auto-immunité et maladies auto-immunes condition normale ou pathologique condition normale ou...
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Auto-immunité et maladies auto-immunesAuto-immunité et maladies auto-immunes
• Condition normale ou pathologiqueCondition normale ou pathologique• Auto-anticorps: marqueur ou agent pathogèneAuto-anticorps: marqueur ou agent pathogène• Réalité clinique mais cause rarement établieRéalité clinique mais cause rarement établie• Incertitude physio-pathologiqueIncertitude physio-pathologique• Maladie de l’individu ou due à l’environnementMaladie de l’individu ou due à l’environnement• Difficulté d’étude chez l’hommeDifficulté d’étude chez l’homme• Limites des modèles animauxLimites des modèles animaux
Agent extérieur Terrain favorisant
Cellules mésenchymateuses à
résidence articulaire
Réaction inflammatoire chronique
Destruction os et cartilage
Sexe féminin Hormones
Facteurs génétiques
Bactérie ? Virus ?
Autres ?
Production de facteurs inflammatoires
Cellules mononucléées
à destination articulaire
Pathogénie de la Polyarthrite RhumatoïdePathogénie de la Polyarthrite Rhumatoïde
Exogenous factors
Endogenous factors
Mesenchymal cellsin residence inside joints
Blood-derived mononuclear cellsin migration to joints
HLA-DR4
Chronic inflammatory reaction
Production of proinflammatory factors
Bone and cartilage destruction
ForestTick biteBorrelia
Pathogenesis of Lyme ArthritisPathogenesis of Lyme Arthritis
Two diseases with the same cytokines
Lyme arthritis Rheumatoid arthritis
Origin Infectious Auto-immune
Genetics DR 4 (60%) DR4 (60 %)
DR4 subtypes 0401, 0404 0401, 0404
T cell infiltration Yes, Th1 Yes, Th1
TCR specificity Borrelia Ag HSP Ag
Cytokines TNF, IL-1 TNF, IL-1
Bacteria Direct, Borrelia Indirect, HSP
Treatment Antibiotics Methotrexate, anti-TNF
Interactions cellulaires et destructionInteractions cellulaires et destruction
MonocytesMonocytes C mésenchymateusesC mésenchymateuses
Cellules pathogènesCellules pathogènes
Lymphocytes TLymphocytes TIL-17IL-17IFN-IFN-
IL-1IL-1 TNF-TNF-IL-18IL-18
DestructionDestruction
CytokinesCytokinesEnzymesEnzymes
IL-12IL-12IL-15IL-15
Interactions cellulaires et Interactions cellulaires et contrôle de la destructioncontrôle de la destruction
MonocytesMonocytes Cellules Cellules mésenchymateusesmésenchymateuses
Lymphocytes Th1 pathogènesLymphocytes Th1 pathogènes
Lymphocytes Th2 protecteursLymphocytes Th2 protecteurs
IL-17IL-17IFN-IFN-
IL-1IL-1 TNF-TNF-
IL-1-RaIL-1-RaIL-10IL-10
IL-4IL-4
RécepteursRécepteurssolublessolubles
IL-18IL-18DestructionDestruction
RéparationRéparation
TGF-TGF-Anticorps
IL-15IL-15IL-12IL-12
Pathogénie de la sclérodermiePathogénie de la sclérodermie
Agent extérieurInfectieux ?Chimique?
Facteurs favorisantsGénétiquesHormonaux
Cellules mononucléees À destination tissulaire
Cellules mésenchymateuses À résidence tissulaire
Réaction inflammatoire chroniqueInteractions cellulaires
Production de facteurs solubles
Synthèse de matrice extra-cellulaire
Interactions cellulaires et réparationInteractions cellulaires et réparation
MonocytesMonocytes Cellules Cellules mésenchymateusesmésenchymateuses
Lymphocytes Th2 pathogènesLymphocytes Th2 pathogènes
IL-10IL-10
IL-4IL-4 TGF-TGF-
Synthèse de matriceSynthèse de matrice
CytokinesCytokinesFacteurs de croissanceFacteurs de croissance
Facteurs de croissanceFacteurs de croissance
Interactions cellulaires et Interactions cellulaires et contrôle de la fibrosecontrôle de la fibrose
MonocytesMonocytes Cellules Cellules mésenchymateusesmésenchymateuses
Lymphocytes Th2 pathogènesLymphocytes Th2 pathogènes
Lymphocytes Th1 protecteursLymphocytes Th1 protecteurs
IL-17IL-17IFN-IFN-
Facteurs de croissanceFacteurs de croissanceIL-10IL-10
IL-4IL-4
RécepteursRécepteurssolublessolubles
IL-18IL-18
DestructionDestruction
FibroseFibroseTGF-TGF-
Anticorps
IL-15IL-15IL-12IL-12
Cytokines T et maladies
TH 1 TH 2
IL 2 IL 4 IL 10IL 5IFN
Arthrite de Lyme TuberculoseLèpre
Polyarthrite rhumatoïdeSclérose en plaquesCrohnPsoriasisEndocrinopathies auto-immunes
Maladies allergiquesAsthmeSclérodermie
LupusInfection VIHGrossesse
INHIBITION
IL 13IL 17
Différenciation thymique des lymphocytes T Différenciation thymique des lymphocytes T
•Prothymocytes•Cortex:
CD4- CD8 - Réarrangement puis CD4+ CD8 +
Sélection positive interaction TCR /MHC épithélium thymiqueSélection négative interaction TCR/peptide
TCR autoréactif ApoptoseTCR non fonctionnel ApoptoseTCR fonctionnel Maturation
•Medulla: CD 4+ ou CD 8+
•Migration vers les organes lymphoïdes secondaires
Différenciation thymique Différenciation thymique des lymphocytes T des lymphocytes T
• Prothymocytes
•Cortex: CD4- CD8 - CD4+ CD8 + TCR +Sélection positive Sélection négative
• Medulla: CD 4+ ou CD 8+
• Migration vers les organes lymphoïdes secondaires
Maladies auto-immunes et facteurs liés au soiMaladies auto-immunes et facteurs liés au soi
• Génétique :Génétique : Facteur associé, plus lié au pronosticFacteur associé, plus lié au pronosticMHC : MHC :
DR 3 : Connectivites DR 3 : Connectivites DR2 : SEP DR2 : SEP DR 1, DR 4 et sous- types : PR, diabèteDR 1, DR 4 et sous- types : PR, diabète
Complément : Voie classique et lupusComplément : Voie classique et lupusCytokines : Polymorphismes TNF Cytokines : Polymorphismes TNF , IL 1 , IL 1 IL-4, IL-10IL-4, IL-10SexeSexe
Analyse extensive, pronostic, pharmaco-génomiqueAnalyse extensive, pronostic, pharmaco-génomique• Hormones: oestrogènesHormones: oestrogènes
The Shared Epitope
--QKRAEDRB1*0403
--DERAADRB1*0402
RASERRRAADRB1*1001
RASEQRRAADRB1*0102
RASEQRRAADRB1*0101
RASE QRRAADRB1*0405
RASEQRRAADRB1*0404
RASEQKRAADRB1*0401
Determination of the shared epitope
HLA DRB1
Shared epitope
C+
C-
4
QK71
IDE71
E74
QR71
S57
C+(B)
B27
1
52
2
7+9
10
8+12
C+
C-
4
QK71
IDE71
E74
QR71
S57
C+(B)
B27
1
52
2
7+9
10
8+12
C+
C-
4
QK71
IDE71
E74
QR71
S57
C+(B)
B27
1
52
2
7+9
10
8+12
+/+ +/- -/-
0401 / 0405 01 / 02 0403 / 08 ou 12
Shared epitope association with increased probability of destruction and treatment with infliximab
0
1
2
3
4
5
6
-/- +/- +/+
Increased risk related to SE
Od
d r
atio
Destruction Infliximab treatment
•Risk for destruction was calculated in a population of 637 RA patients
•Probability to be treated with infliximab was calculated in a population of 165 treated patients
0
2
4
6
8
10
N/N S/N S/S
Association between the SE status and the risk for RA joint destruction in Syria and France
Odds
Ratio
France Syria
Indices of inflammation and destruction according to IL-1B(+3954) polymorphisms
3030
2020
1010ES
R (m
m/h
r)
IL-1B 2+ 2-
p = 0.0005
2.02.0
1.51.5
1.01.0
Lar
sen
ind
ex
p = 0.006
IL-1B 2+ 2-0.50.5
3030
2020
1010ES
R
ES
R (m
m/h
r)(m
m/h
r)
IL-4IL-4 1+1+ 1-1- 2+2+ 2-2-
p = 0.04p = 0.04
2.02.0
1.51.5
1.01.0
Lar
sen
ind
exL
arse
n in
dex
p = 0.004p = 0.004
IL-4IL-4 1+1+ 1-1- 2+2+ 2-2-0.50.5
Indices of inflammation and destruction according to IL-4 polymorphisms
Maladies auto-immunes Maladies auto-immunes et environnementet environnement
• VirusVirusParvovirus B19, HTLV-1, EBVParvovirus B19, HTLV-1, EBV
• BactériesBactériesRéaction croisée: Streptocoque et RAARéaction croisée: Streptocoque et RAAArthrite de Lyme et polyarthrite rhumatoïdeArthrite de Lyme et polyarthrite rhumatoïde
• Produits chimiques et physiquesProduits chimiques et physiquesUVUVPVCPVCMédicaments: oestro-progestatifs, Médicaments: oestro-progestatifs, bloquantsbloquants
Auto-immunité et réponse non-spécifiqueAuto-immunité et réponse non-spécifique
• Lymphocytes T :Lymphocytes T :Fréquence: 1/1000 des lymphocytes spécifiquesFréquence: 1/1000 des lymphocytes spécifiquesMarqueurs d’activation et mémoireMarqueurs d’activation et mémoireMigration et molécules d’adhésionMigration et molécules d’adhésion
• Lymphocytes B :Lymphocytes B :Réponse polyclonale secondaireRéponse polyclonale secondaire
• Cytokines :Cytokines :Proinflammatoires: IL 1, TNF Proinflammatoires: IL 1, TNF , IL 6, IL 6Anti-inflammatoires: IL 4, IL 10, TGF Anti-inflammatoires: IL 4, IL 10, TGF Régulatrices: Régulatrices: TH 1/TH 2TH 1/TH 2T CD25+ IL 10, TGF T CD25+ IL 10, TGF
Auto-anticorps et maladies auto-immunesAuto-anticorps et maladies auto-immunes
• DéfinitionDéfinition• Mise en évidenceMise en évidence• Aide au diagnostic qui reste cliniqueAide au diagnostic qui reste clinique• Valeur diagnostiqueValeur diagnostique
SensibilitéSensibilité
Spécificité Spécificité • Valeur pronostiqueValeur pronostique
Auto-anticorps et maladies auto-immunesAuto-anticorps et maladies auto-immunes
• Facteurs rhumatoïdes :Facteurs rhumatoïdes :Anti-Fc des IgG : PR, aussi Sjögren, infections, normauxAnti-Fc des IgG : PR, aussi Sjögren, infections, normaux
• Anticorps anti-fillagrine ou anti-CCP: Anticorps anti-fillagrine ou anti-CCP: dirigés contre des peptides cycliques citrullinésdirigés contre des peptides cycliques citrullinéstrès spécifiques de la PR (99 %)très spécifiques de la PR (99 %)
• Anticorps anti - nucléaires :Anticorps anti - nucléaires :IFIIFI peu spécifiques, méthode de dépistagepeu spécifiques, méthode de dépistageAnti – ADN natif : surtout lupus si taux élevésAnti – ADN natif : surtout lupus si taux élevésAnti - antigènes solublesAnti - antigènes solubles
Sm: lupusSm: lupusRNP: connectivitesRNP: connectivitesSSA, SSB : SjögrenSSA, SSB : Sjögren
LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE:LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE:autoanticorpsautoanticorps
Anticorps antinucléaires:Anticorps antinucléaires:IFIIFI: aspect variable: aspect variable
DNA natifDNA natif:: Test de FarrTest de Farr (RIA) (RIA)IFI Crithidia luciliaeIFI Crithidia luciliae
Antigènes solubles: Antigènes solubles: SmSm: 30 %: 30 %
RNP; SSA RNP; SSA
IFI homogène
IFI mouchetée
Auto-anticorps à rôle pathogène probableAuto-anticorps à rôle pathogène probable
• Anti-cellules sanguinesAnti-cellules sanguinesCytopénies autoimmunesCytopénies autoimmunes
• Anti - récepteurs:Anti - récepteurs:Basedow : Stimulation RTSHBasedow : Stimulation RTSHMyasthénie : Inhibition récepteur acétyl choline Myasthénie : Inhibition récepteur acétyl choline
• ANCA: vascularitesANCA: vascularitesActivation des polynucléaires et adhésionActivation des polynucléaires et adhésionSpécificité anti-MPO (PAN) et PR3 (Wegener)Spécificité anti-MPO (PAN) et PR3 (Wegener)
• Anti-phospholipides : Anti-phospholipides : Anticoagulant biologique mais thromboses cliniquesAnticoagulant biologique mais thromboses cliniques
Anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles
• Anticorps à rôle pathogène• Reconnaissance des activités enzymatiques• Activation des polynucléaires: adhésion, production de
cytokines, enzymes, radicaux libres• Valeur diagnostique faible
importance du contexte• Valeur pronostique statistique
relation entre taux et gravité/récidive difficile à appliquer au suivi d’un malade
ANCA Fluorescence Cible Associations
C ou D-ANCA Diffuse PR3 Wegener
P-ANCA Pé rinuclé aire MPO PAN microscopique
Churg et Strauss
Anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles
ImmunosuppresseursImmunosuppresseurs• CorticoïdesCorticoïdes
Effet anti-inflammatoireEffet anti-inflammatoireEffet catabolique et anti-anaboliqueEffet catabolique et anti-anabolique
Solumedrol: iv vascularites 1 g x 3 JSolumedrol: iv vascularites 1 g x 3 JCortancyl: per os 1 mg/kg; 10 mgCortancyl: per os 1 mg/kg; 10 mg
• AntimétabolitesAntimétabolitesInhibition de la synthèse des bases nucléotidiquesInhibition de la synthèse des bases nucléotidiquesEffet anti-prolifératifEffet anti-prolifératifInhibition de l'expansion lymphocytaireInhibition de l'expansion lymphocytaire
Apoptose des lymphocytes T activés.Apoptose des lymphocytes T activés.Azathioprine ou Imurel : 100 mg/jAzathioprine ou Imurel : 100 mg/jMéthotrexate: 7.5 à 20 mg/semaineMéthotrexate: 7.5 à 20 mg/semaineLéflunomide ou Arava: 20 mg/jLéflunomide ou Arava: 20 mg/jAcide mycophénolique ou Cellcept: 1 à 2 g/jAcide mycophénolique ou Cellcept: 1 à 2 g/j
ImmunosuppresseursImmunosuppresseurs
• CytotoxiquesCytotoxiquesCyclophosphamide (Endoxan)Cyclophosphamide (Endoxan)Chlorambucil (Chloraminophène)Chlorambucil (Chloraminophène)
• Ligands des immunophilinesLigands des immunophilinesCyclosporine A (Sandimmun/Néoral) Cyclosporine A (Sandimmun/Néoral)
se lie aux cytophilines.Le complexe bloque la calcineurine et se lie aux cytophilines.Le complexe bloque la calcineurine et la transcription des gènes de cytokinesla transcription des gènes de cytokines
Tacrolimus (Prograf) se fixe à une autre immunophiline, la FKBPTacrolimus (Prograf) se fixe à une autre immunophiline, la FKBPRapamycine (Rapammune) bloque l'effet de l'IL-2 et Rapamycine (Rapammune) bloque l'effet de l'IL-2 et
l'expansion des lymphocytes activés.l'expansion des lymphocytes activés.
ImmunosuppresseursImmunosuppresseurs
• Conséquences à court terme:Conséquences à court terme:Infections (virus et bactéries intra-cellulaires)Infections (virus et bactéries intra-cellulaires)Vaccinations (CI vaccins vivants)Vaccinations (CI vaccins vivants)Défaut de réponse anti-inflammatoire (retard au diagnostic)Défaut de réponse anti-inflammatoire (retard au diagnostic)
• Conséquences à long terme:Conséquences à long terme:Cancers (virus, UV)Cancers (virus, UV)Lymphomes Lymphomes Atteinte vasculaire diffuseAtteinte vasculaire diffuse
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