ano chro de nombre étudiants

helene.cannoni@ap-hm.fr

ANOMALIESANOMALIES CHROMOSOMIQUESCHROMOSOMIQUES

DE NOMBREDE NOMBRE

DESCRIPTION ET MECANISMEDESCRIPTION ET MECANISME

définitions• Anomalie chromosomique : tout remaniement du

nombre ou de la structure des chromosomes• Remaniements équilibrés : sans gain ni perte de

matériel génétique; elles sont sans conséquence pour le sujet porteur

• Remaniements déséquilibrés :se traduisent par des manifestations cliniques d’autant + graves que la perte ou le gain de matériel est plus important

DESCRIPTION DES ANOMALIES DESCRIPTION DES ANOMALIES CHROMOSOMIQUESCHROMOSOMIQUES

• Constitutionnelles ou acquises:Constitutionnelles ou acquises:– anomalie chromosomique survenue avant

fécondation ou lors des premières divisions du zygote

– anomalie chromosomique apparue au cours de la vie et ne touchant qu’un seul organe

• Nombre ou structure du chromosome:Nombre ou structure du chromosome:– nombre: caryotype toujours déséquilibré– structure: caryotype équilibré ou déséquilibré

• Homogènes Homogènes

– toutes les cellules présentent l’anomalie chromosomique

• en mosaïque:en mosaïque:

– existence d’au moins 2 populations cellulaires à caryotype différent issues du même zygote (différent de la chimère)

DESCRIPTION DES ANOMALIES DESCRIPTION DES ANOMALIES CHROMOSOMIQUESCHROMOSOMIQUES

ANOMALIES CHROMOSOMIQUES ANOMALIES CHROMOSOMIQUES DE NOMBREDE NOMBRE

• 1956: Tijo et Levan: Formule chromosomique humaine à 46

chromosomes (génome humain :diploïde 2n chromosomes)

• 1959: Lejeune, Gautier et Turpin: Première anomalie chromosomique

identifiée: la trisomie du groupe G• 1970: techniques de marquage

La plupart des anomalies chromosomiques constitutionnelles ont pour conséquences des anomalies de dosage génique (≠maladies par mutation génique qui correspondent à des anomalies qualitatives du message héréditaire)

ANOMALIES CHROMOSOMIQUES ANOMALIES CHROMOSOMIQUES DE NOMBRE CONSTITUTIONELLESDE NOMBRE CONSTITUTIONELLES

POLYPLOÏDIESPOLYPLOÏDIES• Nombre anormal de lot haploïde (génome

total: > 2N , 3N, 4N)• Triploïdie (3x23): 69 chromosomes

– 20% fausses couches spontanées– mécanisme: digynie ou diandrie

• Tétraploïdie (4x23): 92 chromosomes– 6% fausses couches spontanées

Triploïdie (3x23): 69 chromosomes

ANEUPLOÏDIESANEUPLOÏDIES

Une seule paire chromosomique : (2N+1) ou (2N-1)

MONOSOMIE (2N-1) : 45, X

TRISOMIE (2N+1)

autosomes : 213; 133; 183; 83

gonosomes : 47, XXY; 47, XXX

DESCRIPTION DES ANOMALIES DESCRIPTION DES ANOMALIES CHROMOSOMIQUESCHROMOSOMIQUES

TRISOMIE 21

Fréquence de la trisomie 21 à la naissance en fonction de l’âge maternel

Age maternel Fréquence(ans) (pour 1000 naissances vivantes)

20-29 0,330-34 1,735-39 3,540-44 14>45 26

ORIGINE

Non-Disjonction Méiotique

mère père- M.I 60% 12%- M.II 16% 12%

• Age Maternel (Répartition Bimodale)

>= 38 Ans : Diagnostic Anténatal

Risque de récurrence : parents ayant eu un enfant +21 : 1%

TRISOMIE 21

Avant la naissanceSignes échographiques font rechercher une anomalie chromosomique par étude du caryotype fœtal

retard de croissance intra-utérinfémurs courtshygroma kystique du cousténose duodénalecanal atrioventriculaire

A la naissancehypotonie axiale et périphérique +++

TRISOMIE 21CLINIQUE :

Anomalies Cranio-FacialesFacies LunaireMicrocephalieObliquite paupières,yeux larmoyantsEpicanthusNuque plateLangue épaisse

Retard mental, troubles du comportement

Hypotonie musculaire, abdomen distendu

Anomalies OrganesAnomalie Cardiaque +++ C.A.VAnomalies Digestives

Sensibilité +++ •Aux Infections•Aux Hémopathies : L.A : Risque X 20

Pli Palmaire TransverseEnfants affectueux très sensibles à la musique

Trisomie 21

FORMES CYTOGENETIQUES

• Trisomie libre : 92.5%

• Translocation Robertsonienne: 4.8% Non-Disjonction t(14;21)

• En mosaique :2,7%

47,XY,+21

47,XX,+21

Translocation robertsoniennedéséquilibrée

Trisomie 21 par translocation

TRISOMIE 13

FREQUENCE: 1/5000 à 1/10000

Age maternel élevéCLINIQUE: poids normal diminué

– Dysmorphie cranio- faciale ++MicrocéphalieMicrophtalmieAplasie Médio-FacialeBec de lièvre + Fissure Palatine

– Membres Hexadactylie (81%)Malformation des Pieds : Pieds en Piolet

– Anomalies ViscéralesCérébrales ―> EncéphalopathieCardiaques +++ civRénalesDigestives

– Durée de Vie Courte < à 3 mois -> Avortement Spontané Précoce

TRISOMIE 13

CYTOGENETIQUE:

– Trisomie 13 libre ++

– Trisomie Translocation translocation parentale (13;14)

– Trisomie Partielle (Anomalie de Structure)

FREQUENCE: FREQUENCE: 1/8000 1/8000 NaissancesNaissances

Sexe ratio 4 / 1 Sexe ratio 4 / 1

Age maternel élevéAge maternel élevé

CLINIQUE: CLINIQUE:

• HypotrophieHypotrophie (malgré post maturité) (malgré post maturité)

• Dysmorphie cranio- facialeDysmorphie cranio- faciale

oreilles faunesquesoreilles faunesques

Micrognathie (88% des cas)Micrognathie (88% des cas)

saile occipitalesaile occipitale

• Tronc : Tronc :

- Cou court - Cou court

- Thorax court- Thorax court– Bassin étroitBassin étroit

TRISOMIE 18

TRISOMIE 18

•Membres :Membres :

Chevauchement doigtsChevauchement doigts

Flexion irréductibleFlexion irréductible

pieds pioletpieds piolet

•Anomalies ViscéralesAnomalies Viscérales

Cardiaques 95 % : C.I.VCardiaques 95 % : C.I.V

Digestives (omphalocèlé)Digestives (omphalocèlé)

•EncéphalopathieEncéphalopathie

Durée de vie < 1anDurée de vie < 1an

CARIOTYPE: CARIOTYPE:

Trisomie 18 libre : 80 %Trisomie 18 libre : 80 %

Mosaïque : 10 %Mosaïque : 10 %

ou hérités: translocation parentaleou hérités: translocation parentale

Trisomie 18

SYNDROME DE KLINFELTER

En 1942, KLINFELTER décrit un syndrome associant :

• Gynécomastie• Atrophie testiculaire• AzoospermieFréquence1 à 2/1000naissances masculines

A la naissance et dans l’enfance pas d’élément évocateurReconnu à l’adolescence ou à l’âge adulte (bilan de

stérilité)Hypogonadisme constant

- sclérohyalinose des tubes séminifères- lignée germinale arrêtée au stade de spermatocyte-azoospermie quasi constante-chute de la testostérone plasmatique et augmentation de la FSH et LH

Cytogénétique : 80% caryotype 47,XXY homogène

47,XXY

SYNDROME DE TURNERFREQUENCE: 1/2000 Naissance 0,4%0 sexe feminin

CAS CLINIQUES:– Petite Taille < 1,5 m– Aménorrhée– Agénésie Ovarienne– Pterygium Coli

– Palmature du cou– Cheveux bas implantés

– Thorax en Bouclier– Caractère Sexuels II = 0

HISTOLOGIE– Gonades ; bandelette fibreuse– QI presque normal

CARYOTYPE : 45,X

CHROMATINE SEXUELLE absente

45,X

ANEUPLOÏÏDIES

• Les plus fréquentes des anomalies chromosomiques

• Cause la plus fréquente de retard mental chez l’homme

• 5% des grossesses reconnues cliniquement • 10 à 20% des œufs fécondés ont un nombre

anormal de chromosomes• Forte sélection in utero• Non disjonction méiotique

MEIOSE

Phase de réplication de l’ADN suivie de deux divisions cellulaires:

•Première division méiotique : Méiose Réductionnelle:ségrégation des deux chromosomes homologues sans clivage des centromères

•Prophase: 4 stades: leptotène, zygotène, pachytène,diplotène•Métaphase•Anaphase •Télophase

•Deuxième division méiotique : Méiose Equationnelle Ségrégation des chromatides sœurs avec clivage des centromères•Prophase•Métaphase•Anaphase•Télophase

Processus de division cellulaire permet d’aboutir à la formation de gamètes haploïdes (1N,1c)

MEIOSE

MI

MII

2N-4c

1N-2c

1N-1c

Figure 1 | Meiotic ‘timelines’ for humans.

Globule polaireGlobule polaire

Figure 1 | Meiotic ‘timelines’ for humans.

Arrêt fin de prophase I au stade diplotène Globule polaire

Globule polaire

Ovocyte II: bloquéau stade de la métaphase II

Particularité de la méiose chez la femme• A la première division : dépend du succès de la

ségrégation des chromosomes homologues– Maintenance physique entre homologues jusqu’à

anaphase I : rôle des sites de recombinaison ou chiasma

– Contraintes physiques au niveau des centromères des chromatides soeurs

MEIOSE

Particularité de la méiose chez la femme

• A la deuxième division: similaire à une division mitotique: dépend

• Ségrégation des chromatides sœurs• Cohésion doit être maintenue le long

du chromosome jusqu’à l’anaphase I et maintenue entre les centromères des chromatides sœurs jusqu’à l’anaphase II.

MEIOSE et ANOMALIE MEIOTIQUENON DISJONCTION MEIOTIQUE

Théorie Classique

A B

NON DISJONCTION:

A: Vraie Non Disjonction Méiose I ou II

les chromosomes homologuesmigrent ensemble au même pôle à l’anaphase I par défaut du processus de recombinaison

B: Non Disjonction Achiasmatique

ségrégation indépendante des deux chromosomes homologues, liée à l’absence de formation de chiasma

A

B

MEIOSE et ANOMALIE MEIOTIQUENON DISJONCTION MEIOTIQUE

NON DISJONCTION MEIOSE I NON DISJONCTION MEIOSE II

MI MI

MIIMII

MEIOSE et ANOMALIES MEIOTIQUESNON DISJONCTION MEIOTIQUE

Nouvelles données

DIVISION PREMATUREE DES CHROMATIDES SOEURS

C C: séparation prématurée des chromatides sœursqui conduit une chromatide

à migrer avec un chromosome homologue

MEIOSE I

MEIOSE et ANOMALIES MEIOTIQUESNON DISJONCTION MEIOTIQUE

Nouvelles données

A

DIVISION PREMATUREE DES CHROMATIDES SOEURS

C

MII

MI

MEIOSE et ANOMALIE MEIOTIQUENON DISJONCTION MEIOTIQUE

NON DISJUNCTION MEIOSE I

NON DISJUNCTION MEIOSE II

DIVISION PREMATUREE DES CHROMATIDES SOEURS

Analyse en fin de métaphaseII

INCIDENCE DES ANEUPLOÏDIES 5 % des conceptions chez l’homme sont aneuploides

A priori estimation sous estimée

Nouvelles données a partir des centres de procréation médicalement assistée20% d’aneuploidies diagnostic préimplantatoire

Etude sur les gamètes humains avec des techniques de cytogénétique

Sperme fréquence des gamètes aneuploides est de 2%Nullisomique ou disomique

Ovocytes: Fréquence très élevée1000 ovocytes obtenue de FIV taux d’aneuploidies est de 20-25%Des analyses spectral karyotyping (génome entier) donne un taux plus élevéVolarik et al (14) sur 90 ovocytes analyses en MI ségrégation pour les chromosomes 16-18-21 et X obtient 10 anomalies

Ségrégation chromosomique dans l’espèce humaine très fort taux d’erreur

ORIGINE DES ANEUPLOÏDIES

• TRISOMIE 21:

• METHODES:

• Première étude : Variant du chromosome 21

• Marqueur polymorphes de l’ADN génomique

ORIGINE DE LA TRISOMIE 21

• RESULTATS:

ORIGINE MATERNELLE

• Erreur en division I : 80% hétérodisomie pour le 21

• Erreur en division II : 20%isodisomie pour le 21

MONOSOMIE X

• 45,X

• 70 à 80% des 45,X ont un seul chromosome d’origine maternelle

• Perte du chromosome X ou Y soit pendant la spermatogénèse soit au moment de la fécondation

•Pas d’influence de l’âge maternel

ORIGINE DES ANEUPLOÏDIES

ORIGINE DES ANEUPLOÏDIES

Variation importante en fonction du chromosome en ce qui concerne l’origine parentale et le stade de l’erreur méiotique

• Erreur d’origine paternelle– dans 50% des 47,XXY ou Trisomie 2– 5 à 10% pour les autres paires chromosomiques

• Variabilité: stade de l’erreur MI ou MII– Trisomie 18 : MII

DONNEE GENERALE: Prédominante Erreur maternelle MI

EFFET DE l’AGE MATERNEL ET TRISOMIE

• 1876 : Fraser : enfants nés avec un syndrome de Down étaient souvent les derniers nés de famille nombreuses

• Penrose en 1933 : Etude épidémiologique augmentation du risque avec l’augmentation de l’âge maternel

• Lien entre Age maternel et trisomie 21

• Première hypothèse :Plus la femme est âgée, plus les ovocytes restent longtemps bloqués en phase I et plus risque d’accumulation d’accidents susceptibles de léser le fuseau favorisant une nondisjonction

Origine du chromosome 21 est maternelle

• Deuxième hypothèse: l’âge maternel avancé n’augmente pas la fréquence des non disjonctions mais c’est la survie des fœtus trisomiques qui est facilitée par une altération du mécanisme de sélection in utéro

Origine du chromosome 21 est aussi bien maternelle que paternelle

EFFET DE l’AGE MATERNEL ET TRISOMIE

• Modèle de LAMB:

• Deux facteurs:

– Premier:• Bivalent « fragile » (à la période fœtale)• Âge indépendant

– Deuxième:

• Anomalie de la métaphase I dépendant de l’âge maternel qui rend les femmes âgés moins efficaces pour la ségrégation des bivalents

• Anomalies des formation du fuseau et du contrôle de l’anaphase.

• Trisomie 21 et 16 rendent compte de ceci mais pas la trisomie 15

EFFET DE l’AGE MATERNEL ET TRISOMIE

conclusion

Connaissance des mécanismes des anomalies chromosomiques d’un grand intérêt car elle permet leur prévention