allergie et cytokines

Allergie et cytokines

Bernard David et Salah MBcheri

L’allergie designe un &at d’hypersensibilite dont le mecanisme initial appartient a une reponse immunitaire normale, mais qui, sous l’effet de multiples facteurs, est ma1 controlee et desequilibree. Parmi les facteurs qui vont creer cet emballement du systeme immunitaire avec une reponse exacerbee, les cytokines jouent un role essentiel dans l’etablissement de cette hypersensibilite et de son expression demesuree qui conduit a la pathologie inflammatoire d’origine allergique.

Unit6 d’immuno-allergic, lnstitut Pasteur, 28, rue du Dr-Roux, 75015 Paris, France

L ‘apparition d’une reaction inflammatoire d’origine allergique est la consequence d’un

etat d’hypersensibilite dont le but initial est de hitter contre une agres- sion specifique, mais cette reaction de defense echappe au contrble des mecanismes immuno-physiologi- ques, c&ant de v&tables syndromes extremement varies. On distingue plusieurs etats d’hypersensibilite dont deux representent la quasi- totalite de l’expression pathologique de l’allergie [Sl. Lhypersensi- bilite immediate qui est la forme d’allergie la plus frequente a comme support immunologique essentiel l’induction et la synthese d’immunoglobulines E (IgE) specifiques contre des allergenes de notre environnement. On regroupe sous le nom d’anaphylaxie et des maladies atopiques toutes les manifestations cliniques liees aux phe- nomenes d’hypersensibilite immediate dependante de la production d’IgE. Cependant, le terme d’anaphylaxie correspond a un mecanisme physiopathologique, sans connotation hereditaire (choc anaphylactique aux venins d’hyme- nopteres) tandis que le concept d’atopie se definit comme une ap- titude genetique particuliere a produire des IgE en exces contre diverses substances naturelles de l’environnement atmospherique (pollen, moisissuresl, domestique (acariens, blattes, grands et petits mammiferes), ou professionnel et contre les aliments avec comme consequence des allergies respiratoires (asthme, rhinites) cutanees (urticaire, eczema atopique), oph- talmiques et digestives. Le deuxieme type d’hypersensibilite dite retardee est principalement re- presente par l’allergie de contact.

ANNALES DE L’INSTITUT PASTEUR / actualit& (1998) 9,2,141-161 0 Elsevier, Paris

Cette hypersensibilite differee a mediation exclusivement cellulaire, saris production d’anticorps, est provoquee par des hap&es qui se combinent aux proteines constituti- ves de l’organisme pour sensibiliser les lymphocytes T par l’interme- diaire des cellules de Langerhans. Cliniquement, elle correspond chez l’homme a l’eczema ou dermite de contact. Toute substance rencontree au tours de la vie domestique (les- sives, cosmetiques) ou profession- nelle (ciments, teintures, metaux), dont l’application sur le derme est repetitive est susceptible d’induire une dermatite de contact. Le point commun entre l’hypersensibilite immediate (production d’IgE) et retardee (cellulaire) reside dans l’ins- tallation d’un etat hypersensible. La premiere phase dite de sensibilisation par un allergene se deroule de maniere silencieuse et ne provoque aucun symptome. C’est seulement apres reintroduction de l’allergene et le plus souvent par des stimulations ulterieures repetitives que la deuxieme phase reactionnelle apparait. La plupart des manifestations allergiques relevent de l’hypersensibilite immediate dependante de la synthese d’IgE (80 %, dont plus des trois quarts sont des affections respiratoires) et ont fait l’objet des travaux les plus approfondis, tant en experimentation humaine que sur des modeles animaux et ce, depuis la decouverte des IgE, en 1966 par K. Ishizaka 1891. L’allergie s’est done integree dans l’immunologie moderne par le biais de la reponse immunitaire et, comme telle, obeit aux lois qui regissent le systeme immunitaire dont les cytokines or- chestrent la partition.

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1. Hypersensibilitk imm6diate et allergie IgE&pendante

Les mecanismes qui conduisent a I’etablissement d’un etat allergique et a la survenue d’une reaction inflammatoire d’hypersensibilite immediate se deroulent en deux phases bien distinctes. La premiere s’applique a I’induction d’IgE specifiques pour un allergene au tours d’un processus de sensibilisation qui est fortement influence par les conditions d’immunisation et des facteurs genetiques [1191. Experi- mentalement, l’introduction de l’antigene a de tres faibles concentrations favorise le developpement d’une hypersensibilite immediate chez certaines lignees de souris ge- netiquement selectionnees [104] a condition d’etre associe a des adju- vants appropries, hydroxyde d’alu- mine 11481, extraits parasitaires [981, BordetelIa pertussis (331 Au plan genetique [42], le caractere hereditaire constitue un facteur de risque majeur dans la genPse des syndromes allergiques, dits atopiques, qui resultent de causes multi- factorielles. Cliniquement, de nombreuses etudes familiales ont montre que le risque de developper une allergie est d’autant plus eleve que les ascendants directs sont allergiques. On evalue ce risque a 5-15 % pour un sujet sans antecedent fami- lial, a 30 % en moyenne si un des deux parents est atteint et a 50 G/c, voire plus, si les deux parents sont allergiques. On a constate que la concordance clinique de l’asthme allergique etait plus elevee chez les jumeaux monozygotes, genetique- ment identiques (19 %) que chez les jumeaux dizygotes (4,8 %a). La transmission hereditaire conferee par les familles d’atopiques s’applique a la capacite genetique du systi?me immunitaire a induire des IgE specifiques contre des allergenes de notre environnement immediat. Cette capacite est retrouvee egalement chez les individus qui ont tendance a produire de fortes quantites d’IgE totales seriques. Un premier controle genetique est exerce sur la synthese d’IgE totales, mais les etudes suggerant le contrble d’un ou de

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plusieurs genes sur l’elevation du taux d’IgE ne sont pas toutes con- cordantes, sans doute du fait que certains patients atopiques ont un taux normal d’IgE totales. Les ana- lyses sur le mode de transmission du caractere atopique sont variables. On retrouve une transmission monogenique autosomique reces- sive (sujet bon repondeur avec taux eleve d’IgE totales) avec des in- fluences polygeniques, ou un mode hereditaire dominant maternel de- pendant du marqueur D 11 S 97, lie au chromosome llq13, ou encore une influence polygenique avec, entre autres, un gene majeur trans- mis selon un mode autosomique co- dominant ou autosomique recessif. Dans tous les cas, il a Pte etabli que le ghe de la cytokine IL-4 regule la production d’IgE 1101 et cette pre- ponderance de l’implication du gene de l’IL-4 est fondle sur l’analyse des regions codant pour les promoteurs des genes [120]. Cette premiere phase correspondant a la sensibilisation depend done de la synthese d’IgE dont les mecanismes initiateurs et regula- teurs relevent des effets agonistes ou antagonistes de nombreuses cytokines. Une fois produites, les IgE, fortement cytophiles, vont diffuser dans l’organisme et se fixer sur des recepteurs membranaires au niveau de differentes populations cellulaires. 11 existe deux familles de recepteurs (accessoirement une troisieme) possedant une affinite pour le fragment FCE de 1’IgE : des recepteurs de tres forte affinite (FceRI) presents h la surface des mastocytes tissulaires et des poly- nucleaires basophiles du sang (egalement cellules de Langerhans, cellules dendritiques, monocytes, eosinophiles) et des recepteurs de plus faible affinite (FcERII ou CD23) exprimes par les eosinophiles, monocytes, macrophages, lymphocytes et plaquettes sanguines. Les IgE likes a leurs recepteurs respectifs representent le stade terminal de la sensibilisation d’un organisme. La deuxieme phase apparait apres la reintroduction de l’allergene specifique qui se complexe a 1’IgE fixee aux cellules dont l’activation va

provoquer la reaction allergique proprement dite. Classiquement, on attribue aux mastocytes et aux basophiles l’apanage du premier maillon de la reponse allergique : apres le pontage des IgE par l’allergene, leurs recepteurs Fee RI s’agre- gent (dimerisation), ce qui initie les modalites de transduction des signaux intracellulaires impliques dans la liberation de mediateurs inflammatoires comme les amines va- soactives, (histamine, bradykinine), les metabolites lipidiques (prosta- glandines D2, leucotrienes C4) et des cytokines. On distingue ensuite deux &apes : l’une rapide, spasmo- gene, due principalement aux effets de l’histamine dont le mode d’action se situe au niveau des recepteurs Hl des vaisseaux et des bron- ches ; et l’autre, plus tardive, qui depend des mediateurs lipidiques des facteurs chimiotactiques et des cytokines. Cette reaction tardive s’intensifie par suite de l’afflux des eosinophiles, macrophages et lymphocytes actives par ces mediateurs. Ces cellules expriment a leur surface des FcERII pour les IgE com- plexees aux allergenes. Ces differentes populations cellulaires stimulees lib&rent a leur tour de nombreuses substances qui amplifient et perenni- sent la reaction inflammatoire d’origine allergique 1411 (fipms 1 it 2).

2. Induction et synthke d’lgE

n 2.1. Commutation isotypique vers I’IgE

Au tours de la reponse immunitaire, les IgM produites lors d’une primo- stimulation sont remplacees par d’autres anticorps de meme specifi- cite qui apparaissent au fur et a mesure d’immunisations ulterieures. Cette commutation isotypique (ou switch) s’effectue grace a la synthese d’autres isotypes de chaine lourde qui se substituent a la chaine lt en conservant la m6me region variable, Elle se realise par recombinaison des genes CH, correspondant aux isotypes de chaine lourde, qui echangent le ghe ClJ pour transcrire un gene CH distal 1541.

ANNALES DE L’INSTITUT PASTEUR / actualit& (1998) 9,2

SENSIBILISATION par induction d’lgE REACTION ALLERGIQUE

Synthese d’lgE

PLASMOCYTE

Q Altergene

: l . l

# :

LibBration de mediateurs

Manifestations cliniques

Asthme, Rhinite, Urticaire, Choc anaphylactique

Figure 1. Hypersensibilit.4 immbdiate.

GM-CSF l----l Allergtme

IL-3 IL-4

IL-10 a IFN-v

Amlr Histamine,

les vaso-actives LTC4, PAF, Prothnes lysosomiales,

PAF. TXA2, protbogiycanes

radicaux libres protknes cationiques : protkases neutres

proteases, radicaux libres,

EPO. ECP, PMB. PGD2, LTC4, PAF PGD2, PGE2, TXA2,

LTB4, LTC4, PAF

Figure 2. inflammation aigu& et chronique. La fixation du complexe /g/Sa//erg&e sur ses rbcepteurs (Fcrl et II) dklenche une cascade intriquke d’inferactions qui prolongent /a phase rapide de /a &action allergique.

ANNALES DE L’INSTITUT PASTEUR / actualitks (1998) 9,2 143

Dans le cas de I’IgE, la premiere etape est I’activation du gene CE distal et sa transcription en un ARNm non traduit (transcrit sterile court de 1,8 kb). La deuxieme etape est realisee lorsque la sequence switch SE devient accessible a la re- combinase apres activation trans- criptionnelle (production de transcrit long de 2 kb) par des signaux delivres par des cytokines (IL-4 et IL-131 et par l’engrenement de molecules membranaires CD40 et de leur ligand CD40L. La commutation de l’IgE peut se faire en un seul temps (commutation directe 1 vers E) [177, 179, 1961 ou de facon se- quentielle avec transcription d’isotypes intermediaires, comme l’ont suggere certains auteurs. Le transcrit final code pour la chaine lourde epsilon et cette commutation vers I’IgE au sein du lymphocyte B abou- tit d’une part, a la synthese d’IgE de membrane (BE) au niveau du centre germinatif du follicule lymphoi’de et a la secretion d’anticorps IgE apres differentiation des lymphocytes B en plasmocytes matures ayant migre dans la moelle et dans les revetements muqueux et cutanes (figure 3). En realite, le controle de la commutation isotypique vers 1’IgE agit a deux niveaux : d’une part, par effet direct sur l’activation transcription- nelle du gene CE qui remanie I’ADN pour exposer la sequence switch SE avec mise en ceuvre de la recombinaison pour aboutir a l’isotype E et d’autre part, par potentialisation ci- blee du lymphocyte BE qui amplifie les effets transcriptionnels. Concernant la commutation isotypique directe, les deux signaux majeurs qui agissent en synergie pour initier la recombinaison sont l’IL-4 (ou I’IL-13) et l’interaction du CD40 ancre dans la membrane du lymphocyte B avec son ligand exprime par le lymphocyte T (CD4OL). L’orientation de la commutation vers 1’IgE due a l’activation trans- criptionnelle du gene CE revient essentiellement a l’IL-4 [52, 149) et a l’IL-13 11971 qui partage un certain degre d’homologie avec l’IL-4 (ex- istence d’une chaine commune aux

recepteurs de ces deux cytokines et de facteurs de transcription com- muns dans le lymphocyte B), mais avec une moindre efficacite (2 a 15 fois mains) [27,79,112]. In vitro I’IL-4 recombinante est capable d’induire la synthese d’IgE, tandis qu’in vivo les anticorps anti- IL-4 abolissent la production d’IgE chez les sour@ infectees par un pa- rasite [60]. A c6te du recepteur membranaire pour YIL-4 (IL-4R), il existe egalement une forme circu- lante soluble, qui peut inhiber la commutation isotypique vers 1’IgE en bloquant la liaison IL-4 - IL-4R,

et qui a ete verifiee experimentale- ment a l’aide d’un recepteur soluble recombinant [154]. 11 a ete egalement montre qu’une IL-4 mutante perdait la capacite de transmettre le signal a son recepteur, tout en conservant ses proprietes de liaison [7, 991. Si d’autres cytokines peuvent interferer dans la regulation gene- rale de 1’IgE une fois s&&tee, elles ne semblent pas avoir d’action directe sur la commutation isotypique, mais plutot sur l’effet activateur de l’IL-4 sur le gene CE dans un sens amplificateur (TNF-a) ou inhibiteur (TGF-B). Dans un modele

@ Activation du gine CE

@ Recombinaison

Cal

la Sa Co2

VHDHJH la Sa CcQ

,.

[ Chaine lourde E 1

figure 3. Commutation isotypique vers I’lgE (ci’aprks J. P. Dessaint 1541).

144 ANNALES DE L’INSTITUT PASTEUR / actualit& (1998) 9,2

mm-in experimental utilisant des souris nulles (knock-out) pour le gene codant pour l’IL-4, il s’est avere que ces souris etaient incapables de synthetiser de l’IgE alors que la production d’autres isotypes n’etait pas affectee [lOOI. LIL-13 induit la synthese d’IgE independamment de l’IL-4, mais elle partage cependant d’autres activites biologiques avec elle. Elles favorisent la commutation vers l’IgG4 qu’elles induisent avec une cinetique differente [46, 47, 1091 et initient la proliferation et l’activation des cellules B en augmentant l’expression du CD23, inhibent la production de cytokines pro-inflammatoires et induisent les molecules d’adhesion VCAM-1 sur les cellules endotheliales [15,34,48, 127, 1431. Cependant si l’action des cytokines IL-4 et IL-13 est indispensable pour selectionner l’isotype, elle n’est pas suffisante pour induire la recombinaison des genes CH et generer des transcrits productifs, role devolu au couple moleculaire CD40-CD40L [681. Ce dernier signal necessite le contact entre le CD40, constituant normal du lymphocyte B et le lymphocyte T, qui exprime apres activation par le peptide antigenique le CD4OL inductible [1661. Cet engrenement des molecules membranaires CD40-CD40L conjointement a l’exposition a l’IL-4, d’une part, augmente l’expression du transcrit E sterile (3 a 7 fois) et d’autre part active l’induction du transcrit E productif [9, 901. La commutation isotypique ayant ete effect&e de facon synergique par la voie CD40 et les cytokines IL-4 (ou IL-13), un second mode d’action intervient au niveau de la maturation des lymphocytes BE ; il s’agit du couple CD21 /CD23 [lo] (figure 4). Le recepteur de faible affinite (FCE- RI11 pour l’IgE, le CD23 est present sur les lymphocytes B, les cellules dendritiques et les lymphocytes T et est a la fois recepteur et ligand vis- a-vis du CD21 [6]. Linteraction du CD23 avec le CD21 lors du contact cellulaire entre le lymphocyte T et le lymphocyte B n’agit pas directement sur la commutation, mais sur

Activation de la transcription du gene 8

germinal

Contr6le de la commutation

de classe

Potentialisation de la synthbse

d’lgE

4 b synthbe d’lgE

Fiwe 4. lnferactions des lvrnphocvtes Th-2 et des lymphocytes t3 dam /‘initiation de la sy%th&e d’lgE.

I . I

l’amplification des signaux trans- mis precedemment [16]. Ainsi, le CD21 exprime constitutivement sur le lymphocyte B amplifie les effets de l’IL-4 et du CD40, avant et apres commutation, lorsqu’il interagit avec le CD23 d’une autre cellule (cellule dendritique, lymphocyte T). En revanche, le CD23 induit en reponse au CD40/CD40L + IL-4, peut se combiner a un sous-type du CD21 et favoriser la croissance de ce lymphocyte B [SO]. L’engagement reciproque des molecules CD23 et CD21 renforce les capacites de liaison intercellulaire entre les lymphocytes B et T et permet une synthese accrue d’IgE. Independamment de cette interaction avec le CD21, le CD23 peut egalement jouer un role dans la pre- sentation de I’antigene aux lymphocytes T. Exprime a la surface des cellules B par l’action de l’IL-4 et de l’IL-13 et inhibe par les TNF-y et o( et le TGF-B [lo, 161, le CD23 fixe 1’IgE qui se lie h l’antigene. Le complexe ainsi forme est internalise et les peptides sont present& aux l.ym- phocytes T, lesquels induisent la production d’IgE [132] qui peut etre inhibee en presence d’anticorps monoclonaux anti-CD23 [84,167]. D’autre part, par clivage proteolyti- que induit par l’IL-4, le CD23 lib&e une forme soluble, le CD23s, qui


regulerait positivement la production d’IgE ]153] en synergie avec l’IL-4 t1551. En revanche, la regulation negative du relargage de CD23s serait due non seulement h l’action de l’IFN-y, mais aussi .?I la fixation de l’IgE sur le CD23 membranaire pour le stabiliser [49, SO]. Que ce soit sous forme membranaire ou soluble, le CD23 serait susceptible de jouer un role auto-regulateur sur la production d’IgE [173].

4 2.2. PolaritC fonctionnelle Thl/Th2 et contrcile de la production d’IgE

Deux sous-populations de lymphocytes T helper, appelees Thl et Th2, identifiables par leur profil de s&r+- tion de cytokines ont ete d&rites en premier lieu chez la souris [131]. Ou- tre les differences entre les cytokines produites par ces cellules, cette dichotomie fonctionnelle confere aux Thl un role majeur dans le controle de la reponse cellulaire, notamment dans les reactions d’hypersensibilite retardee alors que les Th2 sont fortement impliquees dans les reactions inflammatoires dgpendantes de l’IgE (hypersensibilite immediate). Chez l’homme, la nature de polarisation des reponses immunitaires et particulierement en pathologie, est plus nuancee et si la dichotomie pa- rait moins stricte, il reste que, par

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analogie avec le modele murin, on definit des profils Thl ou Th2 en fonction de la secretion des differentes cytokines (tableau I). Inde- pendamment du role unique exerce par l/IL-4 et l’IL-13 sur la synthese des IgE, d’autres cytokines interviennent pour moduler l’intensite de la reponse IgE, soit en l’ampli- fiant (cytokines de type Th2), soit en la diminuant (cytokines de type Thl). Toujours par analogie avec le modele experimental murin, on admet que les cellules T humaines activees peuvent presenter des profils de synthese de cytokines, variables en fonction de leur microenvironne- ment specifique ou non specifique. Si les populations lymphocytaires T ne synthetisent que de l/IL-2 (ThO) initialement, elles se diversifient se- condairement vers une polarite de typeTh1, Th2 ou mixte ThO selon un certain nombre de conditions. Les elements susceptibles d’influencer une reponse vers un profil speciali- se sont multiples et peuvent depen- dre des conditions antigeniques, de signaux intercellulaires adequats et de la presence de certaines cytokines.

22.7. Caract&isfiques anfig&iques

Lorsque l’on developpe chez la souris une hypersensibilite immediate, il est connu que la nature de la stimulation (faible concentration d’antigenes) et la presence d’adju- vants sont indispensables pour obtenir une bonne reponse a IgE chez la souris, comme nous l’avons montre avec I’allergene du chat Fe1 d 1 [37] dans differentes lignees muri- nes. Chez l’homme, des etudes in vitro effect&es sur des clones lymphocytaires T CD4 + specifiques derives de patients allergiques au venin d’abeille ont mis en evidence la production exclusive d’IL-4 apres l’adjonction de faibles concentrations de la phospholipase A2 (PLA2), un des allergenes du venin, alors que de fortes concentrations induisent a la fois de l’IL-4 et de l’INF-y [29]. D’autres observations ont egalement fait mention qu’en presence de lymphocytes B en tant que cellules presentatrices d’antige-

146

Tableau I. PolaritC fonctionnelle Thl/Th2 et cytokines impliquks dans l’hypersensibilite immediate et l’hypersensibilitk de type retard&

Sous populations lymphocytaires L Profil Thl

GM-CSF

IL-2 TNF-cx

IL-3

IL- 10

Profil Th2 GM-CSF

IL-2

TNF-a

TNF-B

IFN-r , _1

Hypersensibilitk retardke

\ IL-l3 HypersensibilitC IL-5 immkdiate IL-6

nes (CPA), de faibles doses d’allergenes produisaient des taux eleves d’IL-4 [ 1641 alors que l’effet inverse etait obtenu (peu ou pas d’IL-4 avec de fortes doses [114]). Des hypothe- ses ont done ete avancees sur le role preponderant du lymphocyte B comme CPA dans la reponse de type Th2 (plus forte efficacite pour presenter des antigenes solubles). Les cellules dendritiques, les monocytes, les macrophages et surtout les cellules de Langerhans exprimant les recepteurs de forte affinite Fc epsilon RI et/au de faible affinite Fc epsilon RI1 (CD23) pour l’IgE orienteraient, grace a la capture de l’allergene par I’IgE, vers une reponse de type Th2 [12]. Recem- ment, nous avons emis l’hypothese que le mastocyte, grace a sa capacite de presenter l’antigene, pouvait jouer un role regulateur dans la reponse immunitaire et vraisembla- blement dans l’emballement de la reponse IgE [61,122].

2.2.2. Signaux intercellulaires

Lors du contact entre les CPA et les lymphocvtes pour presenter le peptide antigenique associe au CMH II, l’expression de molecules costimu-

latrices pourrait intervenir tres tot sur l’initiation de la production d’IL-4 par les cellules T <T nai’ves )) (CD4 +, CD45 RA+, CD45 RO-1, re- exposees periodiquement a l’antigene specifique. In vitro, la stimulation permanente de l’antigene aux lymphocytes T naifs peut declen- cher une production d’IL-4, saris apport exogene d’IL-4 [94], d’IL-13 1211. Mais, cela n’est possible qu’avec la presence d’IL-1 ou avec l’engagement de molecules de costimulation de la voie CD28. Le CD28 present sur le lymphocyte T interagit avec 2 ligands possibles exprimes par les macrophages, les lymphocytes B et plus particulierement par les cellules de Langerhans et les cellules dendritiques, cellules les mieux exposees aux allergenes (compartiments cutanes et muqueux). Ces ligands, molecules membranaires appelees CD80 (ou B7-1) et CD86 (ou B7-2) pourraient intervenir dans l’orientation de la reponse de type Thl (sites de fixation entre le CD80, des CPA et le CD28 du lymphocyte T) ou de type Th2 (CD86 avec le CD28). Ce deuxieme signal s’avere indispensable a une activation efficace des T

ANNALElS DE L’INSTlTUT PASTEUR / actualit& (1998) 9,2

pour produire des cytokines 1631. Si la costimulation CD28-CD86 pour produire de l’IL-4 et initier une r& ponse de type IgE reste controver- see, il apparait cependant que l’expression de CD80 et de CDS6 est fortement augmentke par l’IL-4 alors que l’INF-), diminuerait I’expression de CD80 et l’IL-10 l’expression de CD80 et de CD86 (figure 4). D’autres facteurs, en particulier g& netiques, ont aussi et6 t%oqu& quant 2 la capacitk intrinseque des lymphocytes T & g&Grer certains profils de cytokine [861.

2.2.3. Cytokines et rkgulation de la production d’lgE

Aprils contact cellulaire entre les CPA et les lymphocytes TCD4+ et les effets conjugu& des diffQents signaux sur la commutation isotypique et la polarit Thl-Th2, com- ment l/initiation et la perennisation des differentes cytokines impli- qukes dans le contrble de la syn-

these d’IgE peuvent-elles interagir de faGon agoniste ou antagoniste ? L’origine du d&Pglement et de l’emballement du systeme IgE n’est pas facile a dkterminer. Au niveau de la structure mol&ulaire d’un al- lergGne, l’allerg&icitG reste hypo- thgtique 1391 puisque les sujets non atopiques d&eloppent une rkponse immunitaire classique vis-a-vis des antigPnes de l’environnement 1431. Cependant, grsce & l’apport de nouvelles techniques en biochimie [38] et en biologie mol&ulaire 1751, il a et4 possible de mieux caractkriser les propriet& physico-chimiques et biologiques des mol&ules allerg& niques ; sur plus de 140 allergPnes majeurs purifies ou recombinants r&pertori&, plus d’une soixantaine posskdent soit des activitks enzy- matiques (cyst&ne protkase pr& sente dans Der p 1, phospholipases et hyaluronidases de venins d’hy- m&opt&-es) soit des structures leur conferant des propri&& biologi-

ques, comme par exemple la super- famille des lipocalines (prot&ne sa- livaire de cheval Equ c 1, prot&nes urinaires du rat (Rat 1) et de la souris (Mus ml), prot&ne de blatte (Bla g4). La question reste posee sur une possible relation entre la structure d’une protkine, ses activit& biologiques et l’allergknicite [133]. Deux &udes rkcentes font mention de l’activitP protkolytique de Der p 1 agissant spkcifiquement sur le CD23 [82,161]. Le clivage du CD23 au niveau des cellules B g&Gre des fragments solubles CD23s qui aug- mentent la synthPse d’IgE, ce qui confPre 2 Der p 1 un rBle indirect dans la rkgulation positive de production d’IgE [83,1621. Sur le plan de la prGdisposition g@- nktique a l’atopie, iI a &Z observk sur le chromosome 5 un lien entre la rkgion 5q-31-l rkgulatrice du gene d’IL-4 11201 et la forte capacitk de production d’IgE chez l’homme mais aussi entre le polymorphisme

Tableau II. Fonctions agonistes et antagonistes des cytokines au niveau de la synth&e d’lgE.

Fonctions agonistes

IL-4 Favorise la synthese d’lgE, d’IgG4 et I’expression du IFN-y lnhibe la synthese d’IgE induite par I’IL-4 et CD23 par les cellules B, favorise la rCponse de type Th-2 et I’expression du CD23, favorise une rtponse de type Th-1, inhibe em@che la production d’lFN-y par les cellules T de type Th- 1, le d6veloppement d’une r6ponse de type Th-2.

IL-13 Favorise la synthkse d’IgE et d’lgG4 et I’expression de CD23 par les cellules B, induit la prolif&ation et la diffkrenciation des cellules B, favorise une r+onse de type Th-2 en diminuant la production d’lL-12 et d’IFN-a.

IL-5 Favorise la synthkse d’lgE par les cellules B, facteur de diffkrenciation et de maturation des Cosinophiles, chimioattractant et activateur des Cosinophiles.

IL-12 lnhibe la synthese d’lgE induite par l’lL-4, stimule la production IFN-y par les cellules NK et les cellules T, favorise une rCponse de typ Th-1 en prCsence d’lL-2, inhibe la production IL-10 et d’ll-4 par les clones T sp6cifiques d’allergknes.

IL-18 En prtsence d’IL-12, induit la production d’lFN-y par les cellules T et B activ6es.

IL-6 Favorise la synthsse d’IgE par les cellules B, induit la polarisation vers un profil de type Th2.

IL-15 Augmente la prolif&ation et la production d’lFN-y par les cellules T CD4+ activ6es.

TNF-a Potentialise la synthkse d’lgE. TGF-8 lnhibe la synthese d’lL-4 et IL-5

Fonctions antagonistes

IL-10

Cytokine anti-inflammatoire, inhibe la production de cytokines par les macrophages (IL-I, IL-IO, IL-12 et TNF-u) chez I’homme.

lnhibe la production de cytokines par les lymphocytes Th-1. Diminue la production d’lF’Ny par les lymphocytes T humains

lnhibe la production de cytokines par les lymphocytes Th-2.

en supprimant I’IL-12 par les cellules mononuch%es activCes. lnhibe la production d’IgE induite par I’IL-4.

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ANNALES DE L’lNSTlTUT PASTEUR / actualit& (19%) Y,2 147

du promoteur d’IL-4 et celui des facteurs de transcription c-maf et NF-ATp. 11 est clair qu’une polarisation fonctionnelle oriente la commutation et la production d’IgE, de meme que le role determinant de la regulation de la synthese de ces IgE provient de I’equilibre entre les taux respectifs d’IL-4 et d’INF-y. Mais si l’anta- gonisme IL-4/INF-y est preponderant, d’autres cytokines peuvent agir directement ou indirectement sur la polarite Thl /Th2 pour amplifier ou diminuer la production d’IgE (tableau Ifi. Brievement, a tote des cytokines de l’immunite naturelle (IL-l, IL-12, INF-y, TGF-B) produites principalement par les macrophages, differentes cytokines de polarite Thl/Th2 s&&tees par diverses populations cellulaires sont susceptibles a la fois d/influencer cette polarite de cellules T et d’etre synthetisees par ces memes cellules, creant un pheno- mene d’entrainement autoregule (ou deregule ?I, ce qui explique l’orientation accrue vers les Th2 et la continuite ou l’extinction de la reponse IgE. Ainsi l’IL-4 induisant l’IL-4 condi- tionne une polarisation croissante des cellules T avec maintien d’une secretion spontanee permanente d’IgE par les lymphocytes B. I1 en est de meme pour l’IL-6, a un moindre niveau [149]. Schematiquement, les cytokines provenant des Th2 et stimulant la production d’IgE sont l’IL-4, I’IL-13, l’IL-5 et l’IL-6 impliquees directement dans le developpement d’une hypersensibilite immediate. L’IL-4 et l’IL-13 agissent positivement de concert, comme nous l’avons decrit plus haut, sur la synthese d’IgE, d’IgG4 et l’expression du CD23 par les lymphocytes B. L’IL-6 et l/IL-5 favorisent egalement la synthese d’IgE par les lymphocytes B, mais a un moindre degre et l’IL-6, seule, provenant des cellules presentatrices d’antigene induirait de l’IL-4 par les CD4+. La regulation positive par les effets directs de l’IL-4, l’IL- 13, I’IL-6 et l’IL-5 est contrebalancee par l’action de I’INF-y qui inhibe la

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synthese d’IgE induite par l’IL-4 et l’expression du CD23. D’autres cytokines peuvent participer a un eventuel controle de la production d’IgE. Ainsi l’effet activateur de I’IL-4 sur le gene peut etre module par le TNF-a et I’IL-1 [178] dans le sens amplificateur et par le TGF-P dans le sens inhibiteur. Restent en liste l’IL-10 et I’IL-12 dont les modes d’action sont un peu particuliers. Par exemple, HL-10, non comparti- mentee puisqu’elle provient indif- feremment des lymphocytes CD4+ de types Thl et Th2, des CD8+ de type Tc2, des lymphocytes Bet d’autres populations cellulaires [76,193] inhibe la production d’IgE induite par l’IL-4 et aussi la production d’lFN-y par les lymphocytes humains [144]. En revanche, I’IL-10 peut potentialiser l’induction d’IgE lorsque la commutation vers 1’IgE est deja assuree par le transcript productif et augmenter la production d’IgG4, apportant une nouvelle contribution dans la regulation des IgE/IgG$ [91]. L’IL-12, en revanche, (anciennement NK-CSF ou natural killer cell stimulatory factor) est exclusivement un facteur de regulation negative sur la synthese d’IgE car elle induit fortement la secretion d’INF-y par les cellules NK et les lymphocytes T et influence la maturation des lymphocytes T nai’fs en effecteurs de type Thl [SS, 115,195]. 11 existe des relations tres complexes entre HL-12 et I’IL-10 ou il a et& montre que I’IL-12 induirait en synergie avec l’IL-2 la production d’IL-10 par les cellules NK et que I’IL-10 produite par les lymphocytes T stimules avec l’IL,-12 aurait un effet inhibiteur sur la reponse induite par cette meme IL-12, en tant que retrocontrble negatif ]124]. Enfin, l’IL-15, en synergie avec de fortes doses d/IL-2, aug- menterait in vitro la frequence des T CD4+ nai’ves a generer de HNF-y 11651. Le schema resume les differentes modalites influencant la regulation positive et negative de la synthese d’IgE (figure 5). Les travaux concernant les lymphocytes T CD8+ restent tres controver-

ses quant aux profils compartimen- tes des cytokines, mais il est admis, comme pour les lymphocytes T CD4+, qu’ils pourraient produire de l’INF-)I ou de l’IL-4 et de l’IL-13 au tours de certaines pathologies [145, 1491.11 a ete recemment observe que les cellules T CD8+ contribueraient a clever considerablement le taux d’IL-4 chez les asthmatiques atopiques severes [170].

3. Cytokines et pathologie allergique

Le controle des processus allergiques par les cytokines s’effectue sur plusieurs cibles. Les mecanismes qui menent a l’allergie de type immediat se deroulent, nous l’avons vu precedemment en deux phases : l‘une au niveau de l’induction et de la synthese d’IgE, l’autre lors de la reaction allergique declenchee par le complexe allergene-IgE-rPcep- teurs membranaires des mastocytes et des autres cellules qui liberent les mediateurs de l’inflammation.

n 3.1. Relations entre la synthi%e d’IgE, la production de cytokines et certaines allergies chez l’homme

A partir de cellules mononucleees, du sang peripherique, il est possible d’obtenir une synthese d’IgE induite par l’IL-4 aussi bien chez les sujets normaux que les sujets atopiques. Toujours a partir de cellules mononucleees mais cette fois chez des patients atteints de dermatite atopique, on a pu montrer que l’equilibre IL-4/IFN-y etait d&place vers une augmentation au detriment de I’IFN-y [92], meme quand les cellules etaient activees par un mitogene [175]. D’autre part, une production spontanee d’IgE in vitro tres importante chez les sujets atopiques peut etre diminuee lorsqu’on ajoute de I’INF-y ou des anticorps anti-IL-4 dans le milieu de culture [182]. Certaines observations dans les cas de dermatite atopique font mention d’une production en exces de l’IL-10 par les cellules mononucleees de patients [139]. LIL-10 agirait par inhibition de la


Figure 5. RBgulafion de la synthbse d’lgE par /es cytokines.

production de cytokines par le macrophage et par consequent abouti- rait a une diminution de I’INF-y. D’autres etudes in vitro sur les cellules du sang peripherique ont ete realisees chez des patients polliniques, soit en mesurant l’effet de I’IL- 4 sur la synthese d’IgE, en dehors et pendant la saison pollinique, soit en analysant la synthese d’IL-4 et d’INF-y en presence d’extrait de pollen de graminee Lolium perenne [64, 65, 881. Dans tous les cas, on observe que les sujets atopiques synthetisent plus d’IgE et liberent plus d’IL-4 pendant la saison pollinique que chez les temoins, mais qu’en revanche, I’INF-y ne varie guere dans les deux populations. Le developpement des techniques d’hybridation in situ de biopsies ef- fectuees sur des sujets atopiques a valid4 le profil de secretion de type Th2 caracterise par I’expression des ARNm codant pour l’IL-3, I’IL-5 et le GM-CSF, soit au niveau des biopsies cutanees, 24 heures apres l‘in- jection d’extraits allergeniques de pollen de phleole [961, soit dans les biopsies nasales de sujets allergi-

ques apres test de provocation local aux graminees [561. En definitive, I’activation preferen- tielle des lymphocytes de type Th2 chez les patients allergiques a ete rendue possible grace h l’obtention de clones T, CD4+ specifiques d’allergenes, obtenus a partir du sang peripherique. La plupart des clones T selectionnes l’ont ete vis-a-vis des allergenes provenant de pollens, d’acariens ou des venins d’hyme- nopteres [1021. S’il est vrai que dans l’ensemble des clones T specifiques d’allergenes produisent, chez des patients allergiques, de l/IL-4, parfois de I’IL-5 et peu d’INF-y apres stimulation specifique de l’antigene [113, 141, 188, 1931, il convient de signaler que les clones T CD4+ anti-Dcrmatophagoi’ des pteronyssinus, mais non les clones anti-anatoxine tetanique sont polarises vers l’IL-4 au detriment de I’IFN-y, tandis que les clones T anti- D. pteronyssinus de sujets non allergiques ont davantage un profil Thl [189]. De meme, les clones T CD4+ specifiques de PPD (protein purified deri- vrd) de Mycobacterium tuberculo-


sis issus de populations atopiques (polliniques) et non atopiques produisent tous les deux de I’IFN-y, mais seules les lignees cellulaires T des atopiques s&r&tent de I’IL-4 et de l/IL-5 [1401. Des etudes paralleles in vitro ont ete realisees a partir de clones lymphocytaires T CD4+ anti- phospholipase A2 (anti-PLA2) derives de patients allergiques au venin d’abeille [291. Cette dichotomie Thl /Th2 marquee par l’equilibre IL-4/INF-y n’est cependant pas aussi nette, comme l’indique l’etude me&e par Yssel 11931. En effet, si des clones T specifiques de l’allergene majeur Der p 1 de l’aca- rien D. pteronyssinus liberent bien de l’IL-4, de l’IL-5 sans IFN-y in vitro apres stimulation specifique, ces m@mes clones possedent cependant la capacite intrinseque de secreter de grandes quantites d’INF-y de mPme que de I’IL-4, IL-5 et IL-2 lorsqu’ils sont stimules par du phorbol myristate acetate (PMA) en presence de calcium ionophore A 23187. Un meme clone T peut done en fonction d’un microenvironne- ment variable et de stimuli diffe-

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rents se compartimenter de man&e non exclusive et non dkfinitive.

H 3.2. Reaction inflammatoire

Si on prend l’exemple de l’asthme allergique, plusieurs mecanismes concourent au d&eloppement d’une reaction inflammatoire. L’al- 1ergPne inhale se fixe sur les IgE specifiques portkes 2 la surface du mastocyte, cellule dkclenchant la rGaction allergique et la degranulation du mastocyte entraine la lib&a- tion de mkdiateurs pr& et neofor- m&, tels que I’histamine, la tryp- tase, la prostaglandine D2, la 1eucotriPne C4 et de certaines cytokines. Dans les heures qui suivent, des cellules inflammatoires affluent dans la muqueuse bronchique (eosinophiles, lymphocytes) dont l’ac- c&s est rkgle par les molPcules d’adherence (intercellular adhesion wzolecule, ICAM-1, E-sklectine, VCAM-1). Ces cellules inflammatoires interagissent et IibPrent 5 leur tour d’autres mediateurs et cytokines responsables de I’cedeme et de l’inflammation muqueuse ; elles jouent un r81e essentiel dans le developpement de la reaction tardive dependante de l’IgE. Le rale des cytokines est primordial lors de cette phase [31] car elles agissent directement par leurs effets pro-inflammatoires et en tant qu’in- ductrices des mediateurs classiques lib&& par les mastocytes, basophiles, Gosinophiles et par d’autres cellules telles que neutrophiles, cellules endothkliales, macrophages, cellules pulmonaires. Les cytokines IL-4 et IL-S, au-del& de leur capacitk 6 synthGtiser 1’IgE contribuent B amplifier la reaction tardive de l’hypersensibilitk imm& diate (fixwe 2). L’IL-5, par exemple, est un puissant chimio-attractant et activateur des eosinophiles qui, stimu&, lib&rent des cytokines telles que : TGF-b, IL-lb, IL-3, IL-6 et IL-8, mais aussi IL-4 et IL-5 [118]. Quant 6 l’IL-4, elle augmente l’expression des mol&ules d’adh& rence VCAM-1 & la surface des cellules endothkliales [156] et est lib& rke egalement par le mastocyte, le basophile et l’eosinophile.

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Deux cytokines fortemen t pro- inflammatoires sont egalement impliq&es dans le deroulement de la r&action : ce sont I’IL-1 et le TNF- a. Ainsi, il a &Z observe que l’IL-1 &ait produite in vitro spontan& ment h partir des monocytes ou de macrophages al&olaires de patients asthmatiques [74]. De m&me, elle ktait induite in vivo au niveau de chambres cutanees realiskes chez des patients allergiques, apr&s stimulation in situ par 1’allergPne 1131. Comme I’IL-1, le TNF-a a &J @ale- ment mis en kvidence chez des patients asthmatiques dans les lavages bronchoalvbolaires 1221 et dans les leucocytes isol& de lavages bronchoalv&olaires et ce spontan& ment 1321 ou $ partir de biopsies nasales ou cutankes aprPs stimulation allergenique [172] par hybridation in situ (expression de l’ARNm au tours de la phase tardive). Le TNF-a qui est synthetisk dans les macrophages alvkolaires, les monocytes, les cellules de Langerhans, les neutrophiles et les cellules i!pith& liales est egalement s&r& par les mastocytes et les basophiles. L’IL-6 [103] et le GM-CSF 11211 ont kgalement &t& dktectes dans le liquide de chambres cutankes aprPs stimulation allergenique chez des sujets atopiques tandis que l’IL-6 et le MIP-la ont &k trouv& dans les lavages bronchoalveolaires [36] de patients asthmatiques. Nous avons rapport6 plus haut que certains allergPnes donnaient des activites protkolytiques susceptibles d’influencer la rkgulation de la synthPse d’IgE. Cette activitCI peut kgalement s’exercer sur les tissus et sur les cellules, comme certains travaux le mentionnent. Der p 1, par exemple, provoque une dissocia- tion des cellules &pith&liales de la muqueuse bronchique, augmente la permeabilite de cette muqueuse aux macromol&ules telle que I’al- bumine et produit une dislocation de l’architecture kpith&liale [81]. D’autre part, le Der p 1, par son action catalytique, inactive l’a-antitrypsine qui protege le tractus respiratoire de l’homme contre les lP-

sions inflammatoires dues aux proteases [95]. l&ant donng que la defi- cience en al-antitrypsine est asso- cike B une prkdisposition pour d& velopper des affections respiratoires [107] on peut kmettre l’hypo- thPse que l’inactivation de cet inhibiteur d’enzymes par le Der p 1 exa- cerbe l’inflammation tissulaire et accentue les sympt8mes de la mala- die asthmatique. Reste B dkmontrer si ces traumatismes successifs au niveau de la muqueuse respiratoire affecteront les processus de p&en- tation d’antiggne, done d’immuno- gt?nicit@, voire d’allergknicitk ? En- fin, l’activitk enzymatique de I’allergilne de Der p 1 pourrait kgalement s’effectuer sur les mastocytes et sur les basophiles en stimulant la synthese d’IL-4 et en favori- sant sa s&+tion en I’absence d’IgE- spkcifiques. Cet effet direct sur les cellules disparaitrait apr& inactivation du site enzymatique de Der p 1 IllO].

4. Cytokines et d6sensibilisation

La d&ensibilisation consiste B ad- ministrer 2 des doses croissantes des extraits allergkniques en vue d’obtenir un etat de tolerance immunologique vis-a-vis de l’aller- g&e, accompagnk si possible d’une efficacitk clinique. Les mecanismes mis en jeu au tours de ce traitement sont toujours obscurs, meme si des r&ultats spectaculaires sont obtenus aprPs immunoth&apie specifique au venin d’hym&optPres (prPs de 100 % de protection). Les hypothPses proposPes jusqu’g ce jour n’ont pas encore btf? totale- ment valid@es, car ni la baisse du taux d’IgE sphcifiques [135] ni l’augmentation d’anticorps de classe IgG (IgGl-IgG4) 1171 ni l’induction d’anticorps anti-idiotypi- ques [187], ni la g&&ration de cellules T dites (( suppressives )), malgrk des travaux rPcents sur les TCDS+ [lo1 ] n’ont &M suffisamment con- vaincants 1451. De mPme, les etudes entreprises pour demontrer la diminution de la r@activitk lymphocy- taire T 2 l’allergilne sont restkes a ce jour contradictoires [l, 301. Le concept Thl /Th2 a apportg une hypo-

ANNALES DE L’INSTlTUT PASTEUR / actualit& (1998) 9,2

these seduisante sur la reorienta- tion de la reponse immunitaire par le biais des cytokines [136,163]. Les premiers travaux realises in vitro ont montre qu’il ktait possible d’obtenir une commutation apres stimulation de clones T humains specifiques de Der p 1 par de fortes doses de peptides [138]. Ulterieurement, des biopsies cutanees ont ete faites avant et apres desensibilisation au pollen de Phleole chez quarante allergiques au pollen (en double aveugle). L’expression des ARNm des differentes cytokines a ete analysee 24 heures apres l’intradermoreaction avec l’allergene Phleole et le profil de reponse cutanee a montre une equiva- lence pour l’ARNm de l’IL-4 et de l’IL-5 dans les deux groupes, alors que dans le groupe trait6 les ARNm codant pour l’IL-2, l’INF-y et l’expression du CD25 etaient augment& ]1811. Des observations identiques ont ete rapportees au niveau des biopsies nasales 24 heures apres un test de provocation allergenique nasal chez des patients desensibilises depuis un an (augmentation significa- tive de 1’ARNm codant pour l’IFN-), [57]). Dans d’autres cas de desensibilisation aux graminees, certains auteurs n’ont pas note d’augmentation d’INF-y mais plutot une diminution de l’IL-4. Les dernieres expe- rimentations originales concernant une desensibilisation au pollen depuis plus de quatre ans, font refe- rence a un role potentiel de l’IL-12, cytokine induisant la differencia- tion vers le phenotype Thl. C’est ainsi qu’a partir de biopsies cutanees, les cellules qui expriment I’ARNm codant pour l’IL-12 se- raient positivement correlees par celles exprimant l’ARNm de l’INF-), et inversement avec les cellules syn- thetisant l’ARNm pour l’IL-4 [77]. C’est encore dans la desensibilisation specifique aux venins d’hym& nopteres que les resultats sont les plus probants. 11 semble bien etabli que la diminution de la production de l’IL-4 et de l’IL-5 et l’augmentation de celle de HNF-y soient conco- mitantes a une desensibilisation ac-

&l&e (rush) aux venins d’hyme- nopteres t2,93,1111 avec peut-etre en plus une augmentation de la production et de l’expression de l’IL-10 [ill. D’autres mecanismes peuvent egalement intervenir et notamment au niveau des cellules cibles (basophiles, mastocytes) par les chimiokines (voir article de C. Marie, J.M. Ca- vaillon, dans ce meme numero) dont certaines sont histamino-lib& ratrices (RANTES et MCI’-1) ou in- hibitrices de cette liberation (IL-8 dans certains cas). 11 a, en effet, ete observe qu’il y avait une augmentation du RANTES trPs precocement apres immunotherapie specifique (technique du rush) et une diminution g&r&ale de production et d’expression des autres chimiokines par les cellules mononucleees du sang. AprGs prG?vement des basophiles du sang circulant, il apparait que le RANTES n’induit plus d’histamino-liberation, suggQant qu’il y aurait une desensibilisation pharma- cologique des recepteurs du basophile, a lui-meme et aux autres chimiokines. Cette nouvelle appro- the pour tenter d’expliquer l’kta- blissement d’une tolerance clinique aprirs desensibilisation paraPt etre un argument interessant et comple- mentaire de ce qui a ete observe au niveau des cellules Thl/Th2 [3]. Pour clore ce chapitre sur les mecanismes eventuels de la desensibilisation, la mise en ceuvre de la tech- nologie visant a produire des allergenes recombinants modif& [1321 et a selectionner des peptides T re- connus par les recepteurs T specifiques pourrait conduire a realiser des peptides mutes ayant conservk leur immunog&ricite. Ce concept de 1’allergGne candidat-vaccin est une des voies d’avenir de ce type de therapeutique [75,174,180]. Le choix des medicaments pour endiguer la reaction allergique est considerable (antihistaminiques, anti-inflammatoires, antiasthmati- ques). Les effets pharmacologiques des differents produits posent en g&&al moins de problemes que leur mode d’action au niveau cellulaire. Selon de tres recentes etudes, l’administration de glycocortico’i- des (par voie orale ou par nebulisa-


tion) chez des patients atteints de rhinite pollinique agirait sur la commutation isotypique IgE, abro- geant, au tours de la saison pollinique, l’augmentation de l’expression de l’ARNm pour l’IL-4, le CE et 1’1~ dans les cellules B provenant de biopsies de la muqueuse nasale. Ces observations suggerent que la synthese d’IgE pourrait s’effectuer localement suite a l’exposition des pneumallergenes sur la muqueuse des voies aeriennes superieures [281. D’autres travaux sur le mode d’action des corticdides ont conclu a l’inhibition par les glucocortico’i- des de la proliferation mastocytaire murine induite par les cytokines (c- kit ligand, IL-3) et a l’inhibition de l’expression du TNF-or medie par les recepteurs FceRI et des deux chymases (MCI?-1 et MCI’-2) indui- tes par l/IL-IO 1591.

5. Me des mastocytes et des basophiles dans I’hypersensibilitk immediate

La fonction des mastocytes et des basophiles est habituellement lice au role pathologique joue par les mediateurs inflammatoires lib&es par les granules intracytoplasmi- ques Cfigwe 1 et 2). La degranulation des mastocytes et des basophiles est le resultat de divers stimuli immunologiques a la suite de l’interaction des IgE de surface avec l’allergene specifique, ou non immunologiques tels que l’activation par les anaphylatoxines C5a et C3a ou par des agents naturels comme la melli- tine de venin d’abeille. 11 existe neanmoins un role physiologique de ces cellules qui reste tres peu etudie. A ce titre, il a &? demontre que les mastocytes et les basophiles sont capables de produire des quan- tit& importantes de cytokines [142]. Chez la souris, des populations mastocytaires pures a 98 % peuvent etre facilement obtenues a partir de cellules de moelle osseuse (BMMC) apres une culture de 3 semaines en presence d’IL-3 [87, 1461, conside- ree comme le facteur de croissance de ces cellules. Mais la coculture de ces mastocytes et de fibroblastes 3T3 en presence d’IL-3 conduit a un

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&at plus diffkrencie ressemblant au phknotype sereux ou conjonctif. Cette diffkrenciation des mastocytes est due i un facteur, le c-kit ligand (KL) ou stem cell factor (SCF) ou steel factor, exprime par les cellules endothkliales ainsi que par d’autres cellules stromales. Chez l’homme, il est possible d’obtenir des mastocytes h partir de prkcur- seurs h&matopoiktiques dans le sang circulant, la moelle osseuse ou le sang de cordon ombilical apr+s stimulation avec l’IL-3 et le stem cell factor (SCF). Les basophiles qui ont un dkveloppement different de celui des mastocytes se diffkrencient aussi dans la moelle osseuse sous l’effet conjugue de l’IL-3 et du GM- CSF et regagnent ainsi la circulation sanguine 2 l’&at mature.

n 5.1. Production de cytokines par les basophiles humains et rale particulier de l’IL-4 dans le dCveloppement de la &action allergique

Les etudes menees sur la &cretion de cytokines par les basophiles humains montrent que l’activation de ces cellules par le RFceI conduit & la production de cytokines normale- ment synth&i&es par les cellules T de phknotype Th2, dont l’IL-3, I’IL- 4, L’IL-5 et I’IL-6 11601. Des ktudes r&entes montrent qu’en plus de l’IL-4, les basophiles s&&tent de l’IL-13 ainsi qu’une chemokine, le MIP-la (macropkage infiammatory protein-la) 170, 105, 106, 1371. La production d’IL-4 par les basophiles revPt un inMrPt particulier dans la mesure oti I’IL-4 est une cytokine essentielle dans la commutation vers l’isotype IgE par les lymphocytes B suite & une stimulation par 1’allergPne. Ainsi les basophiles oc- cupent de faGon active une place prkponderante dans la pathogen&e des maladies allergiques. Sur le plan quantitatif, les basophiles constituent une source importante d/IL-4. Les lymphocytes T ne produisent que 10 & 20 ‘% de la quantite d’IL-4 s&&tee par les basophiles [1581. Concernant la quantith d’IL-4 produite par les basophiles d’indi-

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vidus atopiques et non atopiques, suite h une activation avec un anticorps anti-IgE, aucune diff&ence n’a pu &e observee [1591; alors que la stimulation avec I’allergene sp& cifique ne provoque la s&&ion d’IL-4 que par les basophiles de patients atopiques. 11 est important de noter que les Etudes de cinetique de production d’IL-4 par les basophiles correspondent a la phase retardke de la reponse allergique. En effet, l’ARNm est induit 30 minutes suite a une activation avec l’allergene suivie d’une synth&e d’IL-4 1 heure aprits et atteignant un niveau maximal entre 4 et 6 heures de stimulation [1601. Dans les mGmes conditions d’activation la production d’IL-13 est plus lente puisque le niveau maximal n’est atteint qu’au bout de 24 heures [105]. Par- mi les st?cretagogues connus pour activer les basophiles, il apparait que la stimulation via 1’IgE est la plus optimale pour la production d’IL-4. En effet, les s&rPtagogues independants de l’IgE, le f-met peptide et le C5a qui, utilis& seuls, sont de puissants liberateurs d’histamine sont en m@me temps incapables de provoquer la production d’IL-4. Si certaines cytokines comme le GM-CSF, I’IL-5 et l’IL-1 agissent en synergie avec 1’IgE pour induire la 1ibQation de mkdiateurs inflammatoires par les basophiles, il n’en va pas de mOme lorsqu’il s’agit de la production d’IL-4 [1601. A I’heure actuelle, seulement deux cytokines, I’IL-3 et le HRF (kista- mine-releasing factor) sont capables, seules ou en synergie avec l’[gE, de provoquer la production d’IL-4 et d’IL-13 par les basophiles. Une des fonctions essentielles de l’IL-4, hor- mis son rale dans l’augmentation de la biosynthese de l’IgE, est l’induction de VLA-4 a la surface des cellules, comme cela a &? indiquc! plus haut, ainsi que I’augmentation de l’expression du VCAM-1 n&es- saire au recrutement selectif des basophiles et des eosinophiles dans les tissus inflammatoires [156]. Contrairement 2 l’IL-4 qui existe a I’Ptat prkfonnb dans les basophiles, l’IL-13 necessite une n&osynthPse [701.

n 5.2. Production de cytokines par les mastocytes

La production par les mastocytes d’une grande vari&? de cytokines est en faveur du r61e de ces cellules dans le developpement des r&ac- tions de la phase tardive de la r& ponse allergique et de la persistance de certaines rkponses inflammatoires (figure 2). En effet, il a kt& dPmon- tr& chez la souris que la stimulation des mastocytes par l’intermkdiaire des rkcepteurs FceI ou par d’autres agents induit une augmentation de la synthese d’ARNm codant pour des cytokines ainsi qu’une production de ces m$mes cytokines 1142, 1901. Parmi les cytokines que les mastocytes sont capables de produire, on retrouve I’IL-l, l’IL-3, I’IL- 4,1’IL-5,l’IL-6, le GM-CSF, le TNF-a ainsi que le MIP-la et MIP-lb [73]. Chez la souris, certaines populations de mastocytes lib&ent egalement de l’IL-9 [126] et de l’IL-13 1261. L’IL-13 ne constitue pas la seule cytokine anti-inflammatoire produite par les mastocytes puisque I’IL-10 est kgalement synth&i- sile [1161. Alors que les mastocytes de type muqueux produisent de I’IL-10 et de l’IL-13 de fafon consti- tutive, les mastocytes de type conjonctif ne produisent l’IL-13 qu’s la suite de I’activation par le RFcEI ou par l’IL-3 [1161. En ce qui concerne la relation entre le systPme nerveux et I’activitP mastocytaire, il a & montrk que la substance P, un neu- ropeptide produit par les fibres sen- sorielles, active les mastocytes de souris pour la production de TNF-a, mais pas d’IL-4 [4]. Grsce i cette fonction, les mastocytes sont impli- q&s dans des processus aussi divers que la rGgulation de la synthese d’IgE, I’hematopo&e et la croissance d’autres types cellulaires, I’hCtmostase ainsi que dans le d&e- loppement des processus tumoraux [66, 731. Mais r&emment, il a 6th d&montrP que selon les conditions de culture, les mastocytes de souris peuvent exprimer des g&es codant pour des cytokines diffgrentes. C’est ainsi que des mastocytes issus de moelle osseuse qui se dkvelop- pent en presence d’IL-3 ont un ph&


notype muqueux et expriment le gPne pour l’IL-4. En revanche, des miastocytes CV&W& en ~&ence de SC? et de $&ncirype sereux n’expriment plus les genes pour l’IL-4 mais pour les 2 sow-unit& de YIL- 12 [1681. De ce point de vue, les mastocytes qui sont surtout connus pour produire des cytokines de type Th2 peuuent nCanmoins dans certaines conditions produire de l’IL-12 et done influencer le d&e- loppemennt de cellules T de ph&tu- type Thl. Le mastocyte a & identi- fi6 comme ktant le premier type cellulaire oti le TNF-cx existe a l’ktat prQtock6 et done immkdiatement lib&+ aprPs stimulation [72]. Le rale du TNF-a dans l’augmentation de la permkabilitg vasculaire et dans l’infiltration leucocytaire est bien ccnm. Des &c&es rekentes ant montrk la presence a la surface des mastocytes de souris de la mol&ule CD28 normaIement exprimGe par les lymphocytes T et les cellules NK et qui participe aux m&anismes de costimulation impliqu& dans les r+onses T sp&ifiques (117]. Cacti- vzi5m3 &es m&Gcvbs - - - ,xX0 3s 5x&$- cules CD28 et le RI&I conduit a une pro&&ion exacerb&e de TWZ-cr. 11761. Chez l’homme, les basophiles et les mastocytes sont capables de rkguler l’influx d’autres cellules dans les sites inflammatoires g&e & des cytokines telles que l’IL-4 et le TNF-cx qu’elles &&tent [18, 25, 1571. 11 a 6tE: mcmfr6 que h sfimnhtim in vitro des mastocytes humains par l’itttermidiaire des I@ conduit ;I la productiondeTNF-czquiaugmente l’expression de la selectine-E, une mol&ule d’adhksion exprimee par les c&&s en&tMliales. L’utilisa- tion d’anticorps anti-TNF-a lors de l’activation des mastocytes emp@- the l’augmentation de l’expression de cette selectine-E. Sur le plan clinique, les mastocytes humains pr4 sents dans \a muqueuse nasa\e c0nstituentle’rype ceYm\aireyr&dn- minant dans la production d’IL-4, d’IL-5 et d’IL-6 [19]. Plus r&emment, il a 6M dGmont& que les mas- tw@?es hurnsms s~nl ripihhes be

synthktiser de l’IL-16, une cytokine

douke d’un potentiel chimiotacti- que sur les lymphocytes T 11511.

n 5.3. Cascade de cytokines rbultant de l’interaction enfre mastocyfes ef leucocytes et r81e dans l’inflammation d’origine allergique

Le r61e du recepteur FceI et la formation de complexes IgE-allergP- nes sont determinants dans I’initiation et la perpetuation de la rGponse allergique par recrutement d’autres populations cellulaires ap&s activation mastocytaire. Chez la souris, lors de rkactions localisees sur la peau, on rencontre une predomi- nance de neutrophiles qui sont eux- mPmes une source importante de Tr\lF-a (286 1. cette inkkrdtkrn leu-

cocytaire declenchee par la s&r& tion de TNF-a contribue de faGon primordiale au d&oulement de la phase retardke de la reaction allergique. Exp&imentalement chez la souris, l’ensemble de ces reactions de la phase retardbe associ&es aux 5kctias Q.!h?A4es lig&apdmte ne se produit pas en absence de maskxytes . Chez 1’ hamme, qud- ques heures apr& la stimulation an- tigknique, on observe un infiltrat cellulaire constituil essentiellement d’Gosinophiles qui apparaissent egalement au tours des crises d’asthme ainsi que dans les rkactions cutanges [184]. Une fois recru- tees, ces cellules produisent 5 leur tour de I’IL-1 et du TNF-(x 1671. L’activation des mastocytes d+en- dante de l’lgE est done 1’PvPnement initiateur de la r&action allergique gr%e a la 1ibQation rapide de TNF-a et au contours d’un ensemble de rilponses cellulaires qui constituent une source supplkmentaire de cytokines. C’est cette &action en cascade qui assure la progression de la r&ponse inflammatoire et permet soit I’amplification soit la r&olution de certa2ns apcts de cette r+w?5e. PareYen?ph?, les &us~nup~~~e5 Tec&TP t&s dans les sites d’activation mastocytaire peuvent engendrer des l& sions epithkliales grace aux nom- brpuses p~-~k3~~~s pLh_c ST&!~PD~ 11841; en revanche, ils sont capables

ANNALES DE L’INSTITUT PASTEUR / actualit6s (1998) 9,2

W 5.4. Fonctions immunologiques des mastocytes

Consid&+ jusqu’g une date recente comme cellule essentielle de l’inflammation, le masfocyte est deve- nu une cellule occupant une posi- tion centrale dans les regulations de la reponse immunitaire [40,44,122, 1231. En effet, nous avons demontre que les mastocytes sont capables d’exprimer les mol@cules de classe II du CMH et de p&enter l’antigene aux cellules T [61 I. Par ailleurs, 2’activation des mastocytes par I’&- termediaire des molecules de classe II du CMH a ilte possible en les incubant avec des cellules T en pr&- sence du peptide specifique. L’analyse des ARNm montre l’augmentation de 1’1L-4,1’1L-5,1’1L-6,1’1L-10 et I’TL-13 [62]. Cette nouvelle voie d’ actiqatiw. de% mastwytes cwsti,- tue une alternative B l’activation c1assique des mastocytes par 1’ inter- mediaire du RFc&I et peut Ies conduire B jouer un r81e actif dans les rkgulations des rhponses immunitaires. I1 a &M kgalement d&mont& que les mastocytes (lignee HMC-1) et les basophiles humains (lignke KU812) pouvaient, aprPs activation, exprimer le CD4U-L et interagir directement avec les cellules B purifi&es pour 1es in&ire B synthPtiser des IgE [691. Les mastocytes peuvent done jouer un rale actif gr%ce a l’expression du CD40-L et la production d’IL-4 en interagissant directement avec les cellules B et les cellules T pour moduler la synthPse d’IgE. Tout rkcemment, deux rapports scientifiques d’une extrGme impor- tmce ant permis de r&?wbi2~ter 2e mast~j~te danf fuzz r&k ma@zzr dans la dkfense de l’h8te contre les infections bactkriennes [58]. Ces r& sultats confirment ainsi la proposi- km pw IIS I%?kk3xI~kalY q.5 2 k&k probablement Ie premier B suggerer

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la fonction phagocytaire du mastocyte [126] et sa contribution dans la defense de l’hote demontree plus recemment [58]. Du stade de cellule passive reactive, le mastocyte est appele & jouer un role essentiel dans les processus immunitaires, en particulier les reactions de defense contre les agents pathogenes (figwe 6).

6. R6le des kosinophiles et des cytokines qu’ils produisent dans les processus inflammatoires allergiques

Les eosinophiles sont des cellules issues de la moelle osseuse caracte- risees par la presence dans leur cy- toplasme de granules constitues d’un cristallo’ide dense aux elec- trons et d’une matrice peripherique. Le cristallo’ide est compose de la proteine basique majeure (MBP) alors que la matrice contient les autres proteines granulaires : l’cesiw phi1 cafiouic profein (ECP), l’eosinophi/ peroxydase (EOP) et l’eosil7ophil- derived newofoxin (EDN ou EPX). Toutes ces substances liberees apres stimulation constituent les mediateurs de la phase tardive de l’inflammation. Ces granules renferment aussi un certain nombre de cytokines qui interviennent dans la pathogenic des manifestations allergiques.

n 6.1. gosinophiles hypodenses et cytokines

Le sang de patients presentant une hypereosinophilie contient, en fonction de leur densite, deux types d’eosinophiles : les normodenses et les hypodenses. Les eosinophiles hypodenses sont des cellules meta- boliquement plus actives que les normodenses, ce qui a justifie la plupart des etudes qui ont vise a determiner les facteurs responsables de cette activation. Comme toutes les cellules de la lignee lymphomykloide, les eosinophiles sont derives de cellules sou- ches hematopoi’etiques capables de s’auto-renouveler et se differencier g&e notamment a des cytokines. Trois cytokines ont ete identifiees comme etant des facteurs de croissance pour les eosinophiles : le GM-

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CSF [1291, l’IL-3 [971 et l’IL-5 1531 qui peuvent &tre synthetisees aussi par ces cellules. De plus, les etudes d’hybridation in situ montrent que les eosinophiles presents dans le liquide de lavage bronchoalveolaire de patients asthmatiques expriment les ARNm codant pour ces cytokines 1231. Cette cellule est done capable de synthetiser le GM-CSF, l’IL-3 et l’IL-5 qui ont un double role dans la biologie des eosinophiles : augmentation de la survie en empe- chant l’apoptose [171] et renforce- ment des fonctions effectrices. La demonstration du role des molecules d’adhbrence dans la production de GM-CSF par les eosinophiles suite h leur interaction avec les proteines de la matrice extracellulaire comme la fibronectine est en faveur de l’implication de ce type d’engagement moleculaire dans le recrutement de ces cellules dans les foyers inflammatoires. L’inhibition de la survie des eosinophiles par des anticorps anti-IL-3, anti-GM-CSF, anti-fibronectine ou anti-VLA-4 montre l’importance de L’expression du VLA-4 par les eosinophiles et le role joue par cette molecule dans l’augmentation de la survie de ces cellules [5]. D’autres cytokines pro-inflammatoires telles que l’IL- la [51, 1851, I’LL-6 178, 1251 et l’IL-8 1201 sont egalement secretees par les eosinophiles. Ainsi, les eosinophiles isol& a partir de sang p&iph&ique de patients atopiques ou de patients atteints d’un syndrome hyper eosi- nophilique produisent des quantites importantes de TNF-cx (351. Par hybridation in situ on a mis en evidence l’expression de transcrits d’ARNm codant pour le MIP-la (macrophngc inf7arrmnfory protein-1 1 dans les eosinophiles infiltrant les polypes nasaux 1351.

H 6.2. Implication des 4osinophiles dans la pathogen&se des maladies allergiques respiratoires

Les investigations sur la physiopathologie de l’asthme par la technique du lavage bronchoalveolaire (LBA) ont montre une implication directe des eosinophiles et de leurs

produits d’activation. Selon certaines etudes, le LBA preleve chez des patients asthmatiques contient jusqu’a 20 fois plus d’eosinophiles que chez des individus normaux. I1 en est de meme pour ce qui est de la correlation entre la presence d’ECP dans ces fluides et la &v&rite des symptames cliniques. Une des ap- proches pour l‘etude de la physio- pathologic de l’asthme consiste 6 prelever le LBA g la suite d’une epreuve a l’allergene. Grace a ce pro&de, il a ete demontre que les eosinophiles sont recrutes 4 heures apres l’inhalation d’allergene 11501 en meme temps que les basophiles et les lymphocytes T [71,1081. L’analyse de biopsies bronchiques a egalement contribue ,% ameliorer les connaissances sur le role des eosinophiles dans la physiopathologie de l’asthme. Ainsi on a pu associer l’augmentation du nombre d’eosinophiles dans les epitheliums bronchiques a l’intensite de l’hyperreac- tivite bronchique et a la se&rite des symptomes cliniques [55]. Le recrutement de ces eosinophiles &ant sous le controle de cytokines, il a et6 demontre une elevation de GM- CSF dans le LBA de patients asthmatiques suite a une epreuve B l’allergene [24]. In vitro, le surnageant de culture de cellules epitheliales bronchiques qui est capable d’assu- rer la survie d’eosinophiles, contient du GM-CSF [169]. Le recrutement des eosinophiles dans les sites inflammatoires necessite aussi la mise en jeu de chemokines (RAN- TES, cyclophiline) et des molecules d’adhesion (VCAM-1, selectine-E, ICAM- et surtout VLA-4) [14,183]. L’alteration de l’expression de ces molecules reduit sensiblement l’infiltration des tissus par les eosinophiles. La migration des eosinophiles a travers l’endothelium est hga- lemen t accompagnee d’une expression augmentee sur ces cellules du CDllb et du CD35. Nous savons par ailleurs que l’IL-4 est un stimulant specifique de l’expression du VCAM-1 par les cellules endotheliales 11301. Ces observations suggerent que l/IL-4, en augmentant l’expression du VCAM-1 par les cellules endotheliales, peut

ANNALES DE L’INSTITUT PASTEUR / actualit6s (1998)9,2

Phase tardive de la reaction inflammatoire

Figure 6. Fonctions immunorkgulatrices du mastocyte. (MC-BSA : mast cell-dependent B cell stimulatoty activity).

etre consider6 comme un des facteurs essentiels a l’influx des eosinophiles dans les sites inflammatoires. En accord avec ces donnees, l’uti- lisation d’un anticorps anti-VLA-4 a permis la suppressionde l’infiltration des eosinophiles suite a une epreuve a l’allergene 11521.

Conclusions

Si la presence des allergenes envi- ronnementaux est une condition necessaire a l’acquisition d’une sensibilisation par production d’IgE specifiques, il faut tenir compte egalement de l’influence de l’environnement non specifique : les infections (essentiellement virales comme le virus syncytial respiratoire), la pollution et le tabagisme passif sont des agresseurs de la muqueuse respiratoire. Cependant, il n’est pas etabli que ces cofacteurs agissent directement sur la regulation de l’IgE, mais plutot en creant des conditions favorables a l’instal-

ANNALES DE L’INSTITUT PASTEUR / act1

lation d’une sensibilisation ulte- rieure et en reveillant la program- mation genetique pour orienter la reponse immunitaire vers la commutation isotypique de type IgE. Les traumatismes et le stress contri-, buent egalement a modifier le corn-, portement immunologique (specifi-, que et non specifique) et representent des elements non negligeables d’amplification de la reaction allergique (phase reactionnelle inflammatoire). De la synthese d’IgE modulee par les cytokines aux syndromes aller-. giques, on retiendra deux aspects majeurs : d’une part, l’importancc des Pvenements en cascade inities par le complexe allergene-IgE fixe sur differentes populations cellulaires dont les mastocytes representent la cl6 de la reaction inflammatoire, d’autre part, le double role joue par les cytokines au niveau de la synthese d’IgE (sensibilisation) et la perennisation de la reaction aller gique.

mlit& (1998) 9,2

Actuellement, les traitements pour endiguer les syndromes d’origine allergique consistent a proposer une pharmacotherapie anti-inflammatoire (anti-histaminiques et cor- tico’ides) et dans les cas opportuns a pratiquer une desensibilisation specifique (traitement de fond). La place preponderante prise par les cytokines dans les mecanismes fon- damentaux de l’hypersensibilite immediate aboutissant a une pathologie allergique, ouvre des perspec- tives pour de nouvelles therapies ciblees plus particulierement sur le retablissement de l’equilibre Thl/ Th2 et sur la signalisation cellulaire induite par les cytokines au niveau de leurs recepteurs situ& non seulement sur les lymphocytes, mais aussi les mastocytes et les eosinophiles.

Remerciements

Les auteurs remercient Mme Gene- vieve Allain et Mme Irene Chapon pour le travail de secretariat, ainsi

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que Christophe Grkgoire et Xavier Desvaux pour leur contribution & la rhalisation de certains travaux ico- nographiques.

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allergie et cytokines

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