adt monolix modèles non linéaires à effets mixtes marc lavielle select 30 septembre 2009
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ADT MONOLIX MOdèles Non LInéaires à effets
miXtes
Marc LavielleSELECT
30 septembre 2009
LES MODELES A
EFFETS MIXTES
LES MODELES A EFFETS MIXTES :
Un outil statistique de modélisation très largement utilisé pour modéliser la variabilité inter-sujet de paramètres physiologiques
• en pharmacologie,• en génétique animale,• en neurosciences,• en agronomie,• …
EXEMPLE Pharmacocinétique (PK) de la théophylline
Chaque cinétique est décrite par le même modèle paramétrique, avec ses propres paramètres individuels
Réponses très variables :
Le même modèle doit pouvoir expliquer des cinétiques très différentes
Ne répond pas Rechute Répond
EXEMPLE décroissances de charges virales de patients sous traitement anti-VIH
Infection par le VIH et action des anti-rétroviraux
PIpTARTI T
NI VI
RTI
TNI V I
TNI
NonInfected
RTI T
NI VI
RTI
TNI V I
TL
InfectedLatent
TA
Infected Active
Infectious virus
NI
Death ofNon infected cells
Clearance ofInfectious virus
V
Death of Active cells
A
Death of latent cells
L
L TLPIpTA
The «latent model» for HIV dynamics:Joint effect NRTI + PI
Non infectious
virusV
PIpTAClearance of
Non infectiousvirus
Modèle mathématique pour décrire la dynamique virale de chaque sujet
On mesure chez chaque sujet • la charge virale totale = (VI + VNI )• le nombre totale de cellule CD4 = (TQ + TNI + TI )
Modèle individuelPour un sujet donné, on a un modèle de régression
( ; )j j jy f t e
( ; )ij ij i ijy f t e
Modèle de populationChaque sujet a ses propres paramètres individuels
(tj) : temps d’observations(ej) : erreurs résiduelles
i : paramètres du sujet i ALEATOIRE
Difficultés du problème : • Estimation des paramètres• Sélection de modèle • Optimisation de protocole
Méthodes usuelles :• Linéarisation du modèle
=> mauvaises propriétés pratiques et théoriques des
algorithmes
• Outil de référence : NONMEM
- développé à l’UCSF depuis près de 30 ans
- aujourd’hui commercialisé par ICON
• NONMEM atteint aujourd’hui ses limites :
- algorithmes peu performants
- interface peu conviviale
=> Les utilisateurs NONMEM sont dans l’attente d’un nouveau logiciel, plus performant, plus convivial, avec de nouvelles fonctionnalités.
MONOLIX• Collaboration fructueuse avec l’UMR 738 INSERM –
Paris Diderot de France Mentré
• Groupe de travail MONOLIX très actif depuis 2003 (Universités, INSERM, INRA, INRIA,…)
• Soutiens :
- Johnson & Johnson : contrats P5, 2006-2008,- ANR : programme blanc 2005
(présentation colloque blanc, Cité des Sciences, 25-02-09)
- INRIA : ODL, ADT, détachement ML, ingénieur SED,…
- DIGITEO : projet OMTE 2009
MONOLIX
Un projet pluridisciplinaire réunissant des chercheurs intéressés par le développement de nouvelles méthodologies dans le domaine biomédical.
Développer un nouvel algorithme signifie
1) étudier ses propriétés théoriques,
2) l’implémenter dans un logiciel,
3) l’appliquer sur des problèmes réels.
Exemple 1 : les modèles de dynamique virale
1) Développement et étude de nouveaux algorithmes
• Thèses de Sophie Donnet et Adeline Samson (soutenue en 2007 et 2006)
• Donnet S, Samson A, Estimation of parameters in incomplete data models defined by dynamical systems. Journal of Statistical Planning and Inference, 137(9):2815-31, 2007.
• Samson A, Lavielle M, Mentré F, Extension of the SAEM algorithm to left-censored data in non-linear mixed-effects model: application to HIV dynamics model. Computational Statistics and Data Analysis, 51(3):1562-74, 2006.
Exemple 1 : les modèles de dynamique virale
2) Implémentation logicielle (ingénieur ADT)
Traducteur MLXTRAN utilisé dans le logiciel MONOLIX pour permettre à l’utilisateur d’écrire ses propres modèles$MODEL
COMP = (TQ)COMP = (TNI)COMP = (TI)COMP = (VI)COMP = (VNI)
$PSI lambda r alpha gamma0 p0 muQ muTNI muTI muV etaPI etaRTI
gamma = (1-etaRTI)*gamma0p_I = (1-etaPI)*p0p_NI = p0 - p_IT0 = 0
$ODE TNI_0 = muTI*muV/(gamma0*p0)TQ_0 = (lambda+r*TNI_0)/(alpha+muQ)VI_0 = (alpha*TQ_0/TNI_0 - r - muTNI)/gamma0TI_0 = muV*VI_0/p0
DDT_TQ = lambda + r*TNI - alpha*TQ - muQ*TQDDT_TNI = alpha*TQ - r*TNI - gamma*TNI*VI - muTNI*TNIDDT_TI = gamma*TNI*VI - muTI*TIDDT_VI = p_I*TI - muV*VIDDT_VNI = p_NI*TI - muV*VNI
$OUTPUTOUTPUT1 = log10(max((VI+VNI)*1000,1))OUTPUT2 = TQ+TNI+TI
Exemple 1 : les modèles de dynamique virale
3) Applications
- VHC, collaboration avec Hoffmann–La Roche
- VIH, collaboration avec Pfizer
- VIH, essai COPHAR2 de l’ANRS
Exemple 2 : les modèles de Markov cachés
1.Méthodologie
Thèse de Maud Delattre, collaboration avec l’Université d’Uppsala (Suède)
2. Implémentation logicielle (ingénieur ADT)
Implémentation dans MONOLIX des algorithmes SAEM, Baum-Welch, Viterbi…
3. Application
Modélisation de l’activité épileptique de patients sous traitement, collaboration avec Pfizer
MONOLIX
Contrats de Recherche :
• INRIA / Pfizer Modélisation VIH
• INRIA / Tibotec Modélisation VIH
• INRIA / Exprimo Evaluation des librairies de modèles
_______________________________
• INRIA / The MathWorks Implémentation de l’algorithme SAEM dans MATLAB
Le logiciel MONOLIX
MONOLIX
• Logiciel libre (licence Cecill B) http://software.monolix.org
• Version 3.1 en ligne version beta en septembre 2009, version stable en octobre 2009.
• Logiciel Matlab version compilée (StandAlone) disponible, multi-plateforme (Windows, Linux, Mac OS), Programmation orientée objet, architecture multicoeur.
• Dépôt APP version 2.1 en 2007, version 3.1 en 2009.
MONOLIX
Plus de 100 téléchargements par mois :
• Académiques Universités : Iowa, Utah, Massachusetts, Kentucky, Maryland, Pennsylvania, Pittsburgh, Buffalo, Brown, Uppsala, Utrecht, Bern, Gdansk, Belfast, Melbourne, Auckland, Cape Town, Teheran, Karachi, Heilongjiang, Kyushu, Kyoto, Yogyaka, Naresuan, Okayama, …INSERM, CHU, CNRS, INRA, ENVT,…
• Industriels Novartis, Roche, Johnson & Johnson, Sanofi-Aventis, Pfizer, GSK, Merck, BMS, UCB, Servier, Otsuka, Tibotec, Solvay, Abbott, Amgen, Chugai, Merrimack, Novo Nordisk …
• ConsultantsExprimo, Pharsight, Nektar, Freise, Rosa, …
MONOLIX
Formations :
• PAGE 2009, St Petersburg, Russie, Juin 2009
• Université de Buffalo, USA, Mars 2009
• Université de Sheffield, Angleterre, Janvier 2009
• Hoffmann-La Roche, Bâle, Suisse, Décembre 2008
• PAGE 2008, Marseille, France, Juin 2008
• Johnson & Johnson, Beerse, Belgique, Mai 2008
• Novartis Pharma, Cambridge, USA, Mai 2008
• Novartis Pharma, East Hanover, USA, Mai 2008
• UCB, Braine l’Allaud, Belgique, Mars 2008
• Novartis Pharma, Bâle, Suisse, Novembre 2007
• PAGANZ 2007, Singapour, Février 2007
October 4-7, 2009
2 posters présentés par la FDA (Food and Drug Administration) :
•Estimation of Population Pharmacokinetic Parameters Using MLXTRAN Interpreter in MONOLIX 2.4.
•Modeling of Rich Pharmacokinetic Datasets Using SAEM Algorithm Implemented in MONOLIX 2.4
IMI Call - 2009Knowledge Management – Drug/Disease Modelling
Le projet de développement logiciel
MONOLIX
THE MONOLIX SOFTWARE PROJECT
• Projet piloté par l’INRIA et l’Université Paris Diderot
• Objectif : répondre aux besoins et aux demandes de l’industrie
• MONOLIX Guidance Committee : comité scientifique définissant les nouvelles fonctionnalités à inclure dans les prochaines versions du logiciel
• Participation au projet :
- 40 000 € pour les industriels
- 4 000 € pour les PME
THE MONOLIX SOFTWARE PROJECT
Membres :
Monolix Day :
• 16 novembre 2009, Maison de la Recherche, Paris
• Présentation de la version 3.1
• Réunion du Monolix Guidance Committee
MONOLIX : l’équipe d’ingénieurs
juin-06 juin-07 juin-08 juin-09 juin-10 déc-10
Franck Nassé INRIA (ODL)
Kaelig Chatel INRIA (ODL) INRIA (ADT) DIGITEO (OMTE)
Hector Mesa Industrie (contrat J&J / P5) INRIA (ADT)
Benoit Charles INRIA (ADT)
Clive Canape SED Saclay
Morgan Guery Industrie (Monolix Soft. Project)
2009 Juil/Sept Oct/Dec 2010 Janv/Mars Avril/Juin Juil/Sept Oct/Dec
Technologique
Marketing
Juridiques
Jalons
Stabilisation de la version
3.1
Nouveaux développements
( non paramétrique, mélanges, planification, serveur…)
Stabilisation de la version
3.3
Etude stratégique- Création start-up - Recherche partenaire éditeur
Etude PI
Licensing
ROAD MAP
MONOLIX 3.1version stable
beta stable
MONOLIX 3.3
Rencontres et négociation avec les partenaires cibles
beta stable
MONOLIX 3.2
Un objectif : réussir le « transfert » de MONOLIX
Mais surtout : réussir à maintenir un bon équilibre « méthodologie-logiciel-applications »Développeme
nts méthodologiq
ues
Applications biomédicales
(H Mesa, K Chatel, spin-off ?)
(M Lavielle, INRIA)
(F Mentré, INSERM-P7)
Logiciels
Les aventures de MONOLIX continuent...
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