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CYCLOPHOSPHAMIDE HAUTE DOSE EN POST-TRANSPLANTATION DANS LA PRÉVENTION DE
LA GVH
D’après les communications orales de J. Gayoso, A. Bacigalupo et C. Scheid,
EBMT 2016 – 3-6 avril 2016
Rédigé par le Docteur Marion Simonet (Hôpital Jean Minjoz, Besançon)
Mécanisme d’action du Cyclophosphamide haute
dose en post-transplantation (PT-Cy)
50 mg/kg/j administrés à J3-J4 de l’haplo-greffe
Déplétion des lymphocytes T alloréactifs réduisant à la fois le
taux de GvH et de rejet
Préservation des lymphocytes T mémoires puisque ne se
divisant pas, assurant une reconstitution immunitaire rapide
2 D’après la communication orale de J. Gayoso, EBMT 2016
Cyclophosphamide haute dose en post-greffe haplo-identique de cellules souches
hématopoïétiques avec conditionnement d’intensité réduite
3
D’après la communication orale de J. Gayoso
D’après la communication orale de J. Gayoso, EBMT 2016
Résultats
4
D’après la communication orale de J. Gayoso, EBMT 2016
Résultats de l’étude de EJ Fuchs, BMT, 2015
• Incidence GvH aiguë:
28% grade II-IV
Peu de GvH sévère, 4% grade III-IV
• Incidence GvH chonique:
13% dont 4% de GvH chronique extensive
• Taux de mortalité hors rechute (NRM) 18% et incidence de la
rechute 52%
• Survie globale 34% et survie sans évènement 30%
Résultats
• Taux de survie selon les pathologies:
LAM (n=81): 60% à 1 an, 40% à 3 ans, 40% à 5 ans
LAL (n=25): 51% à 1 an, 42% à 3 ans, 32% à 5 ans
LNH B (n=97): 74% à 1 an, 58% à 3 ans, 49% à 5 ans
Hodgkin (n=31): 84% à 1 an, 72% à 3 ans, 52% à 5 ans
Les taux de survie dans la leucémie aiguë sont fortement
corrélés au groupe à risque, en effet ceux-ci diminuent
fortement chez les sujets à haut risque ou à risque
intermédiaire (SR McCurdy, Blood, 2015)
5
D’après la communication orale de J. Gayoso, EBMT 2016
Rôle de l’âge
6
L’âge n’influence pas les taux de survie ni le taux de GvH aiguë (GvHa)
EJ. Fuchs, BMT2015
D’après la communication orale de J. Gayoso, EBMT 2016
0 2 1
100
80
60
40
20
0
Mortalité non liée à la rechute
Années après transplantation
> 70
50-59
60-69
0 3 1
100
80
60
40
20
0
Survie sans progression
4 2
Années
> 70 (n=27)
60-69 (n=154)
50-59 (n=119)
Mortalité non liée à la rechute (NRM)
La NRM est fortement corrélée au nombre de greffe, de
même la survie globale (J. Sugita, BBMT 2015):
• NRM:
1ère haplo-greffe: 11% à 100j et à 300j post-transplantation
2ème ou 3ème greffe: 30% à 100j et 39% à 300j post-transplantation
• Survie globale:
1ère haplo-greffe: 89% à 100j et 56% à 300j post-transplantation
2ème ou 3ème greffe: 54% à 100j et à 29% à 300j post-transplantation
7
D’après la communication orale de J. Gayoso, EBMT 2016
Influence de la réponse complète
8
Meilleurs taux de survie globale, de PFS et de GRFS (GvH et survie hors rechute) chez les patients en réponse complète d’une LAM ou d’une myélodysplasie en pré-transplantation que les patients réfractaires. De même, on observe des taux de NRM et d’incidence de rechute moins importants chez ces patients en rémission complète
R. Devillier, BMT, 2016
D’après la communication orale de J. Gayoso, EBMT 2016
Total patients, n=60
Patients en réponse complète, n=30
Patients réfractaires, n=30
1 an 95% CI 1 an 95% CI 1 an 95% CI
NRM 27% (15-38) 20% (4-34) 34% (14-49)
Taux de rechute 34% (20-45) 32% (12-48) 35% (15-50)
PFS 39% (28-54) 47% (32-70) 32% (18-55)
OS 50% (38-65) 62% (46-82) 37% (22-61)
GvH et survie sans rechute (GRFS) 37% (26-53) 47% (32-70) 28% (15-51)
Résultats après haplo-greffe
Comparaison avec l’allogreffe non apparentée
(URD)
9
S. Ciurea, Blood 2015
La NRM est significativement plus élevée pour l’allogreffe non apparentée de CSH versus l’haplogreffe Le taux de rechute dans l’haplogreffe est également plus élevé mais avec au final une survie globale comparable
D’après la communication orale de J. Gayoso, EBMT 2016
9% (4-16)
100
60
40
20
0
80
0 1 2 3
Années
23% (19-26)
Donneur haplo-identique (n=88)
Donneur non apparenté (n=737)
p = 0,001
58% (46-68)
100
60
40
20
0
80
0 1 2 3
Années
42% (38-45)
p = 0,06
46% (35-56)
100
60
40
20
0
80
0 1 2 3
Années
44% (40-47)
p = 0,71
NRM Rechutes Survie globale
Inci
de
nce
cu
mu
lée
(%
)
Comparaison avec l’allogreffe non apparentée
(URD)
10
AS Kanate, Blood, 2016
D’après la communication orale de J. Gayoso, EBMT 2016
100
80
60
40
20
0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
100
80
60
40
20
0
0 2 3 1
Jours
p = 0,07
GvH aiguë II-IV
Années
GvH chronique
Haploidentique
UED avec ATG
UED sans ATG
Haploidentique
UED avec ATG
UED sans ATG
p < 0,01
Inci
de
nce
cu
mu
lée
(%
)
Inci
de
nce
cu
mu
lée
(%
)
Conclusion
Le cyclophsphamide haute dose en post-haplogreffe reste un
standard dans la T déplétion du greffon
Le problème de la GvH ne se pose plus. En revanche, les
taux de rechute restent plus élevés
Reste à définir:
• La meilleure stratégie : apparentée? non apparentée? haplo?
• La prévention de la rechute
11 D’après la communication orale de J. Gayoso, EBMT 2016
Cyclophosphamide haute dose en post-greffe
haplo-identique de CSH avec conditionnement
myéloablatif
12
D’après la communication orale de A. Bacigalupo
D’après la communication orale de A. Bacigalupo, EBMT 2016
Conditionnement: Busulfan + Fludarabine +
Cyclophosphamide
13
SR Solomon, BBMT 2012
D’après la communication orale de A. Bacigalupo, EBMT 2016
100
80
60
40
20
0
0 20 40 60 80 100
GvH aiguë grade III-IV
GvH aiguë grade II-IV
GvH chronique sévère
GvH chronique 100
80
60
40
20
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
Jours post-transplantation Jours post-transplantation
Inci
de
nce
cu
mu
lée
(%
)
Inci
de
nce
cu
mu
lée
(%
)
Conditionnement: Busulfan + Fludarabine +
Cyclophosphamide
14
Des résultats encourageants en termes de survie, de rechute mais aussi en termes de taux de GvH aiguë ou chronique
SR Solomon, BBMT, 2012
D’après la communication orale de A. Bacigalupo, EBMT 2016
100
80
60
40
20
0
0 6 12 18 24 30 36
Rechute
NRM
Inci
de
nce
cu
mu
lée
(%
)
Mois post-transplantation
Conditionnement: Irradiation corporelle totale
(TBI) + Fludarabine
15
Taux important de GvH chronique
SR Solomon, BBMT 2015
D’après la communication orale de A. Bacigalupo, EBMT 2016
100
80
60
40
20
0
0 20 40 60 80 100 120 140
23%
40%
100
80
60
40
20
0
0 3 6 9 12 15 18
GvH aiguë stade III-IV
GvH aiguë stade II-IV
Inci
de
nce
GvH
aig
uë
(%
)
Jours depuis la greffe Mois depuis la greffe
Inci
de
nce
GvH
ch
ron
iqu
e (
%)
GvH chronique modérée à sévère
Total GvH chronique
GvH chronique sévère
Conditionnement: Thiotépa + Fludarabine +
Melphalan
A Di Stasi, BBMT, 2014
• 26% GvH aiguë stade II-IV, aucun cas de GvH aiguë sévère
• 24% GvH chronique dont 17% extensive
• A 1 an, NRM à 18% et PFS à 43%
AM Raiola, ASBMT, 2013
• LAM n=25, LAL n=12, Lymphome à cellules du manteau n=3,
Lymphome n=5, Myélodysplasie n=1
• Patients en 1ère rémission complète, 74 % de survie globale à 3
ans
• Patients en 2ème rémission complète 53% de survie globale à 3
ans
• Patients en progression, 39% de survie globale à 3 ans
16
D’après la communication orale de A. Bacigalupo, EBMT 2016
Conclusion
Taux similaires en termes de GvH aiguë ou chronique entre
les différents conditionnements, de même pour la PFS et la
mortalité liée à la transplantation
En revanche, on observe des taux plus importants de GvH
aiguë dans les greffes de CSP plutôt que de moelle osseuse.
L’ATG en pré-greffe pourrait être une bonne réponse à cette
problématique
17
D’après la communication orale de A. Bacigalupo, EBMT 2016
Cyclophosphamide haute dose en post-
transplantation de CSH apparentée ou non
apparentée, dans la prophylaxie de la GvH
18
D’après la communication orale de J. Scheid
D’après la communication orale de J. Scheid, EBMT 2016
PT-Cy avec greffe de moelle osseuse
L. Luznik, Blood, 2010:
• Greffe de moelle osseuse apparentée ou non avec
conditionnement myéloablatif par Busulfan et Cyclophosphamide
• Incidence GvHa II-IV 43%, GvHa III-IV 10%
• NRM à 100j et 2 ans 9% et 17% respectivement
• Survie globale à 2 ans 63% chez tous les patients
• Incidence GvH chonique 10%
19
D’après la communication orale de J. Scheid, EBMT 2016
Moelle osseuse ou cellules souches périphériques
(CSP) dans la greffe haploidentique
20
Castagna, BBMT 2014
Incidence de GvHa plus élevée avec les CSP. Incidence de GvH chronique similaire NRM à 1 an: 12% CPS vs 22% moelle osseuse Pas de différence de survie significative
D’après la communication orale de J. Scheid, EBMT 2016
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 100 200 300
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 200 400 600
Jours post-transplantation Jours post-transplantation
PBSC
BM PBSC
BM
Inci
de
nce
Inci
de
nce
GvH aiguë GvH chronique
PT-Cy seul en prophylaxie de la GvH?
Holtick, EJH 2015:
• Phase II, 5 MRD, 5 MUD, CSP
• Incidence GvHa II-IV 45%, GvH chronique 27%
• NRM à 2 ans 36%, survie globale à 2 ans 64%
• Reconstitution immunitaire: reconstitution rapide, taux de
cellules B et NK/T supérieur à celui des sujets ayant reçu une
immunosuppression supplémentaire
=> Utilisation possible du PT-Cy en transplantation
non/apparentée
21
D’après la communication orale de J. Scheid, EBMT 2016
PT-Cy seul en prophylaxie de la GvH?
22
Alousie, BBMT 2015:
• PT-Cy seul versus immunosuppresseurs classiques (IS)
tacrolimus/méthotrexate, conditionnement d’intensité réduite
(fludarabine et busulfan)
• GvH a II-IV: 46% groupe PT-Cy versus 19% groupe IS
• Incidence GvH chronique non différente
• Survie globale à 2 ans 30% groupe PT-Cy versus 50% groupe IS
=> PT-Cy seul en prophylaxie de la GvH dans les greffes
non/apparentée à conditionnement réduit non recommandé
D’après la communication orale de J. Scheid, EBMT 2016
PT-Cy seul en prophylaxie de la GvH?
23
Alousie, BBMT 2015 BM : moelle osseuse PB : cellules souches périphériques
MRD: incidence de GvH plus élevée avec CSP plutôt que moelle
MUD: ATG indispensable en prophylaxie de la GvH
D’après la communication orale de J. Scheid, EBMT 2016
Résultats (n=44) Incidence cumulée (%)
HR (95% IC)
P
GvH aiguë II-IV MRD PB (n=9) MRD BM (n=5)
56% (31-100) 40% (14-100)
1.1 (0.2-5.9)
Ref.
0.90
GvH aiguë III-IV MRD PB MRD BM
11% (2-70)
0%
N/E
0.50
GvH aiguë II-IV MUD BM ATG (n=20) MRD BM no ATG (n=10)
36% (21-68)
80% (59-100)
Ref.
2.8 (1.1-7.5)
0.03
GvH aiguë III-IV MUD BM ATG (n=20) MRD BM no ATG (n=10)
10% (3-41)
50% (27-93)
Ref.
3.1 (0.8-11.0)
0.10
NRM à 1 an MUD BM ATG (n=20) MRD BM no ATG (n=10)
25% (12-53) 40% (19-85)
0.4 Ref.
0.25
PT-Cy seul en prophylaxie de la GvH?
Moiseev, BBMT 2016
• 200 patients, greffe non apparentée CSP
• PT-Cy + tacrolimus + MMF
• Cohorte historique 125 patients, greffe non apparentée CSP,
ATG + tacrolimus + MMF/méthotrexate
=> baisse significative du taux GvH dans le groupe PT-Cy +
tacrolimus + MMF ainsi qu’amélioration de la survie dans ce
groupe
24
D’après la communication orale de J. Scheid, EBMT 2016
PT-Cy seul en prophylaxie de la GvH?
25
Moiseev, BBMT 2016
D’après la communication orale de J. Scheid, EBMT 2016
0 xx xx xx xx xx
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
Jours post-greffe
ATG
PT-Cy
GvH aiguë II-IV 1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
Jours post-greffe
ATG
PT-Cy
GvH aiguë III-IV
0 xx xx xx xx xx 0.0
0 xx xx xx
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
Jours post-greffe
ATG
PT-Cy
GvH chronique 1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
Jours post-greffe
ATG
PT-Cy
NRM
0.0 0 xx xx xx
0 xx xx xx
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
Jours post-greffe
ATG
PT-Cy
Survie globale 1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
Jours post-greffe
ATG
PT-Cy
Survie sans GvH
0.0 xx xx xx xx 0 xx
Inci
de
nce
(%
)
Inci
de
nce
(%
)
Inci
de
nce
(%
)
Inci
de
nce
(%
)
Inci
de
nce
(%
)
Inci
de
nce
(%
)
PT-Cy seul en prophylaxie de la GvH?
Solomon, BBMT 2014
• Sirolimus + PT-Cy après greffe non/apparentée de CSP avec un
conditionnement réduit
• Incidence GvH aiguë II-IV et GvH chronique: 46% et 31%
• NRM à 1 an 4%, survie globale à 2 ans 71%
26
D’après la communication orale de J. Scheid, EBMT 2016
Conclusion
PT-Cy est intéressant en post-transplantation, quelque soit le
type de greffe
Futurs options:
• PT-Cy + bortézomib? (A. Hosmi, BBMT 2015)
• PT-Cy + everolimus (phase II ouverture en avril 2016)
• PT-Cy + anticorps (brentuximab) à venir
A quand une étude prospective comparant PT-Cy +
tacrolimus + MMF avec les régimes standards ????
27
D’après la communication orale de J. Scheid, EBMT 2016
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