5-le complexe hla

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Le complexe(système) HLA

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I- Définition du système HLA

Le CMH (complexe majeur d’histocompatibilité) désigne un groupe de gènes codant pour les antigènes marqueurs de surface des cellules.

Les antigènes du CMH sont appelés HLA (human antigen leucocyte)

Les molécules d’HLA sont caractéristiques d’un individu: carte d’identité

Les molécules HLA sont à l’origine des rejets de greffes.

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II- Génétique du système HLA

Les gènes du CMH chez l’homme forment un groupe multigénique, multi allélique et d’expression co-dominante

Ils sont localisés sur le bras court du chromosome 6

multigénique : le nombre de gènes connus est environ 30

Multi allélique: pour chaque gêne connu ,il y a de nombreux allèles (dizaines à plusieurs dizaines)

Expression Codominante : deux allèles sont exprimés à peu prés, en même quantité chez les hétérozygotes

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1- Carte génétique de région HLA

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Région de classe I

Gènes HLA-A, HLA-B , HLA-C : codent pour les chaines lourdes des molécules HLA-A,HLA-B,HLA-C

gènes HLA-E ;HLA-G ;HLA-F : codant pour des molécules semblables mais de fonction inconnues.

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Région classe II

Gènes HLA-DP;HLA-DQ;HLA-DR codent pour les molécules semblables

Chaque molécule HLA class II est faite de 2 chaines Les chaines sont codées par : HLA –DPA; HLA-DQA;

HLA-DRA Les chaines sont codées par HLA-DPB;HLA-DQB;HLA-DRB Gènes DMA et DMB :rôle dans le transfert des peptides

antigéniques vers les molécules de classe II Gènes LMP2, LMP7: codent pour la protéasome Gènes TAP1 et TAP2: transporteurs du peptide du cytosol

vers le RE Transcription des gènes de la classe II est augmentée

par INF

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Région de la classe III

Gènes qui codent pour : Les composants C2, C4, facteur du

complément TNF TNF HSP70

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2- Polymorphisme du complexe HLA

Les molécules HLA diffèrent d’un individu à l’autre

A chaque locus, HLA correspond à plusieurs allèles

La majorité des individus sont hétérozygotes pour HLA

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A-Polymorphisme des gènes HLA de classe I

HLA-B 600 alléles HLA-C 100 HLA-A 300

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B- Polymorphisme des gènes HLA de la classe II

DPA 8 DRA 1 DQA 15 DPB 59 DRB 120 DQB 26

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3- Haplotype HLA

L’haplotype HLA est le complexe HLA hérite de chacun de nos parents, ainsi que l’ensemble des spécificités antigéniques qu’il détermine.

les produits des deux allèles présents dans une cellule sont exprimés:

Expression codominante : Majorité des individus hétérozygotes pour chacun des

3 gènes HLA I: HLA-A ,HLA-B,HLA-C Exprime 6 types de molécules HLA I différentes à la surface

de ses cellules Un individu hétérozygote pour chacun des 6 gènes HLA de la

classe II 12 types de molécules HLA de classe II différentes à la surface de ses cellules

Expression codominantes : les produits des deux allèles présents dans une cellule sont exprimés.

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5- Particularité HLA

a) la fréquence des allèles HLA varie selon les populations. Exemple : population européenne: l’allèle le

plus fréquent est HLA-A (28%) b) Déséquilibre des liaisons : La combinaison de deux allèles est plus

fréquente que ne le suggèrent les fréquences absolues des allèles qui le composent

Exemple : A1B8 existait chez 6 % des individus de la race blanche au lieu de 1,8 %

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III-Génétique du système H-2 de la sourisII II- Structure et distribution des antigénes HLA

1- Structure des molécules HLA I: A- les molécules HLA classe I Chaînes 45 kda 3 domaines , Domaine transmembranaire forment le site de fixation du peptide antigénique

: polymorphisme allélique + important interagit avec CD8 de LT 2-microglobuline (12 kda):est non

polymorphisme et produite par toutes les cellules qui expriment HLA I et ne porte pas de spécialité.

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2- Structure des molécules HLA IIB- Molécules HLA de classe II

Chaine : 34 Kda ( 2) codée par DPA,DQA,DRA Chaine Kda (1, 2) codée par DPB,DQB,DRB du peptide antigénique:

(polymorphisme allélique le + important)

Interragit avec CD4 et LT4

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3- Distribution des antigènes HLA

HLA I: Toutes les cellules nucléaires, somatique. HLA II : Macrophages, LB, cellules dendritiques. LT activés Cellules épithéliales du thymus Microglie(apparenté au macrophages)du

cerveau Hématies: Cellules anucléés n’expriment ni: HLA I, HLA II

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III II - Méthode de typage HLA : micro-lympho-toxicité

C’est l’identification des molécules HLA d’un individu pratiqué surtout lors d’une greffe : moelle osseuse, rein, cœur

Test de micro-lympho-toxicité: Sérum de femmes multipares (20%

s’immunisent contre un HLA de leur enfant)

Sérum de personnes ayant rejeté une greffe

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Test de typage HLA : Lyse des lymphocytes portant la

spécificité du sérum : microlymphocytotoxicité

Il faut qu’il y’ait lyse avec tous les sérums

La méthode sérologique est complexe Actuellement remplacé par technique

biomoléculaire utilisant l’ADN extraits des leucocytes de la personne à tester

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Fonction des antigènes HLA

1- Rôle dans la réponse immunitaire: Présentation des antigènes endogènes

par le système HLA I. Présentation des antigènes exogènes

par le système HLA II. Pathogène : cytosolique endogène

Intracellulaire vésiculaireExtracellulaires et toxines

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2- Rôle dans le rejet des greffes

Incompatibilité HLA entre donneur et receveur.

Les TH(LT helper) activent les macrophages et stimulent l’inflammation

Les CTL Lysent les cellules du greffon Traitement préventif du rejet :

immunodépression

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3- Réactivation du greffon contre l’hôte (graft versus host disease GVHD)

Greffe HLA compatible :greffe de moelle osseuse pratiqué lors d’un traitement qui détruit les cellules souches hématopoïétiques.

Le système immunitaire du receveur qui se reconstitue à partir de la moelle osseuse du donneur peut reconnaître et attaquer les cellules receveurs GVH

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III III- Intérêt du système HLA

1- Intérêt médico-légal : Confirmation ou exclusion de la paternité.2- Étude d’une population : Répertoire HLA est caractéristique de certaines

populations.3- Association HLA- maladie : Certains maladie auto immunes sont associées avec

certains antigènes HLA. Exemple : association HLA-B 27avec la spondylarthrite

ankylosante. La fréquence de cette maladie chez les personnes HLA-

B27 est 87 fois plus élevée chez les autres. Ce rapport des fréquences est appelé les risques relatifs

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