agents de contraste en imagerie médicale

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Agents de contraste en imagerie médicale&

Radiopharmaceutiques

Chapitre 1. Agents de contraste en imagerie auxrayons X

Chapitre 2. Agents de contraste en imagerie parrésonance magnétique

Chapitre 3. Radiopharmaceutiques et applicationsmédicales des radio-isotopes

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Radiopharmaceutiques et applications médicales des radio-isotopes

Rappels et Historique1. Généralités2. Radiopharmaceutiques à usage thérapeutique3. Radiopharmaceutiques à usage diagnostique

Chapitre 3

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Radioactivité

Phénomène physique caractérisé par la transformationspontanée d’un nucléide avec émission de rayonnement(s).Les rayonnements sont :- des particules (α, β-, β+)- des photons (X, γ)

Rappels et Historique

4He : RAYON α

électron : RAYON β-

positon : RAYON β+

photons : RAYON X ou γ

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Pouvoir de pénétration des différents rayonnements

Rayonnements et matière vivante

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Radionucléide

Isotope radioactif d’un élément Temps de demi-vie ou période spécifique Dégradation associée à 1 ou plusieurs rayonnements Quantité de rayonnement : Becquerel (Bq) Quantité d’énergie de rayonnement transférée : Gray (Gy) Dose équivalent perçue par tissus : Sievert (Sv)

numéro atomique Z = 43nombre de masse A = 99nombre de protons Z = 43nombre d’électrons Z = 43nombre de neutrons 56

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Tcm9943

Radionucléide

Exemple Tc99mTc technétium métastable : isotope artificielfaible de demi-vie (6h)émetteur de rayons γ1g = 629 MBq (Bq : désintégration/s)

99Tcm43

99Tc43

γ

Sr9038

Exemple Sr90Sr strontium : isotope artificiellongue demi-vie (29 ans)émetteur de rayons β1g = 5 TBq (Bq : désintégration/s)

90Sr3890Y + β-39

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1. Généralités

1.1. Radiopharmaceutique

+ Radionucléide avec rayonnement spécifique (α β γ X) etdonc une spécificité physique qui va permettre de suivre leproduit à la trace grâce à son rayonnement émis.+/- Molécule porteuse, qui a une spécificité de fixation, unespécificité dynamique, spécificité biologique. La quantité deproduit est très faible (traces de produit, quantité pondéraleinfinitésimale).

= Forme chimique connue

Définition

Composition

Préparation contenant un ou plusieurs isotopes radioactifsdénommés radionucléides, qui sont des sels simples oucomplexes sous forme de solide, liquide ou gaz.

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1. Généralités

1.2. Principaux radionucléides pour utilisation médicale

Caractéristiques Période relativement courte mais pas trop (2h-4 jours) Contraintes : temps acquisition, temps de demi-vie, production, traitement des déchets Administration possible à l’homme Temps d’élimination rapide Energie adaptée I131

53

Tcm9943

Émetteurs γ

Émetteurs β+

Émetteurs β-

8938 Sr9039 Y3215 P

189 F

6027 CoÉmetteurs α

21884 Po

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1.3. Applications médicales

Médecine nucléaire

Objectifs

Spécialité de la médecine regroupant l’ensemble desméthodes diagnostiques et thérapeutiques fondées surl’utilisation de sources radioactives (milieu hospitalier).

Applications in vitro : radio-immunoanalysedosages (125I, 32P) (hormones thyroïdiennes)milieu hospitalier et laboratoires d’analyse

Applications in vivo : explorations diagnostiques etfonctions thérapeutiques.

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= imagerie, explorationbiologique (rôle traceur)

importance de l’identité chimique etde la forme du radionucléide (élément,sel, solide..)

gamma-scintigraphie,tomoscintigraphie…

Médecine nucléaire

Diagnostic Thérapeutique

= rôle de source de radiations

Choix : propriétés requises de la radiation pour le traitement envisagétype et énergie de la radiationtype de tissus

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ues Radiopharmaceutiques et applications

médicales des radio-isotopes

Rappels et Historique1. Généralités2. Radiopharmaceutiques à usage thérapeutique

2.1. Radiothérapie externe2.2. Radiothérapie interne

3. Radiopharmaceutiques à usage diagnostique

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2. Radiopharmaceutiques à usage thérapeutique

= utilise des rayonnements ionisants pour détruire lescellules cancéreuses par lésion de l’ADN et formationd’espèces radicalaires réactives entraînant des dommages àl’ADN.Cellules cancéreuses radiosensibles car multiplicationrapide= se décline en deux stratégies

La radiothérapie externe La radiothérapie interne

curiethérapiecuriethérapie métabolique

Définition radiothérapie H2O H + OH- H+ + OH H2O2

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Stratégies de radiothérapies

Radiothérapie externe Radiothérapie interne

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2.1. Radiothérapie externe

Principe= source d'irradiation à l'extérieur du malade

Production de rayons gamma (ou radiations gamma) accélérateurs de particules produisant des faisceaux de

photons ou d’électrons d’énergie comprise entre 4 et 25mégaélectronvolts (MeV) et délivrant des débits de dose supérieurs augray par minute.

Ciblage rayons gamma dirigés précisément sur la zone à traiter, tout

en préservant le mieux possible les tissus sains et les organesavoisinants.But : DESTRUCTION cellules cancéreuses

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Méthodes

radiothérapie préopératoire, postopératoireradiothérapie associée à une chimiothérapieradiothérapie symptomatique

Zones traitéesBouches, sphères ORLThorax (poumons, trachée, oesophage, cœur)SeinAbdomenBassin, Boîte crânienne

Chiffres60% patients atteints de cancers traités par radiothérapie ext40% cancers guéris ont reçu radiothérapie

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Les différents éléments :1. Canon à électrons2. Section accélératrice3. Collimateur4. Table de traitement5. Imagerie portale

Appareillage de radiothérapie externe

Accélérateur linéaire

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- la plus utilisée- irradiation de très grande précision pour des tumeurs de formes complexes

PROSTATE, THORAX, ABDOMEN, PELVIS, ORL, CERVEAU- nécessite : reconstruction 3D des contours du patient, de sa tumeur et de ses organes sains à partir d’images scanner et/ou IRM détermination des doses de traitement adaptées au volume exact de la tumeur à irradier immobilisation aussi parfaite que possible du patient

La radiothérapie conformationnelle 3D

Cartographie de traitement par radiothérapie d'un cancer du poumon reconstituée à partir d'un scanner

Les techniques de radiothérapie externe

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La radiothérapie asservie à la respirationLa radiochirurgie :

- radiothérapie stéréotaxique (microfaisceaux, tumeurs cérébrales)- Cyberknife® (petit accélérateur linéaire, tenu par un robot capable de le

déplacer dans toutes les directions possibles).….

Les techniques de radiothérapie externe

Cyberknife®

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Source: CNAO

http://totlxl.to.infn.it/NewSite/Present_activities/scanning_tumor.png

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Indications de l’hadronthérapiepar ions carbone

Tumeurs infiltrantes assez volumineuses Et inopérablesEt radiorésistantesEt / Ou entourées de tissues sensibles et vitauxEt sans risque métastatique importantEt chez des patients de bon pronostic vital

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Rappels et Historique1. Généralités2. Radiopharmaceutiques à usage thérapeutique

2.1. Radiothérapie externe2.2. Radiothérapie interne

CuriethérapieCuriethérapie métabolique

3. Radiopharmaceutiques à usage diagnostique

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Principe

= la source d'irradiation est située à l‘intérieur de l’organisme, soit aucontact de la tumeur, soit dans la tumeur elle-même.

= éléments radioactifs (de l’iridium ou du césium),situés dans des billes, grains ou fils.temporaires ou permanents

= action très localisée limite considérablement ses effets secondaireset permet la préservation des organes mais aussi leur fonction

2.2. Radiothérapie interne ou curiethérapie

2. Radiopharmaceutiques à usage thérapeutique

2.2.1. CURIETHERAPIE

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Types

= curiethérapie interstitielle : sources implantées dans tumeur(sein, prostate, langue)

implantation permanente (K prostate, iode)implantation temporaire (K sein, iridium)

= curiethérapie endocavitaire : sources placées à l'intérieurd’une cavité naturelle(vagin, trachée, œsophage, bronches)Curiethérapie de surface (peau)


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Applications de la curiethérapie


Types

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- Iridium 192 (photons = gamma) qui se présente sous forme d'un fil très fin de 3 à 5/l0ème de mm, souple, résistant

- Iode 125, (photons = gamma) grains permanents

- Césium 137 (électrons = β-)qui se présente sous forme de billes ou d'aiguilles (utilisation en gynécologie) moins utilisés

192Ir77

137Cs55

Sources radioactives


125I53

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Exemples curiethérapie interstitielle : K prostate

Implantation interactive 3D- logiciel (calcul de la dosimétrie en temps réel) au cours même de la mise en place des sources radioactives- traitement en une seule séance- grande précision de placement des grains 125I permanents

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Exemple curiethérapie interstitielle : K sein


- Radioisotope utilisé : Iridium 192 sous forme de petits fils, nonpermanents- Fils insérés dans la région du sein où la tumeur a été retirée à l'aidede petits tubes creux appelés cathéters ou tubes vecteurs.- Séance de quelques minutes

Implantation fils dans sein

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Exemples curiethérapie interstitielle : K oeil


Curiethérapie d’un cancer de la paupière à l’aide fils

d’iridium 192

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Principe = Une source unique propulséealternativement (= « projetée » ) dans des cathétersvers un applicateur au contact tumeur. Peu effetsecondaire.

Appareillage : applicateur (forme selon zone : Projecteur de source contenant une enceinte de stockage et pouvant être programmé

Indications : cancer col utérus

Exemple curiethérapie endocavitaire

Applicateur Câbles reliés source radioactive

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2- Radiopharmaceutiques à usage thérapeutique

• Administration d’un isotope radioactif (source non scellée)• Distribution, fixation d’une certaine quantité sur sa cible (tumeur, métastases) et irradiation locale des cellules• Période effective (temps d’action dans organisme) :

physbioleff TTT111

+=

2.2.2. CURIETHERAPIE METABOLIQUE

Principe

2.2. Radiothérapie interne ou curiethérapie

Exemple : période effective de l’125 I fixé sur la thyroïdeSa période radiologique étant de 60,2 jours et sa période biologique de 138 jours, la période effective de l’125I pour cet organe est donc égale à 42 jours.

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• Nécessite une hospitalisation en environnement protégé :- Chambre blindée (murs barytés, vitres en verre au plomb)- Isolement (visites interdites, soins réduits au minimum)- Recueil des urines et des effluents (douche) en cuve de décroissance- Protection : reins/vessie (hydratation, mictions fréquentes), intestin (laxatifs), glandes salivaires (jus de citron)


Débits de doses approximatifs autour du lit d'un patient auquel on vient d'injecter une activité de 3700 MBq de cesium-137 ou 5500 MBq d'iode-131.

Chambres protégées

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Exemple : thérapie à 131I-iodure sodium

• Administration per os gélule de 131I-iodure de sodium (200-800 MBq)

• Pharmacocinétique 90% absorbé par tube digestiffixation sur thyroïde période effective : 40% 0,4 jours

60% 8 joursélimination urinaire (75%) et fécale (10%)

• Indicationshyperthyroïdie : maladie de Basedow, goitre multi nodulairecarcinome thyroïdien avec ou non métastases

• Résultatscancer thyroïde : résultats positifs >90%


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Exemple : thérapie vectorisée 90Y-ibritumomab tiuxetan

= radio-immunothérapie ou radiothérapie interne vectorisée= associe ciblage par un anticorps (anti-lymphocyte)+ toxicité d’un atome radioactif (β-)

Anticorps monoclonal IgGd'origine murine et conjugué au chélateur MX-DTPA

Principe immunocuriethérapie

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Samarium 153,T1/2 46 hβ– 0,8 MeV γ 103 keV

153Sm-diphosphonateMétastases osseuses (sein,

prostate)

111In – analogue peptideTumeurs

neuroendocrines

Yttrium 90, T1/2 2,7 jβ– 2,3 MeV

90Y- ibritumomabLymphomes B CD-20+

Indium 111, T1/2 2,8 jγ 173-247 keV, e– Auger

Exemple : thérapie vectorisée


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Rappels et Historique1. Généralités2. Radiopharmaceutiques à usage thérapeutique3. Radiopharmaceutiques à usage diagnostique

3.1. Radiopharmaceutiques pour imagerie3.2. Radiopharmaceutiques et exploration

4. Radiopharmaceutiques : galénique

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3- Radiopharmaceutiques à usage diagnostique

= radio-isotopes sont utilisées en tant que traceur= dose de radioactivité administrée faible

Radiopharmaceutiques en

imagerie et imagerie fonctionnelle

= visualisation et quantification desmodifications fonctionnelles etmoléculaires engendrées par desprocessus pathologiques


d’exploration fonctionnelle quantitative

= suivi de la cinétique du traceuraprès administration duradiopharmaceutique à partir deprélèvements chez le patient

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Imagerie anatomiqueInformations sur structure des organes

Radiologie X

Scanner = tomodensitométrie X

Echographie US

Imagerie par Résonance Magnétique IRM ou RMN

Imagerie fonctionnelleInformations sur métabolisme des

organes

Scintigraphie gamma

PETscan

IRM fonctionnelle IRMf

Rappels

3.1. Radiopharmaceutiques en imagerie et imagerie fonctionnelle

Appareillage

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Gamma camera SCINTIGRAPHIE γ= détection de rayons gamma émis par patient= détecteur : scintillateur et photomultiplicateur= applications : endocrinologie (thyroïde), cardiologie, os

pneumologie. Scanner tomoscintigraphie par émission de positons (TEP) ou PETscan

= mesure en 3D d’une activité métabolique= détection de POSITONS émis par traceur

= nodules isolés du poumon, les tumeurs pancréatiques, voirecertaines tumeurs mammaires.


Appareillage

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Appareillage

Principe scintigraphie γ

Scintigraphie pulmonaire Scintigraphie cardiaque Scintigraphie thyroïdienne

Scintigraphie cérébrale

Scintigraphie osseuse

Gamma cameraAnger 1957

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Principe TEP ou PETscan


Appareillage Traceur : 18F

1 positon émis

Interaction avec électron

2 photons

Détection simultanée

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Radiopharmaceutiques TechnétiumThalliumIodes Krypton Gallium Indium

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Scintigraphie γ

embolies pulmonaires Perfusion pulmonaire= macro-agrégats de sérum albumine humaine technétiés 99mTc-MAA, IV(diamètre entraine accumulation capillaires) Ventilation pulmonaire= gaz krypton 81Kr, période effective 13s= 99mTc aérosol de particules de Tc Pulmotec®

infarctus myocarde 99mTc-MIBI, Cardiolite®, Stamicis® IV 99mTc-tétrofosmine, Myoview®IV

cerveau 99mTc-bisicate, Neurolite®IVpasse la BHE

THYROIDE 99mTc-pertechnéate de sodium, IV 123I et 131I

TechnétiumThalliumIodes Krypton Gallium Indium


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ues Scintigraphie γ

essentiellement Tc utiliséCar

émetteur gamma pur énergie 100-250 keV (sensibilité et résolution imagerie) période effective dire 1,5 fois durée examen facile à se procurer (générateur)


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Scintigraphie TEP

Radiopharmaceutiques 18F11C15O13N82Rb

Les cellules cancéreuses sont très avides de glucose (métabolismeintense). Elles vont absorber le FDG en plus grande quantité que lescellules normales, elles ne vont pas l'éliminer. Elles seront donc plus'radioactives' que les cellules normales.

= sucre greffé avec un atome de 18F= 18Fémetteur β+ période effective 110 min

18FDG

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- augmentation de la glycolyse dans les tumeurs malignes (Warburg 1931).

- Voie métabolique :

ADN

m ARN

GLUT 1

FDG

HEXOKINASE

18F FDG- 6- phosphate

FGFPDGF...

Glycogène glycolyse

Myc etc..

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- Production

1/ Production du fluor-18 par réaction nucléaire à l’aide d’un cyclotron(accélérateur électromagnétique de haute fréquence)

2/ Incorporation du Fluor 18 par radiochimie dans une molécule de glucose : le FDG (automate de synthèse)

3/ Purification et stérilisation

18FDG

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3- Radiopharmaceutiques à usage diagnostique

3.2. Radiopharmaceutiques en explorations biologiques

Détermination du volume sanguinTechnique de dilution isotopiqueEx : i.v./HSA marquée à l’iode ; propres globules rouges du patient marqués au 51Cr

Temps de vie des hématiesVitesse de disparition des GR marqués au 51Cr

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4- Radiopharmaceutiques : galénique

4.1. Présentation

Prêts à l’emploi Solutions injectables (90Y, NaCl, eau ppi)HydroalcooliquesGélule (123IK, adsorbé sur phosphate disodique anhydre)Ampoules de gaz (133Xe)Associé à une molécule vectrice

des dizaines de radiopharmaceutiques, avec des propriétésphysico-chimiques et biologiques spécifiques

choix du radiopharmaceutique fonction de l’organe à explorer etde la pathologie.

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Reconstitution extemporanée :Traceurs, macromolécules

Trousses ou kits en majorité à base de 99mTcnécessitant un chauffage pour 99mTc

Produits nécessitant une manipulation particulière marquage cellulaire (GR, leucocytes, …)99mTc, 51Cr

4.1. Présentation

DFG

-SP-

2/ B

ioph

arm

acie

Agen

ts d

e co

ntra

ste

et R

adio

phar

mac

eutiq

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Formes liquides = la grande majorité

Solutions vraiesaqueuses (voie orale, i.v.)hydroalcooliques (i.v.)huileuses (voie orale)

Solutions colloïdalesstabilisation par gélatinevoie intrapéritonéale

Suspensions : voie i.v.macromolécules : albumine sérique humaine marquée au 99mTccellulesparticules (micro- et nano-) : stade de la recherche

4.2. Formes galéniques

DFG

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3. 3. Formes galéniques

Formes solidesgélules (seuls ou compléxés)ex : iode marqué (thyroïde)

Gazadm. par inhalationventilation au 133Xe (ampoules)

Aérosolsparticules de carbone au 99mTc ; décomposition in situTest de perméabilité des alvéoles pulmonaires

DFG

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cyclotron Automate de synthèse Contrôle qualité

Libération de lot

Examen TEP

90 minutes !!

3. 4. Préparation et contrôles

Exemple 18FDG

DFG

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Préparation

En site industriel :- Environnement de production soumis aux contraintes de manipulation

des radio-isotopes- Médicaments : AMM, donc soumis aux réglementations

pharmaceutiques (BPF)

En site hospitalier :- En médecine nucléaire, BPF- Normes de sécurité, environnement + personnel ; agrément

3. 4. Préparation et contrôles

DFG

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3.4. Préparation et contrôle de qualité

Contrôle de qualité

- Contrôle applicable selon la forme

- Etant donné une majorité de forme pour voie i.v. :StérilitéApyrogénicitéIsotonicitépH

+ rarement : taille, contamination particulaire

DFG

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Contrôles de qualité spécifiques aux radiopharmaceutiques

Identification du radionucléide- proportion de l’activité présente inhérente au radionucléide, - mesure par spectrométrie gamma, T1/2- influe sur la qualité de l’image- ex: 99mTc contaminé par 99Mo

Pureté radiochimique- mesure de la fraction du radionucléide présent dans sa forme chimique- HPLC, TLC, CPG

Activité spécifique : mCi/mg

Concentration : RA et chimique

Contrôle de qualité des instrumentations et métrologie

Concernent l’environnement des services de MédecineNucléaire et la sécurité du personnel (préparateur, praticiens)

agents de contraste en imagerie médicale

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