ains et ippains et ipp drs: ch. laouani kechrid – f. ben rejeb - a.ben anaya – s. el ajmi stml...
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•AINS et IPPAINS et IPP
Drs: Ch. LAOUANI KECHRID – F. BEN REJEB Drs: Ch. LAOUANI KECHRID – F. BEN REJEB - A.BEN ANAYA – S. EL AJMI- A.BEN ANAYA – S. EL AJMI
STML SOUSSE - Laboratoires SAIPHSTML SOUSSE - Laboratoires SAIPH31 Août 200731 Août 2007
InflammationInflammation
• DR C. LAOUANI KECHRID
Défense de l’organisme : une phase locale et une réponse générale.
Reconnaissance par : Certaines cellules :monocytes/macrophages…
et/ou par : Certaines protéines : Ac, protéines du système
d’activation plasmatique (facteur de Hageman du système contact, C3 …) d’une substance identifiée comme étrangère.
Mise en jeu séquentielle directe ou indirecte de tout un ensemble de cellules et de médiateurs dont l’ordre d’intervention n’est pas toujours clair.
InflammationInflammation
InflammationInflammation aigueaigue Traumatisme, infection, agents
physiques, agents endogènes … Phase vasculaire :
Vasoconstriction reflexe locale, immédiate et de courte durée puis vasodilatation locale des petits et des moyens vaisseaux (après quelques secondes, maximum dans une minute)
Modification du courant sanguin local Fibrino-formation, hématies en rouleaux,
margination des leucocytes, adhésion puis diapédèse
Augmentation locale de la perméabilité vasculaire, œdème
Phase cellulaire : afflux extravasculaire interstitiel des leucocytes PNN/leucocytes en premier, phagocytose
et libération d’enzymes hydrolytiques, lysosomiales et cytoplasmiques
Cellules mononuclées, macrophages: nettoyage du site inflammatoire
Phase de résolution.
Inflammation chroniqueInflammation chronique
Facteur déclenchant non éliminé ou inflammation autoentretenue : Composantes cellulaire et vasculaire
co-existantes ( 2 phases) Altération durable de la structure du vaisseaux,
parfois vascularite nécrosante, leucocytoclasie … Cellules mononuclées macrophages plutôt que
PNN PNN, PN Eosinophiles, lymphocytes, plasmocytes
interviennent secondairement Remodelage précoce du tissu conjonctif tissu
détruit fibro-inflammatoire riche en collagène (phagocytes et fibroblastes) / réparation
Cellules de l’inflammationCellules de l’inflammation
Cellules sanguines circulantes PNNMonocytes P N EosinophilesP N Basophiles Plaquettes Lymphocytes Plasmocytes
Cellules résidentes tissulaires Macrophages, histiocytes,
histiomacrophagesMastocytes Cellules endothéliales Fibroblastes
• Hépatocytes PRI• Cellules du SNC Fièvre
Médiateurs de l’inflammationMédiateurs de l’inflammation Système d’activation plasmatique Système de contact (Hageman,
Kininogène, prékallicreine) Coagulation, fibrinoformation, fibrinolyseComplément
Médiateurs cellulaires Provenant d’un acide aminé précurseur :
histamine et sérotonine Médiateurs lipidiques : eicosanoïdes et
PAF (plateled activating factor)
Radicaux libres oxygénés et monoxyde d’azote
Cytokines (IL 1 à 18, TNF -, INF --, facteurs de croissance (TGF) et cytokines chimiotactiques)
Neuromédiateurs et inflammation neurogène
Molécules d’adhésion (ICAM, VCAM…)Enzymes de destruction tissulaire
De l’inflammation aux AINSDe l’inflammation aux AINS
Depuis l’antiquité: décoctions, extraits de plantes et de saules
La majorité contenait en fait des dérivés salicylés
1763 : Ed stone démontra que les extraits d’écorce de saule (salix alba) sont aussi efficaces pour le traitement des fièvres paroxystiques que ceux de l’écorce de quinquina
Principe actif : salicine ou salicoside (glucoside) (Leroux1827)
Depuis 1860 : on lui a substitué progressivement l’acide salicylique obtenu par hydrolyse et oxydation de la salicyline ou entièrement synthétisé.
1893 : Hoffmann a produit l’acide acétylsalicylique (commercialisé depuis 1899 sous le non d’aspirine) (Dreser)
1949 : phénylbutazone
En 1950: résultats spectaculaires obtenus sous corticostéroïdes dans diverses affections inflammatoires dont le RAA
Mécanisme d’action : Modulent la biosynthèse des prostanoïdes en
inhibant la phospholipase Diminuent le nombres des leucocytes circulants
dans les tissus enflammés et TNF et IL1 Empêchent l’activité du complément Exercent un effet sur le transport ionique et un
effet antioxydant Réduisent la sécrétion d’enzymes
protéolytiques…
Nombreux effets indésirables
Recherche d’autres agents anti inflammatoires non stéroïdiens ?
Développent des AINS déjà connus
- Action anti PG de l’aspirine (Vane 1971)- Découverte des COX2 (1986)- 30/09/2004 : Vioxx retiré du marché
Dérivés de la pyrazolone Acétates, propionates, anthranilates et plus récemment les oxicames Cytostatiques (cyclophosphasmide, chlorambucil, azathioprine, méthotréxate)Autres immunosuppresseurs ( ciclosporine) Molécules dont les modes d’action ne sont pas clairement définis (chrysothérapie, superoxyde dismutase, antipaludéens, pénicillamine, lévamisole) AINS spécifique de la goutte (colchicine)Nouvelles molécules : anti TNF, INF, anti – interleukines 1 et 6 …
ANTI-INFLAMMATOIRES NON ANTI-INFLAMMATOIRES NON STÉROÏDIENS (AINS): STÉROÏDIENS (AINS):
MÉCANISMES D’ACTIONMÉCANISMES D’ACTION
Dr Fatma BEN REJEB
Hétérogénéité chimique
Mode d’action commun
INHIBITION DE LA CYCLO-OXYGENASE (COX):COX1: constitutive et ubiquitaireCOX2: inductible dans les monocytes
macrophages, polynucléaires, cellules synoviales et chondrocytes.
DIMINUTION DE LA PRODUCTION TISSULAIRE DES PROSTAGLANDINES (PG) ET THROMBOXANES (TX)
Toutes les propriétés thérapeutiques (notamment anti inflammatoire).
La plupart des effets indésirables.
Phospholipides membranaires
Phospholipase A2
Acide arachidonique
Inhibition par AINS
Lipo-oxygénase
PG et TX LeucotriènesA4,B4,C4,D4 et E4
Cascade de l’acide arachidonique et niveau d’action des AINS
Cyclo-Cyclo-oxygènaseoxygènase
Acide arachidonique
Oxygénation
(Cyclo-oxygénase)PG G2
PG H2
Enzymes spécifiques
PG (D 2,E 2, F 2alpha,I 2)
TX (A 2, B 2)
Réduction (Peroxydase)
Stimuli inflammatoires
Stimuli physiologiques
Activation du métabolisme de l’acide arachidonique
Isoforme inductible
Voie COX1
Voie COX2
Isoforme tissulaire constitutif ubiquitaire non inductible
TX A2, PG I2, PG E2
PG I2, PG E2
Régulation, homéostasie
Inflammation (adaptation)
Rôle des PG et intérêt de la découverte des deux isoformes COX1 et COX2 de la
cyclo-oxygénase
PG (homéostasie); si stimuli pro-inflammatoires, hypersécrétion générant la ↦réaction inflammatoire Physiologiquement (COX1): Régulation de l’agrégation plaquettaire (TX A2) Propriétés protectrices du mucus de la muqueuse
gastrique (PG I2,E2 et F2 alpha) Action vasodilatatrice assure le maintien du flux
sanguin rénal si hypo volémie (PGE2) Motricité bronchique et utérine, perméabilité du
canal artériel chez le fœtus, déclenchement du travail obstétrical
En cas de stimulation pro-inflammatoire (traumatisme, cytokines…) (COX2) PG E2 ↦et I2 Vasodilatation et action sur les FML et les
cellules endothéliales (rougeur + œdème) + sensibilisation des nocicepteurs à la bradykinine et l’histamine (douleur) + fièvre (co-action avec les cytokines IL1 et IL6)
Action des anti-inflammatoires non stéroïdiensAnti COX1:
Effets indésirables
Anti COX2:
Effets bénéfiques•Asthme et bronchospasme(LT<PG)
•Pouvoir anti - agrégeant plaquettaire
•Allongement du TS
•Effets gynéco-obstétricaux
•Gastrite, ulcère gastroduodénal, hémorragie digestive
•Baisse du flux sanguin rénal, insuffisance rénale surtout chez les terrains prédisposés, hyper K, hypo NA et majoration d’ HTA.
•Effet anti inflammatoire
•Effet antalgique
•Effet antipyrétique (↓ fièvre d’origine infectieuse, inflammatoire ou néoplasique, en inhibant la synthèse de la PG E2 y compris dans l’aire pré-optique de l’hypothalamus)
D’où l’intérêt des AINS anti COX2 sélectifs
Même efficacité
Moins d’effets secondaires que les AINS classiques non sélectifs
Types d’inhibition des cyclo-oxygénases
1-Les inhibiteurs compétitifs réversibles: compétition réversible AINS-acide arachidonique = molécules acides se fixent sur la même zone hydrophobe que l’acide arachidonique dans le système enzymatique
La plupart des AINS
2-Les inhibiteurs qui inactivent irréversiblement l’enzyme au cours du temps (Aspirine:probablement par acétylation de l’une des sous-unités de l’enzyme; indométacine, acide méclofénamique)
3-Les inhibiteurs compétitifs réversibles, dont l’action est liée au captage des radicaux libres(peroxydes activateurs de la réaction); effet de l’ acide salicylique du fait de son type phénolique
IN VITRO / Sites supplémentaires:
-Effets antagonistes de l’indométacine par le diflunisal(dérivé salicylique)
-Effets de potentialisation de l’action inhibitrice de l’indométacine par le kétoprofène
Inhibition de la lipo- oxygénase
- Voie de synthèse des leucotriènes
- L’aspirine et l’acide salicylique sont des inhibiteurs puissants de la 12 lipo-oxygénase
- Le diflunisal et le bénoxaprofène (dérivé propionique retiré du marché)
sont des inhibiteurs de la 5 lipo-oxygénase
Inhibition des réactions cellulaires de nature défensive ou immunologique
Inhibition de la migration des leucocytes et des macrophages (effet démontré pour l’ aspirine, phénylbutazone, indométacine ou acide méfénamique à concentrations thérapeutiques) + ralentissement de la migration des neutrophiles et des monocytes au site inflammatoire.En découpant la phosphorilation oxydative
(synthèse de l’ATP)En altérant la membrane des monocytes
En empêchant la synthèse du leucotriène (LTB4, facteur chimiotactique migration des leucocytes) (diflunisal)
Inhibition de la production d’anions superoxydes (O2) et de peroxydes (molécules très réactives et cytotoxiques) = intermédiaires engagés dans les voies métaboliques de l’AA
+ AINS captent et désactivent ces radicaux libres (salicylates)
Stabilisation des membranes lysosomiales et inhibition de la libération d’enzymes hydroliques destructives (terminus des réactions défensives cellulaires)
Aspirine, phénylbutazone, indométacine
Action directe et indirecte
Action centrale: inhibition de la myéloperoxydase
ACTION CENTRALE MEDULLAIRE INHIBITRICE DES CELLULES SOUCHES HEMATOPOETIQUES PRECURSEURS DES CELLULES IMPLIQUEES DANS L’ INFLAMMATION
Autres effets secondaires indépendants de l’inhibition de la
cyclo-oxygénaseImmuno-allergiques: Néphropathie interstitielle/glomérulaire sans
syndrome néphrotique ( début de traitement) Effets cutanéo-muqueux souvent bénins,
exceptionnellement : syndrome des Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, érythème polymorphe, vascularite, purpura.
Élévation enzymatique hépatique précoce/hépatite surtout choléstatique
Cytopénies périphériques ou centrales Fièvre allergique, bronchospasme…
Toxiques:Effets neurosensoriels et psychiquesElévation enzymatique hépatique
tardive surtout cytolytique Aplasie médullaire et anémie aplastique
récapitulons
Mode d’action principal des AINS: INHIBITION DES CYCLO-OXYGENASES 1 ET 2 Plusieurs autres modes sont moins bien connus Plusieurs schéma de l’inflammation qui ne cessent d’être actualisés L’action dépend du type chronique ou aigu de l’inflammation, du terrain, de la molécule utilisée, du moment de l’intervention du traitement
Syndicat des médecins de Libre Syndicat des médecins de Libre PratiquePratique
EPU : AINS et IPPEPU : AINS et IPPSousse, 31 Août 2007Sousse, 31 Août 2007
Las Anti-Inflammatoires Las Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS)Non Stéroïdiens (AINS)
A. BEN ANAYAA. BEN ANAYA
Que doit-on savoir sur les AINS ?Que doit-on savoir sur les AINS ?
Les règles d’utilisations rationnelles Les règles d’utilisations rationnelles etet
Sécurisantes des AINS ?Sécurisantes des AINS ?
Las Anti-Inflammatoires Non Las Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS)Stéroïdiens (AINS)
IntroductionIntroduction
Médicaments symptomatiques à action rapideMédicaments symptomatiques à action rapideeffets effets anti-inflammatoire, antalgiqueanti-inflammatoire, antalgique et et antipyrétiqueantipyrétique
L’une des classes thérapeutiques les plus prescritesL’une des classes thérapeutiques les plus prescrites
Acides faibles liposolubles liés aux protéines Acides faibles liposolubles liés aux protéines
Mode d’action Mode d’action inhibition des cyclo-oxygénasesinhibition des cyclo-oxygénases et et donc synthèse des prostaglandines.donc synthèse des prostaglandines.
Effets indésirables +++ (Effets indésirables +++ (digestifs digestifs à évoquer à évoquer systématiquement avec le patient)systématiquement avec le patient)
Mode d’action des AINSMode d’action des AINS
Les Les AINS AINS appelés « appelés « classiques classiques »» inhibent la inhibent la Cox1 et la Cox2 (constitutive et inductible)Cox1 et la Cox2 (constitutive et inductible)
Les Les Coxibs Coxibs (2000) inhibiteurs sélectifs de la (2000) inhibiteurs sélectifs de la Cox2 (inductible par un stimulus Cox2 (inductible par un stimulus inflammatoireinflammatoire
Action des AINS et des coxibs sur le métabolisme de Action des AINS et des coxibs sur le métabolisme de l’acide arachidoniquel’acide arachidonique
Phospholipides membranairePhospholipides membranaire
AINS coxib-
phospholipidase phospholipidase A2A2
Acide arachidoniqueAcide arachidonique
Cox 2Cox 2inductibleinductible
Prostanoides Prostanoides physiologiquesphysiologiques . . Muqueuse gastrique
. Plaquette . Rein . SNC . Appareil reproducteur
Prostanoides Prostanoides inflammatoiresinflammatoires
Cox 1Cox 1constitutivconstitutiv
ee
- -
Principales Classes D’ AINSPrincipales Classes D’ AINS
Nom de spécialitéNom de spécialité(Liste non exhaustive)
Dérivés pyrazolésDérivés pyrazolés Butazolidine
Dérivés indoliquesDérivés indoliques Indocid, Arthrocine
ArylcarboxiliquesArylcarboxiliques Profénid, Brufen, Cébutid,Naprosyne, Apranax, VoltarèneNifluril, Surgam
OxicamsOxicams Feldène, cycladolTilcotil, Mobic
CoxibsCoxibs Célébrex, Celoxx
Principales Classes D’AINSPrincipales Classes D’AINS
Nom de spécialitéNom de spécialité(Liste non exhaustive)
Groupe 1Groupe 1 Butazolidine
Groupe 2Groupe 2 Indocid, Arthrocine, Feldène Cycladol, Tilcotil, Mobic, Lodine
Groupe 3Groupe 3 Profénid, Brufen, Cébutid, Naprosyne, Apranax, Voltarène, Nifluril, Surgam
Groupe 4Groupe 4 Aspirine, Dolobis, Toprec, Nalgésic, Ponstyl
Les CoxibsLes Coxibs Célébrex, Celoxx
Les SalicylésLes Salicylés
Acide acétylsalicylique : (+ d’un siècle) anti-Acide acétylsalicylique : (+ d’un siècle) anti-inflammatoire, antalgique et antipyrétiqueinflammatoire, antalgique et antipyrétique
Effet anti-inflammatoire à dose élevée (3 à 5 g/j)Effet anti-inflammatoire à dose élevée (3 à 5 g/j)
Effet antiagrégant plaquettaire (100 à 500 mg/j)Effet antiagrégant plaquettaire (100 à 500 mg/j)
Effet uricosurique (4 à 5 g/j), effet inverse à Effet uricosurique (4 à 5 g/j), effet inverse à faible dose faible dose
Prescription réduite en rhumatologie (maladie Prescription réduite en rhumatologie (maladie de still, ostéome ostéoïde) de still, ostéome ostéoïde)
Effets indésirables fréquents (malgré formes Effets indésirables fréquents (malgré formes tamponnées)tamponnées)
Les PyrazolésLes Pyrazolés
La Phénylbutazone (Butazolidine), dernière La Phénylbutazone (Butazolidine), dernière molécule disponiblemolécule disponible
Cp de 100 mg, posologie utilisée: 200 à 600mgCp de 100 mg, posologie utilisée: 200 à 600mg
Risque Risque d’agranulocytosed’agranulocytose voire voire d’aplasie d’aplasie médullairemédullaire à limiter sa prescription à limiter sa prescription
Utilisée pour certaines SPA ou Gouttes Utilisée pour certaines SPA ou Gouttes réfractaires réfractaires
Surveillance hématologique ++ ( hémogramme et Surveillance hématologique ++ ( hémogramme et numération plaquettaire) toutes les 2 à 4 semainesnumération plaquettaire) toutes les 2 à 4 semaines
Les indoliquesLes indoliques
L’indométacine (L’indométacine (IndocidIndocid) ) est l’un des AINS est l’un des AINS de référencede référence
Le Sulindac (Le Sulindac (arthrocinearthrocine) est actif grâce à ) est actif grâce à son métabolite sulfuréson métabolite sulfuré
Cette classe se distingue par la fréquence Cette classe se distingue par la fréquence d’effets ind. neurosensorielsd’effets ind. neurosensoriels (céphalées, (céphalées, vertiges, étourdissements)vertiges, étourdissements)
Les arylcarboxiliquesLes arylcarboxiliques
Regroupent plusieurs molécules dont les Regroupent plusieurs molécules dont les propioniquespropioniques
Le Ketoprofène (Le Ketoprofène (Profénid Profénid ), diffuse rapidement à ), diffuse rapidement à travers la barrière Hemato-encephaliquetravers la barrière Hemato-encephalique
effet antalgique important, périphérique et effet antalgique important, périphérique et centralcentral
Les oxicamsLes oxicams
demi-vie plasmatique longuedemi-vie plasmatique longue
Souvent prescrits en une prise par jourSouvent prescrits en une prise par jour
Regroupent lesRegroupent les- piroxicam (- piroxicam (Feldène Feldène ®®) ) - ténoxicam (- ténoxicam (TilcotilTilcotil ®®))- méloxicam (- méloxicam (Mobic Mobic ®®))
Les CoxibsLes Coxibs
anti-Cox2 spécifiques, efficacité anti-Cox2 spécifiques, efficacité comparable à celle des molécules de comparable à celle des molécules de référence (ibuprofène, diclofenac, référence (ibuprofène, diclofenac, naproxène)naproxène)
meilleur profil de tolérance digestivemeilleur profil de tolérance digestive
Célébrex Célébrex ®®, Celoxx , Celoxx ®® deux représentants deux représentants sur le marché tunisiensur le marché tunisien
Posologie recommandée : 200 à 400mg/jPosologie recommandée : 200 à 400mg/j
Principales interactions Principales interactions médicamenteusesmédicamenteuses
Résultent notamment de la forte liaison des Résultent notamment de la forte liaison des AINS aux protéines plasmatiquesAINS aux protéines plasmatiques
AVK et antiagrégants plaquettaires: risque AVK et antiagrégants plaquettaires: risque hémorragiquehémorragique
Sulfamides hypoglycémiants: risque Sulfamides hypoglycémiants: risque hypoglycémie sévèrehypoglycémie sévère
Lithium et phénytoïnes: risque de surdosageLithium et phénytoïnes: risque de surdosage
Diurétiques et IEC: risque d’insuffisance Diurétiques et IEC: risque d’insuffisance rénalerénale
Les interactions pharmacocinétiquesLes interactions pharmacocinétiques
AINS Médicaments d’actionmodifiée
Conséquence
Pyrazolés Anticoagulants orauxSulfamides, phynotoine
Inhibition du métabolisme du 2ème medt Diminution de la clairance
Nombreux AINS
Digoxine, LithiumAminoglucosidesMethotrexate
Diminution de l’excrétion rénale du 2ème medt (risque de toxicité)
Aspirine Sintrom , DiamoxDépakine
Potentialisation de l’anti-coagulantDiminution de la sécrétion tubulaire rénale
Dérivés de l’aspirine
Dihydan, Dépakine Diamox
Compétition sur les sites de fixation protéiques
Les interactions Les interactions pharmacodynamiquespharmacodynamiques
MEDT AINS EFFET
Bêta–bloqueursIECDiurétiques
Tous Réduction de l’effet anti –HTARéduction de la natriurèse
Anticoagulants Tous Risque de saignement digestif
Sulphonylurées Salicylés Augmentation de l’effet hypoglycémiant
Alcool Tous Risque de saignement gastro intestinal
Ciclosporine Tous Potentialisation de la nephrotoxicité
Principaux effets Principaux effets indésirables des AINSindésirables des AINS
Complications DigestivesComplications Digestives
Complications gastro-duodénalesComplications gastro-duodénales Complications digestives intestinalesComplications digestives intestinales
Facteurs de risque :Facteurs de risque : -- Sujet âgé , Atcd d’ulcère ou d’hémorragie Sujet âgé , Atcd d’ulcère ou d’hémorragie
digestivedigestive - AINS utilisés à posologie élevée, association 2 - AINS utilisés à posologie élevée, association 2
AINSAINS - Co-prescription d’aspirine, d’AVK , d’anti - Co-prescription d’aspirine, d’AVK , d’anti
agrégants plaquettaireagrégants plaquettaire
Autres (- importants): Autres (- importants): -- corticoïdes, sexe féminin, affection inflamm. (PR) corticoïdes, sexe féminin, affection inflamm. (PR) - Tabac et Alcool- Tabac et Alcool
Effet antidiurétique et antinatriurétique (par Effet antidiurétique et antinatriurétique (par opposition au système Rénine –Angiotensine)opposition au système Rénine –Angiotensine)
Insuffisance rénale fonctionnelle :Insuffisance rénale fonctionnelle : Attention à la co-prescription d’ IEC-diurétiques !!!Attention à la co-prescription d’ IEC-diurétiques !!!
Néphrite interstitielle aigue immunoallergiqueNéphrite interstitielle aigue immunoallergique (rare)(rare)
Néphrite interstitielle aigueNéphrite interstitielle aigue associée à un syndrome associée à un syndrome néphrotique par lésions glomérulaires (PBR ++)néphrotique par lésions glomérulaires (PBR ++)
L’hyperkaliémieL’hyperkaliémie par hyperaldostéronisme par hyperaldostéronisme secondaire (Indométacine)secondaire (Indométacine)
Complications rénalesComplications rénales
Complications allergiquesComplications allergiques
Manifestations allergiques cutanées :Manifestations allergiques cutanées : éruptions éruptions urticariennes urticariennes dermatoses bulleuses graves dermatoses bulleuses graves ((syndrome de Stevens-Johnson, synd. de Leyll)syndrome de Stevens-Johnson, synd. de Leyll)
Vascularites médicamenteuses :Vascularites médicamenteuses : rare mais rare mais décritedécrite
Survenue de bronchospasmeSurvenue de bronchospasme((AINS contre-indiquées chez les patients aux AINS contre-indiquées chez les patients aux ATCD d’asthme et d’affections allergiques)ATCD d’asthme et d’affections allergiques)
Survenue exceptionnelle Survenue exceptionnelle d’œdème de Quinckd’œdème de Quinck ou de ou de choc anaphylactiquechoc anaphylactique
Complications hépatiquesComplications hépatiques
Hépatites immunoallergique et/ou toxiques Hépatites immunoallergique et/ou toxiques (<1%): hépatites cholestatiques, cytolytiques (<1%): hépatites cholestatiques, cytolytiques ou mixtesou mixtes
Cytolyse modérée (10 à 30% cas) sans Cytolyse modérée (10 à 30% cas) sans évolution vers une hépatite médicamenteuse évolution vers une hépatite médicamenteuse
Surveillance biologique +++Surveillance biologique +++
Complications Complications neurosensorielles et neurosensorielles et
hématologiqueshématologiques
Céphalée, vertiges, étourdissement, sensation Céphalée, vertiges, étourdissement, sensation de tête vide (indométacine): 10% en moyennede tête vide (indométacine): 10% en moyenne
Complications hématologiques :Complications hématologiques :
- Agranulocytose voire aplasie médullaire - Agranulocytose voire aplasie médullaire (pyrazolés)(pyrazolés)
- Trouble de la crasse sanguine par inhibition - Trouble de la crasse sanguine par inhibition de la cox1 de la cox1
- Survenue exceptionnelle d’hématomes - Survenue exceptionnelle d’hématomes spontanésspontanés
AINS et GrossesseAINS et Grossesse
Certains AINS sont potentiellement tératogènes Certains AINS sont potentiellement tératogènes (célécoxib?)(célécoxib?)
AINS contre indiqués au cours du 3AINS contre indiqués au cours du 3èmeème trimestre trimestre (fermeture du canal artériel, retard (fermeture du canal artériel, retard d’accouchement)d’accouchement)
Perte d’efficacité des dispositifs intra-utérins Perte d’efficacité des dispositifs intra-utérins avec la prise des AINS (controversé)avec la prise des AINS (controversé)
AINS peuvent être responsable d’une AINS peuvent être responsable d’une diminution de la fertilité (diminution de la fertilité ( de la ponte ovulaire de la ponte ovulaire et des capacités de nidation)et des capacités de nidation)
Contre-indicationsContre-indications
Allergie connue au médicament ou molécules Allergie connue au médicament ou molécules apparentéesapparentées
Antécédent récent ou ulcère gastroduodénal Antécédent récent ou ulcère gastroduodénal évolutifévolutif
Asthme à l’aspirine et/ou allergie croisée aux Asthme à l’aspirine et/ou allergie croisée aux autres AINSautres AINS
IR, IH, IC (IR, IH, IC (formes sévèresformes sévères))
Grossesse (3Grossesse (3èmeème trimestre) et allaitement trimestre) et allaitement
Maladies hémorragiques constitutionnelle ou Maladies hémorragiques constitutionnelle ou acquiseacquise
Indications Indications
Tous les états inflammatoires aigus ou Tous les états inflammatoires aigus ou chroniqueschroniques
EN RhumatologieEN Rhumatologie Traitements de courte duréeTraitements de courte durée
- Arthrose (poussée congestive)- Arthrose (poussée congestive)- Pathologies microcristallines- Pathologies microcristallines- Pathologies Abarticulaires- Pathologies Abarticulaires- pathologies rachidiennes et radiculaires- pathologies rachidiennes et radiculaires- Traumatologie et pathologie sportive- Traumatologie et pathologie sportive
Traitements AINS prolongésTraitements AINS prolongés
- - Rhumatismes inflammatoires chroniquesRhumatismes inflammatoires chroniques
Modes d’utilisationModes d’utilisation
Voie d’administrationVoie d’administration
- voie locale (pommades; gels)- voie locale (pommades; gels)
- voie orale- voie orale
- voie IM : traitement de 2 à 3 jours - voie IM : traitement de 2 à 3 jours orale orale
- voie intraveineuse ! (kétoprofène)- voie intraveineuse ! (kétoprofène)
DoseDose
- Doses recommandées et testées Cliniquement- Doses recommandées et testées Cliniquement
- AINS utilisés à faible dose: propriétés - AINS utilisés à faible dose: propriétés antalgiques, en vente libre, exposent souvent antalgiques, en vente libre, exposent souvent à l’automédication (à l’automédication (ibuprofène , nalgésic, etc.)ibuprofène , nalgésic, etc.)
Règles d’utilisationsRègles d’utilisations(sujets âgés +++)(sujets âgés +++)
Bien fondé de la prescription (bénéfices / risques)Bien fondé de la prescription (bénéfices / risques)
Rechercher des facteurs de risques digestifsRechercher des facteurs de risques digestifs
Se méfier de l’aspirine à faibles doses Se méfier de l’aspirine à faibles doses
Évaluer la comorbidité (HTA, diabète, IC )Évaluer la comorbidité (HTA, diabète, IC )
Respecter les contre-indications ( ATCD Respecter les contre-indications ( ATCD allergiques)allergiques)
Associer systématiquement un traitement gastro Associer systématiquement un traitement gastro protecteurprotecteur
Éviter les anti acides (risquent de masquer Éviter les anti acides (risquent de masquer des signes fonctionnels d’appel)des signes fonctionnels d’appel)
Ne jamais associer deux AINSNe jamais associer deux AINS
Avoir l’indication d’une fibroscopie haute Avoir l’indication d’une fibroscopie haute facilefacile
Se méfier de la co-prescription des IECSe méfier de la co-prescription des IEC
Se méfier d’un déséquilibre d’un traitement Se méfier d’un déséquilibre d’un traitement associé (AVK)associé (AVK)
Critères de choix d’un AINSCritères de choix d’un AINS
En fonction de la nature chimique ?En fonction de la nature chimique ?- Ne constitue pas un critère de choix - Ne constitue pas un critère de choix - En cas d’inefficacité ou d’allergie, recourir - En cas d’inefficacité ou d’allergie, recourir à un autre AINSà un autre AINS
En fonction de la pathologie ?En fonction de la pathologie ?- Pas de sélectivité de choix de l’AINS / - Pas de sélectivité de choix de l’AINS / pathologie (Phénylbutazone pour certaines pathologie (Phénylbutazone pour certaines SPA ou gouttes sévères) SPA ou gouttes sévères)
En fonction de l’efficacité ?En fonction de l’efficacité ?- Pas d’hiérarchie d’efficacité des AINS- Pas d’hiérarchie d’efficacité des AINS- Efficacité en fonction de la susceptibilité - Efficacité en fonction de la susceptibilité individuelle individuelle
En fonction de la tolérance ?En fonction de la tolérance ?seuls les Coxibs ont montré un meilleur seuls les Coxibs ont montré un meilleur profil de tolérance digestiveprofil de tolérance digestive
En fonction de la galénique ?En fonction de la galénique ?En fonction du mode de présentation du En fonction du mode de présentation du produit (produit (per os, IM, suppositoireper os, IM, suppositoire ) )
En fonction de la demi-vie ?En fonction de la demi-vie ?AINS à demi–vie longue offrent la AINS à demi–vie longue offrent la possibilité d’une prise unique, (effets possibilité d’une prise unique, (effets indésirables sont plus à craindre)indésirables sont plus à craindre)
Conclusion Conclusion
- L’utilisation des AINS repose essentiellement - L’utilisation des AINS repose essentiellement sur l’opinion du prescripteur et l’évaluation sur l’opinion du prescripteur et l’évaluation du du rapport efficacité / tolérancerapport efficacité / tolérance
- Elle doit être « encadrée » par les - Elle doit être « encadrée » par les références médicales opposables (références médicales opposables (RMORMO) qui ) qui devraient constituer une sorte de feuille de devraient constituer une sorte de feuille de route lors de toute prescription des AINSroute lors de toute prescription des AINS
Références médicales opposablesRéférences médicales opposablesconcernant les AINSconcernant les AINS
Ne pas prescrire un AINS à des doses > Ne pas prescrire un AINS à des doses > aux doses recommandéesaux doses recommandées
Ne pas poursuivre un ttt par AINS au delà de 2 semaines et sans une réévaluation clinique
Ne pas poursuivre un ttt des AINS lors des remissions complètes et en dehors des accès inflammatoires douloureux
Ne pas associer un AINS à l’aspirine prise à dose >500mg ou à un autre AINS
Ne pas prescrire un AINS au delà de 6Ne pas prescrire un AINS au delà de 6èmeème mois de la grossessemois de la grossesse
Éviter en pratique courante (en dehors de certains cas: PR , lupus ,néoplasies..) d’associer les AINS à la corticothérapie (>10mg/j)
Éviter de prescrire un AINS (sujet âgé) à un patient recevant conjointement un IEC-diurétique
Déconseillé de prescrire un AINS à un patient sous AVK, héparine ou Anti-agrégants plaquettaires
Les AINSLes AINS
MERCIMERCI
Apport des inhibiteurs de la secretion acide dans le
traitement et la prévention de la toxicité digestive des
AINSPr AJMI SalemCHU SAHLOUL
INTRODUCTION
sujets ≥ 40 ans traités par AINS = 25 %. 30 millions de personnes dans le monde
consomment des AINS chaque jour
500 millions de prescriptions quotidiennes
10-20% des sujets 65 ans sont sous AINS
75+ yearsAge
The rate of NSAID prescription in the UK
increases with age
18-24 25-44 45-64 65-74
80
60
40
20
0
100
Hawkey et al 2000
Prescriptions/100 patients/month
Practice
5
6
1
23 + 4
Many elderly patients take NSAIDsfor osteoarthritis
0
10
20
30
40
50
18-44 75+
NSAID prescriptions for osteoarthritis%
Hawkey et al 200045-64 65-74 years
Age
Hospitalization due to NSAID-associatedcomplications is a particular problem in
the elderly
15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 8085+ yearsAge
20
15
10
5
0
25
Hospitalizations per1000 person-years
Femalenon-users
Malenon-users
Femaleusers
Maleusers
Pérez-Gutthann et al 1997
Fréquence des complications
20% des malades sous AINS développent des lésions gastroduodénales
1 à2% / an Prise d’AINS: risque × 3à 5
Gabriel SE Annal Intern Med 1991Henry D BMJ 1996
Bénéfices/ risque des AINS
Dyspepsie: • 30 à 40 % des patients• 2 fois plus que chez des sujets
contrôles. Les lésions asymptomatiques : 20 à
80 % Le risque d’ulcère : × 4 le risque de décès (complication
ulcéreuse ) × 4
MERLE V; Gastroenterol ClinBiol 2004
High prevalence of peptic ulceration during NSAID
treatment
Cheatum et al 1999
0
10
20
30
40
50Patients with peptic ulcers%
FenoprofenDiclofenacNaproxenSulindacIbuprofenIndomethacinPiroxicamFlurbiprofenEtodolacKetoprofenAspirin>1 NSAIDOther NSAIDs
Arthritis patients taking NSAIDs suffer worse gastrointestinal symptoms than
the general population
1
2
3
7
Indigestion Constipation
Worst score*
Abdominalpain
Reflux DiarrhoeaWiklund 1999
Best score*
* Assessed using the Gastrointestinal Symptom Rating Scale
Arthritis(patients taking NSAIDs)
Reference population
les facteurs de risque de complications gastro-duodénales
sous AINS
l’âge les antécédents ulcéreux compliqués ou
non la consommation excessive d’alcool la spécialité AINS utilisée la posologie l’association avec les corticoïdes ou
l’aspirine, ou les anticoagulants (pour les hémorragies ulcéreuses).
Conséquences digestives des traitements par AINS 1
Oesophage Ulcérations toxiques Aggravations des lésions par RGO ? Estomac-duodénum Dyspepsie Oedèmes Purpura, pétéchies, pertes de substance :
érosions, ulcérations, ulcères (perte de substance creusante > 3 mm)
Complications : perforation, hémorragie digestive
Ulcère duodénaloesophagite
Conséquences digestives des traitements par AINS 2
Intestin grêle :
Perte de substance : érosions, ulcères
Perforation, hémorragie digestive aiguë ou chronique
Sténoses longues ou courtes (diaphragme)
Diarrhée Entéropathie exsudative
Colon :
Pertes de substance, ulcérations, sténose diaphragmatique
Complications diverticulaires : perforations, fistules, hémorragies
Rechutes colites inflammatoires
Conséquences digestives des traitements par AINS 3
Effets indésirables hépatiques
Tous les AINS peuvent être responsables de perturbations biologiques hépatiques
cytolyse et/ou cholestase. Les hépatites avec manifestations cliniques
sont rares. 3,1 à 23,4/100000 patients- an Rubenstein 2004 Le mécanisme peut être immunoallergique
(souvent précoce), toxique (souvent plus tardive), ou souvent mixte.
Toxicité hépatique des AINS
Etudes Incidence des cas par 100000 patient/ an
Groupe contrôle par 100000 patients /an
Traversa (2003) 23,4 14,8
Lanza (1995) 4,8 0
Garcia Rodriguez (1994)
3,1 0
Jick (1992) 3,9 0
Inhibiteurs sélectifs de COX-2
Une moindre toxicité gastro-duodénale / AINS non sélectifs.
Une meilleure tolérance digestive /AINS
non sélectifs le taux d’interruption du traitement
pour effets indésirables digestifs était 3 fois plus important sous diclofénac que sous célécoxib (16 vs 6 %, p < 0,001) Emery et al 2005
Rofecoxib carries a lower risk of peptic ulcer complications than non-selective
NSAIDs
monthsDuration of treatment
Langman et al 1999 (meta-analysis)
5 12111098764321
Cumulative incidence of upper gastrointestinal complications%
0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
0
Non-selective NSAIDs
Rofecoxib
Rôle de d’infection par Helicobacter pylori
Plusieurs études de prévalence, n’ont pas permis d’identifier l’infection par H. pylori, comme facteur de risque de mauvaise tolérance digestive des AINS
Etude multicentrique française(abstract)
Gastroenterology 2001
À S2: diarrhées (induites par les antibiotiques).chez les patients éradiqués
À S6 et S12: même tolérance pour les 2 groupes
ControlsEradicationtreatment
H. pylori eradication in high-risk NSAID users does not alter
treatment outcome
Hawkey et al 1998
0 3 6 0 3 6 0 3 6Months
0
50
100Patients%
All endpoints Peptic ulcer endpoint Dyspepsia endpoint
ns
ControlsEradicationtreatment
ns
ControlsEradicationtreatment
ns
ns = not significant
Patients developing peptic ulcer by 8 weeks%
Eradication of H. pylori before initiating NSAID therapy reduces the
occurrence of NSAID-associated peptic ulcers
Chan et al 1997
H. pylori-positive patients takingnaproxen 750 mg od
0
10
20
30 p=0.002
Successful H. pylori eradication,followed by naproxen 750 mg od
EN PRATIQUE
Le dépistage et l’éradication systématique de HP ne semblent pas justifiés chez tous les malades sous AINS
Seulement patients à haut risque
TRAITEMENT
Etude GASPAR
Etude prospective 10230 patients traités par AINS associés ou non à un gastroprotecteur
GASPAR/RESULTATS
36%64%
patients ayantau moins un seulfacteur derisque
patients sansfacteurs derisque
Patients traités par AINS s ans gas troprotecteurs
85%
patients ayantau moins un seulfacteur derisque
patients sansfacteurs derisque
Patients traités par AINS avec gas troprotecteurs
15%
GASPAR/Discussion
Nécessité de bien évaluer les facteurs de risque
Risque immédiat et persistant pendant toute la durée du traitement et même aprés l’arrêt
IPP et DYSPEPSIE 1
Chez des patients ayant déja présenté ce symptome préalablement
Présence de symptomes avant le début du traitement
Si symptômes dyspeptiques au cours d’un traitement par AINS: FOGD non systématique (l’absence de corrélation entre symptômes/ lésions muqueuses
IPP à simple dose peut être proposé d’emblée
IPP et DYSPEPSIE 2
Endoscopie :patients présentant des symptômes résistant aux traitements symptomatiques ou des symptômes pouvant faire craindre une complication
IPP et DYSPEPSIE 3
IPP/ ulcères gastroduodénaux
ttt curatif Arrêt si possible des AINS IPP pendant 4 semaines, avec trithérapie
initiale d’éradication de 7 jours en cas d’infection à Helicobacter pylori (H. pylori).
La cicatrisation des lésions ulcérées gastro-duodénales apparaît, par contre, significativement ralentie lorsque la poursuite des AINS est nécessaire
Risk of peptic ulcer in acute and chronic NSAID/aspirin users; non-treated vs. co-treated with PPIs or H2-blockers.
A.Pillotto 2004
Omeprazole achieves higher healing rates of NSAID-associated gastric ulcer
than ranitidine during continued NSAID treatment
Walan et al 1989
0
20
40
60
80
100
4 weeks 8 weeks
Omeprazole20 mg od
Ranitidine150 mg bid
Patients healed%
Healing of gastric ulcer with omeprazole is not affected by concomitant NSAID therapy
Walan et al 1989
Omeprazole20 mg od
Ranitidine150 mg bid
0
20
40
60
80
100
Allpatients
NSAIDusers
Allpatients
NSAIDusers
Patients healed after 4 weeks%
NSAID-associated gastric ulcer healing rates are higher with
omeprazole than with ranitidine
ASTRONAUT - Yeomans et al 1998
84%
64%
p<0.001
weeksDuration of treatment
0 4 8
Omeprazole 20 mg od
Ranitidine 150 mg bid
0
20
40
60
80
100
Patients healed*%
*Patients on concomitant NSAID treatment
weeksDuration of treatment
NSAID-associated duodenal ulcer healing rates are higher with
omeprazole than with ranitidine
ASTRONAUT - Yeomans et al 1998
0
20
40
60
80
100
0 4 8
Patients healed*%
92%
81%
*Patients on concomitant NSAID treatment
p=0.03
Omeprazole 20 mg od
Ranitidine 150 mg bid
IPP/ ulcères gastroduodénaux
ttt préventif 1
La survenue de lésions gastro-duodénales est en effet fortement influencée par l’existence de facteurs de risque
Les érosions muqueuses et les ulcères peuvent être symptomatiques ou non, et il n’est pas établi que les unes ou les autres soient des facteurs prédictifs de complications sévères
Les résultats d’études récentes portant sur des effectifs importants ont permis cependant de mieux préciser les traitements qui peuvent être proposés chez les sujets à risque
Les meilleurs résultats obtenus par une inhibition plus importante de la sécrétion acide ont naturellement conduit à utiliser les IPP dans la prévention des lésions induites par les AINS.
IPP/ ulcères gastroduodénauxttt préventif 2
IPP/ ulcères gastroduodénaux
ttt préventif 3 L’oméprazole 20 mg, le lansoprazole 15
mg et le pantoprazole 20 mg, qui ont l’AMM en France pour la prévention des ulcères gastro-duodénaux induits par les AINS: traitements les plus efficaces et les mieux tolérés, dans cette indication, chez les malades à risque.
Omeprazole prevents NSAID-associated gastroduodenal
damage
Bianchi Porro et al 1998ns, not significant
Omeprazole 20 mg od
Placebo
0
5
10
15
Gastriculcer
Duodenalulcer
Ulcer frequency at 3 weeks %
p<0.01
ns
Omeprazole is superior to misoprostol
and placebo in the prophylaxis of‘Acid-NSAID Disease’†
0
20
40
60
80
100Patients%
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
Omeprazole 20 mg od
61%
48%
27%
p=0.001p<0.0001
***
Misoprostol 200 g bidPlacebo
***
NSAID-associated gastroduodenal injury or symptoms
OMNIUM - Hawkey et al 1998
weeksDuration of treatment
weeksDuration of treatment
ASTRONAUT - Yeomans et al 1998
Omeprazole is superior to ranitidine in the prophylaxis of
‘Acid-NSAID Disease’†
NSAID-associated gastroduodenal injury or symptoms
10
p=0.004(log-rank test)
26 242220181614128642
72%59%
*
*
Patients in remission%
0
20
40
60
80
100
0
Omeprazole 20 mg odRanitidine 150 mg bid
CONCLUSION
les facteurs de risque de complications gastro-duodénales
sous AINS
l’âge les antécédents ulcéreux compliqués ou
non la consommation excessive d’alcool la spécialité AINS utilisée la posologie l’association avec les corticoïdes ou
l’aspirine, ou les anticoagulants (pour les hémorragies ulcéreuses).
CONCLUSION 2
IPP sont nécessaires• en cas de facteur de risque• Sujet symptomatique avant la
prescription d’AINS
S'ils peuvent réduire les risques de complications, il ne mettent pas totalement les patients à l'abri de complications gastro-duodénale graves, et la surveillance doit être maintenue.
IPP
AINS
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