychoactive
Propriétés pharmacologiques
Propriétés physico-chimiques
Modalité de consommation
Coût
Disponibilité
Règlementation
Gerada et al 1997, Carter et al 2009
Histoire de vie
Traits de
personnalité
Pathologie
psychiatrique
Individu
Substances psychoactives et addiction
Phénomène multifactoriel
Environnement
Effet groupe
Mode/Culture
Milieu socio économique
Importance d’évaluer l’abus et le détournement dans la « vraie vie »
Notifications
Spontanées par les
professionnels de
Santé
Difficultés d’avoir des informations, difficultés d’estimer
dans la vraie vie le potentiel de pharmacodépendance d’un
produit
environ 0.5% des cas d’abus et pharmacodépendance sont notifiés en FranceProblème de SOUS-SOUS notification +++
EN ADDICTOVIGILANCE
Quelle population l’utilise ? Quelle importance de son usage et de son détournement ? Quel est le profil des sujets?Quelles modalités de consommation ?Quel(s) mode(s) d’obtention(s)?Quel(s) effet(s) recherché(s)?Quelle(s) conséquence(s) sanitaire(s)?
Quelles approches pharmacoépidemiologiques pour l’évaluation de l’abus de produits psychoactifs?
Enquête SOUMISSION
CHIMIQUE
OSIAPOrdonnances Suspectes Indicateur d’un abus et de
Pharmacodépendance ASOS Antalgiques stupéfiants et ordonnances sécurisées
DRAMES Décès en Relation avec l’Abus de Médicaments et de Substances
Services hospitaliers
Données de la littérature
Pharmaciens
Patients vus par les médecins généralistes
Patients vus par les
CSAPA/CCARUD
Notifications des professionnels
de santé
Experts médicaux-légaux
Produit X
Notifications spontanées
OSIAP
Ordonnances Suspectes Indicateur d’un abus et de Pharmacodépendance
OPEMA
Observation des Pharmacodépendances
en Médecine Ambulatoire
OPPIDUM
Observation des Produits psychotropes illicites ou
détournés de leur Utilisation Médicamenteuse
- Ordonnances suspectes
Pharmaciens d’officine
- Patients consommateurs
Structures sanitaires spécialisées dans
La prise en charge de l’addiction
- Patients consommateurs
Médecins généralistes
METHODES DE SURVEILLANCE
- Décès-substances
Experts médico-légaux
DRAMES
Décès en Relation Avec les Médicaments et les Substances
- Soumission chimique
Service d’UrgencesSOUMISSION CHIMIQUE
ASOS
Antalgiques Stupéfiants et Ordonnances
Sécurisées
- Prescription et délivrances d’antalgiques stupéfiants
Pharmaciens d’officine
METHODES DE SURVEILLANCE
LA MISE AU POINT DE CES ETUDES
ASOS
OPEMAASOS
Joelle Micallef Marseille
Françoise HaramburuBordeaux
Xavier Thirion Centre associé Marseille
1995
2001
OSIAP
2001
2008
Maryse Lapeyre-MestreToulouse
DRAMES
Michel Mallaret Grenoble
2002
SOUMISSION
CHIMIQUE
Samira Djezzar Paris
2003
1997
2004
1990
OPPIDUM
1998
1998
POINTS COMMUNS DE CES ETUDES
- Etude transversale, répétée, à
périodicité fixe
- OSIAP : Mai & Novembre
- OPPIDUM : Octobre
- OPEMA : Novembre
- Analyses nationale & Régionale
- Constitution de « Base de données »
- Dégager des tendances évolutives
- Interrogation systématique
De 1990 à 2014 : 70 991 fiches sujets décrivant les modalités de
consommation de 143 627 produits
Etudes = Outils de travail
39694334
5926
6867
6875
6968
7514
7737
10715 11027
9536
1034410408
9625
10727
10251
2030
2159
2858
3422
3299
337336583743
51495542
47745155
5189
4836
5245
4969
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
n produits n sujets
OSIAP
ASOS
SOUMISSION CHIMIQUE
OPEMA
NOT’S
OPPIDUM
Produit X
POINTS FORTS DE CES ETUDES
- La combinaison de leur contribution permettant de « pallier » à leur limite individuelle-L’accès quasi-immédiat à ces informations (Réactivité)
- Le territoire Français ….même si analyse des données européennes et internationales
DRAMES
Quelle population l’utilise ?
Quelles(s) voie
d’administration
Quelle dose est consommée ?
Quel(s) mode(s) d’obtention(s)
Quel(s) effet(s) recherché(s)
Quelle(s) conséquence(s)
sanitaire(s)
Quelle est l’ importance de son
usage ?
Quelle est l’ importance de son
détournement ?
Lapeyre-Mestre et al, Drug and AlcoholDependance, 2003
Victorri-Vigneau et al, Eur J Clin Pharmacology, 2006
Septembre 2013
Joëlle Micallef, Elisabeth Frauger, Aurore Palmaro, Quentin Boucherie, Maryse Lapeyre Mestre. Un exemple d’investigation d’un phénomène « émergent » en addictovigilance : à propos du méthylphénidate. Therapie 2015, n° spécial d’Addictovigilance
DEVELOPPEMENT D’OUTILS
Obtention simultanée par un patient, d’ordonnances de plusieurs médecins différents pour le
même médicament (chevauchements)
Considérée comme une des principale source de détournement (Inciardi et al, 2007, Horgan et al,
2003)
Mise au point d’un indicateur de Polyprescription ou doctor-shopping (Pradel et al, 2004-2009-2010)
- La quantité totale de médicament délivrée- La quantité prescrite- La quantité polyprescrite (recours simultanée à plusieurs médecins)
Indicateur de polyprescription (IP) (%)
Quantité polyprescrite totale
Quantité délivrée totale
Nomadisme et Polyprescription
Polyprescription
prescriptions simultanées de médecins
• médecin 1 prescrit 16mg/j pendant un an
• médecin 2 prescrit 8mg/j pendant un an
Dose reçue = somme des doses
Le patient reçoit 24mg/j pendant un an
Patient 12 mg/j
Médecin 116 mg/j
Médecin 28mg/j
Nomadisme sans polyprescription
prescriptions successives de médecins
• médecin 1 prescrit 16mg/j pendant 6 mois
• médecin 2 prescrit 8mg/j pendant les 6 mois suivants
Dose reçue = moyenne des doses
Le patient reçoit 12 mg/j pendant un an
PUIS
Patient 24 mg/j
Médecin 116 mg/j
Médecin 28mg/jET
0 28 42 Time (days) 14 70 56
Step 1: determination of prescription periods (from the first to the last prescription by a prescriber)
0 28 42 14 70 56
Period of prescription by prescriber A = 56 days
0 28 42 14 70 56
1 2 1 2 2 2
Doctor shopping quantity calculation To take into account that a proportion of the quantity of M is medically legitimate (for example, if there is 3 overlapping prescription periods, one third is legitimate), at each dispensation date i, the DSQi is computed using this formula
DSQi is null when ni =1 (at dates of dispensing 0 and 70) DSQi is equal to Qi when ni =2 (at dates of dispening 14, 28, 42 and 56) At the patient level,
At the medication level, the DSQ is the total quantity of doctor shopping quantities obtained by all medication users Doctor shopping indicator calculation
4 mg of the medication M dispensed (according to prescription by prescriber A)
8 mg of M dispensed (according to prescription by prescriber B)
Time (days)
Time (days)
Period of prescription by prescriber B = 56 days
Step 2: calculation of the number of simultaneous prescription periods at the date of dispensing i, ni for each dispensing
For example, ni =2 at days 14, 28, 42 and 56 because of overlap of prescription periods from
prescribers A and B and ni = 1 at days 0 and day 70.
Step 3: Doctor Shopping Quantity (DSQ) and Doctor Shopping Indicator (DSI) calculation
ni =
Prescriber A
Prescriber B
Prescriber A Prescriber A
Prescriber B Prescriber B
Calcul de 3 paramètres pour molécule
Volume de remboursement
Quantité de doctor shopping (QDS)
Σ des quantités obtenues par chevauchement d’ordonnances
Notion d’ampleur de l’abus (dépend du volume remboursé)
Indicateur de doctor shopping
IDS = QDS / volume de remboursement total
Notion de médicament à risque de doctor shopping(indépendamment du volume remboursé)
Exprimé en %; Signal d’abus si IDS≥1%1-3
1. Pradel et al, 2011; 2. Rouby et al., 2012 ; 3. Nordmann et al., 2013
Matériels et méthodes
18,6% de la quantité remboursée de BHD obtenue par le recours à la polyprescription (Bouches du Rhônes, 2000)
87 patients avec des quantités supérieures à 16mg impliquées dans plus de 45% de la QDS
DÉTERMINANTS DE L’ABUS DE MÉDICAMENTS
- Effet dosage : IP plus élevé pour le dosage élevé
- Effet de la formulation - IP clonazepam cp : 4.8%- IP clonazepam buvable : 0.8%
- Effet de la forme Polyprescription supérieure pour les formes à libération immédiate par rapport aux formes à libération prolongée
- Effet princeps / générique
Classement de 98 molécules psychoactives issues de 10 classes de
médicaments en fonction de l’indicateur de doctor shopping
Sandra Nordmann1, Vincent Pradel2, Vanessa Pauly2, Xavier Thirion2, Michel Mallaret3, Elisabeth Frauger1, Joëlle Micallef1
1. Centre d’Evaluation et d’Information de la Pharmacodépendance-Addictovigilance PACA-Corse, Service de Pharmacologie Clinique, Aix-Marseille Université, Institut des Neurosciences Timone UMR 7289 CNRS, Marseille, France
2. Centre d’Evaluation et d’Information de la Pharmacodépendance-Addictovigilance PACA-Corse, Centre associé, EA3279, Laboratoire de Santé Publique, Aix Marseille Université, Marseille France
3. Centre d’Evaluation et d’Information de la Pharmacodépendance-Addictovigilance, Centre hospitalo-universitaire de Grenoble, France
Matériels et méthodes
Localisation
• Trois régions du sud de la France
• Provence-Alpes-Côte d’Azur, Rhône-Alpes, Corse
• 9 millions d’habitants assurés
Période : 2012
Base de données de remboursement du régime général de l’assurance maladie
• 77% de couverture
Aucune donnée extraite directement ou indirectement nominative
Données extraites
• Patient (identifiant des patients)
• Médicaments délivrés pendant l’année, par code cip et ATC
• Délivrances (date de délivrance, identifiants prescripteur et pharmacien)
• Quantité exprimée en DID (DDD/1000 habitants assurés/jour)
Matériels et méthodes
98 molécules issues de 10 classes thérapeutiques (ATC)
Opioïdes N02A
Buprénorphine analgésiqueCodéineDihydrocodéineFentanylHydromorphoneMorphineoxycodonetramadol
AnxiolytiquesN05B
AlprazolamBromazepamClobazamClorazépateclotiazépam, diazépamEthyle loflazépateLoprazolamNordazépamOxazépamprazépamBuspironehydroxyzine
HypnotiquesN05C
estazolam FlunitrazépamlormetazépamLorazépamNitrazépamTemazépamZolpidemzopiclone
MSON07BC
buprenorphine haut dosagebuprenorphine/naloxoneméthadone
StimulantsN06A
Méthylphénidatemodafinil
AntidépresseursN06A
agomélatine, amitriptyline, amoxapine, citalopram, dosulépine, doxépine, duloxétine, escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine, imipramine, maprotiline, mianserine, milnacipran, mirtazapine, moclobémide, oxitriptan, paroxétine, sertraline, tianeptine, trimipramine, venlafaxine
AntiparkinsoniensN04
amantadine, apomorphine, bipéridene, bromocriptine, entacapone, levodopa, piribedil, pramipexole, rasagiline, ropinirole, rotigotine, selegiline, tolcapone, trihexyphenidyl, tropatepine
AntipsychotiquesN05A
amisulpride, aripiprazole, chlorpromazine, clozapine, cyamémazine, fluprentixol, fluphénazine, halopéridol, lévomepromazine, lithium, loxapine, olanzapine, periciazine, pimozide, pipamperone, pipotiazine, quétiapine, risperidone, sulpiride, tiapride, , zuclopenthixol
Antiépileptiques
clonazépam, gabapentine, prégabaline, topiramate
Relaxants musculaires
Tetrazépambaclofène
Par molécule
1.0%
1.0%
1.0%
1.1%
1.1%
1.2%
1.2%
1.2%1.3%
1.3%
1.3%
1.5%
1.6%
1.6%
1.6%
1.8%
1.9%
2.0%
2.1%
2.2%
4.0%
7.9%
9.3%
0% 1% 2% 3% 4% 5% 6% 7% 8% 9% 10%
Nitrazepam
Loxapine
Codeine
Trihexyphenidyl
Lorazepam
Zopiclone
Apomorphine
Oxitriptan
Oxycodone
Cyamemazine
Clonazepam
Alprazolam
Lormetazepam
Dihydrocodeine
Bromazepam
Fentanyl
Diazepam
Oxazepam
Methylphenidate
Zolpidem
Morphine
Buprenorphine HD
Flunitrazepam
Indicateur de doctor shopping (%)
Classement des molécules en fonction de l’indicateur de doctor shopping (si ≥ 1%)
Opioïdes
Hypnotiques
Autres médicaments
MSO
Anxiolytiques
Sur 98 molécules, 23 avaient un
IDS≥1%
10 anxiolytiques/hypnotiques
5 opioïdes analgésiques
2 antipsychotiques
2 antiparkinsoniens
1 stimulant
1 antiépileptique
1 antidépresseur
1 MSO
Résultats
METHODE DE CLASSIFICATION
Méthodes de ClassificationRegroupement, a postériori, des sujets en différents sous groupes, menant à l’identification, à la caractérisation et à la quantification de différents profils de comportements dont le comportement « déviant » (Frauger et al, 2006-2009-2011)
Caractéristiques (variables explicatives) profils : - Nbre de prescripteurs différents- Nbre de pharmacies différentes- Nbre de délivrance total- Nbre de doses délivrées (DDD)
Caractéristiques -variables illustratives
Frauger et al, 2006
2 sous groupes de
sujets « déviants »
CONCLUSION
- « L’addiction du XXIième siècle sera médicamenteuse » avec ses risques et implications médicales
- Différentes typologies : Toxicomaniesmédicamenteuses des toxicomanes, Toxicomanies médicamenteuses souvent méconnues (dérive d’une prescription médicamenteuse...)
- Approche populationnelle : détecter, repérer ce mésusage et analyser pour mieux agir et informer
• Ce qui signe l’addiction : c’est n’est pas le produit en lui même mais l’utilisation qu’en fait le sujet
• Addictovigilance : vigilance qui s’intéresse aux produits mais aussi à l’utilisation qu’en fait le patient : Vigilance Produits et Pratiques
• Addictovigilance intègre à la fois des données sur la potentialité de l’abus (risque) et des données d’utilisation
• Données de l’Assurance Maladie & Approches pharmacoépidémiologiques ne sont contributives que si leur conception et leur interprétation sont guidées par les données pharmacologiques expérimentales et cliniques ++++ ….sous peine de passer à coté de l’essentiel
Que faut il retenir ?
••
Haramburu F. Journéés des CEIP-AddictoVigilance, P2T 2011
•
Haramburu F. Journées des CEIP-AddictoVigilance, P2T 2011
N°spécial Addictovigilance
• Comment identifier un signal en Addictovigilance ?
• Neurobiologie et modèles animaux : apports pour l’investigation en addictovigilance
• Système de surveillance en addictovigilance : quelles données pharmacoépidémiologiques à l’échelle de l’Europe ?
• Drogues de synthèse en addictovigilance
• Un exemple d’investigation d’un phénomène émergent en addictovigilance : à propos du méthylphénidate
• Nouvelle formulation de la méthadone : Résultats de 5 ans d’utilisation
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