a icours2011

AUTOIMMUNITE Nancy: Semaine Médicale de

Lorraine 2008 +....

1. Tolérance au soi2. Rupture de tolérance au soi

3. Mécanismes Physiopathologiques4. Diagnostic biologique5. Cibles thérapeutiques

AUTOIMMUNITE Nancy: Semaine Médicale

de Lorraine 2008 1. Tolérance au soi

2. Rupture de tolérance au soi3. Mécanismes

Physiopathologiques4. Diagnostic biologique5. Cibles thérapeutiques

L’Auto-immunité: Qu’est ce que c’est?

• Une réponse immune dirigée contre des antigènes du soi (auto-antigènes)– Horror autotoxicus (Ehrlich-1902)– 50’s, 60’s…– Humorale et cellulaire: des auto-anticorps

et des cellules T autoréactives– Des troubles de la régulation immunitaire

• Une réponse immunitaire normale– Plus ou moins entretenue– Plus ou moins importante

LymphocyteT activé

Prolifération clonale : cellules T effectrices et mémoire

Prolifération clonale : plasmocytes et cellules B mémoire

Lymphocyte T

CPA

Lymphocyte B

Quels antigènes du soi?

• Antigènes cryptiques– Testicule: vasectomie… Auto-Acs– Cristallin: ophtalmie sympathique

• Mimétisme moléculaire (réaction croisée avec tissus de l’hôte après réponse immune)– Infections

• Streptocoque beta-hémolytique, Acs anti-tissu cardiaque, RAA

• Germes variés, réponse T présentation par HLA B27??, SA

• Modifications antigéniques– Modifications physico-induites (UV)– Modifications chimio-induites

Quels acteurs cellulaires?

• Cellules B – Auto-anticorps naturels

• taux faibles, • faible affinité • 20% des sujets âgés

– Sous populations de cellules B (B-1, CD19+CD5+)• Péritoine, Tube digestif… LLC

• Cellules T– Cellules T auto-réactives

Tolérance: Mécanismes centraux

• A la base de la TOLERANCE AU SOI

• ORGANES LYMPHOIDES PRIMAIRES– Lymphocytes T +++: sélection

négative•Délétion clonale intra-thymique

des lymphocytes se liant avec une affinité élevée à des peptides du soi

– Lymphocytes B ++•moelle ou périphérie?

Tolérance: mécanismes périphériques

• Sites immunologiques privilégiés?– Barrières physiques prévenant l’entrée

des anticorps ou des lymphocytes• Système nerveux central = Barrière hémato-

encéphalique (Blood Brain Barrier)

Tolérance périphérique

• Mécanismes (1)– Apoptose

• Des cellules du soi :mort non inflammatoire

• Des lymphocytes: en fin de réponseimmunitaire

Tolérance périphérique• Mécanismes (2/3)

– Anergie/ignorance• Anomalies de la synapse immunologique• Absence de reconnaissance• Absence de second signal (costimulation)



2. Rupture de tolérance au soi3. Mécanismes Physiopathologiques

4. Diagnostic biologique5. Cibles thérapeutiques

Mécanismes périphériques de rupture de tolérance

• Défaut de suppression (70’s)– Un terme tabou...

• Prédisposition génétique : MHC?• Expression anormale de Classe II par

les cellules (80’s)– Thyroïde, pancréas,…

• Superantigènes (HSPXX)• Hyperactivité B spontanée ou induite

– Virus EBV• Treg (CD4/CD25) T régulateurs (00’s)

De l'Immunité Innée, à l'immunité spécifique

• DCs • Th1• Th+17

• Cytokines• IL-12• IL-17

Auto-immunité vs maladies autoimmunes

• Auto-immunité – Physiologique à bas bruit– S’accentue avec l’âge

• Maladies autoimmunes– En cas de lésions tissulaires– Avec passage à la chronicité

– Quid des pathologies chimio-induites (xénobiotiques) souvent réversibles

Facteurs favorisants

• Sexe et hormones• Génétique

– Formes familiales, – Jumeaux…– Relations avec MHC

• HLA classe I B8• HLA classe II DR3, DR4

– Déficits en complément

• Environnement– Infections– Flore? Théorie Hygiéniste… biais TH2– Médicaments inducteurs (Hydralazine, Procainamide,

Minocycline)

Un équilibre subtil

Mécanismes des lésionsType II de Gell & Coombs Anticorps cytotoxiques

• Anémie hémolytique– Anticorps anti-hématies– Lyse complément dépendante– Antibody dependent cellular cytotoxicity

• ADCC• Macrophages ou cellules NK

• Idem pour neutropénie ou thrombopénie

Une autre

• Maladies bulleuses• ANCA

Mécanisme des lésionsType III de Gell & Coombs

• Complexes immuns– Complexes antigènes / anticorps– Activation du complément– Élimination des petits complexes– Phagocytose des gros complexes– Précipitation des complexes de taille intermédiaire

• Dans les vaisseaux• Aux membranes

• Complexes immuns tissulaires– Lupus band Test– Biopsies rénales

• Consommation du complément

Augmentationde la perméabilité

VasculaireChimiokines endothéliales

Complément

Anaphylatoxines

Sérotonine Diapédèse

Oedème

Lésions tissulaires

Chimiotactisme

Physiopathologie du LES

Production d’auto-anticorpsdirigés contre

le noyau, le cytoplasme, la membrane des cellules

Formation de complexes immuns de taille

intermédiaire

Cytolyse complément-dépendante ou

par ADCC

VascularitesLésions cutanées, articulaires, rénales, cardiaques, pleurales,

cérébrales…

AnémieThrombopénieNeutropénie

Lymphopénie

Mécanisme des lésions: Type IV Gell & Coombs

• Cellules immunocompétentes– Lymphocytes, T, B… – Monocytes, Macrophages– Cellules dendritiques

• Inflammation chronique• Deux exemples

– Diabète type I– Polyarthrite Rhumatoïde

Type IV de Gell et Coombs: Diabète (auto-immun) de type

1• Destruction auto-immune des cellules

insulino-sécrétices dites cellules Bêta des ilots de Langerhans

• Insulite pancréatique pendant 5-10 ans avant l’apparition du diabète

– Clinique: Hyperglycémie après destruction de 80-90% des cellules fonctionnelles

– Diagnostic Biologique et Dépistage par la recherche d’auto-anticorps

LOSS OF FIRST PHASE LOSS OF FIRST PHASE INSULIN RESPONSEINSULIN RESPONSE

TIMETIME

Stages in Development of Type 1 DiabetesStages in Development of Type 1 Diabetes B

ET

A C

EL

L M

AS

SB

ET

A C

EL

L M

AS

S

DIABETES

“PRE”-DIABETES

GENETIC PREDISPOSITION

INSULITISBETA CELL INJURY

NEWLY DIAGNOSED DIABETES

MULTIPLE ANTIBODY POSITIVEMULTIPLE ANTIBODY POSITIVE

GENETICALLY AT RISK

J. Skyler

Physiopathologie

• Immunité cellulaire– Modèles animaux

• souris NOD• rats obèses

– Observation d’une insulite • Lymphocytes CD8

cytotoxiques autour des ilôts de Langerhans

• Activation des CD4stimulation B + cytokines

Physiopathologie

• Immunité humorale– Production d’auto-anticorps

• Consécutive aux lésions cellulaires

– S’arrête quand les ilôts sont détruits– Localisation de la production?

• Immunité cellulaire prédominante dans la destruction des ilôts– Rôle des cellules T TH-1, TH-2

Auto-anticorps

• ICA : Islet cell antibody– Anticorps anti ilots de Langerhans– Expression en unités JDF

Juvenile diabetes foundation

– Screening• Anti-GAD

(Glutamic acid decarboxylase)persistants SNC

• Anti-IA-2 (Islet antigen 2)

• Anti-insuline

Type IV: Polyarthrite Rhumatoïde

• CLINIQUE +++• Imagerie

Physiopathologie immunologique des lésions

Type IV: Polyarthrite Rhumatoïde

• Immunité innée, inflammation chronique, activation cellulaire – Lymphocytes T– Macrophages– Cellules dendritiques

• Auto-immunité– Facteurs rhumatoïdes : IgM anti IgG

complexes immuns– Anticorps antinucléaires– Anticorps anti-CCP

• Immuno-génétique • Tissus

– Tissu synovial– Liquide synovial

Tissu synovial

• Prolifération intimale– Cellules fibroblastiques et macrophagiques

• Néoangiogénèse • Liquide synovial riche en polynucléaires en

poussée• Infiltration lymphoïde

– Lymphocytes T ++– Cellules dendritiques ++– Lymphocytes B +

• Plasmocytes (FR) .. Centres Germinatifs

– Production de cytokines (TNF)

Cytokines et PR

Classification

• Maladies spécifiques d’organe

• Maladies systémiques

Incidence

• Pathologies thyroïdiennes : 200-300/100 000 femmes

• Polyarthrite rhumatoïde (PR/RA): • 500-2000/100 000 femmes• 300-1000/100 000 hommes

• Lupus : 1-10 /100 000 habitants• Sclérodermie : 2/100 000 habitants

• Dermato-polymyosite : 0.2-0.8/100000h

Diagnostic

• Clinique, Imagerie• Biologique : humoral

– Les auto-anticorps• Ac anti-nucléaires• Ac anti-ENA

– Les complexes immuns– Le complément

• Biologique : cellulaire

• Biologique: tissulaire – Complexes immuns– Cellules

Arthrose PR Gouttepolynucléaires cristaux

Autoimmunité non spécifique d’organes

• Anticorps antinucléaires– Substrats

• Cellules HEP-2 (2)• Tissus animaux (foie de rat, rein de

souris (1))– Titres (100-2048)– Aspects

• (1) Homogène, Réticulé, Moucheté, Nucléolaire

• (2) Homogène, Non Homogène, Pointillé, Centromère

• Muscle lisse, Actine• Mitochondries, MFR/LKM

• Anticorps anti-DNA natifs

Vascularites systémiques

• ANCAs (IF)– c-ANCA– p-ANCA

• Antigènes– PR3– MPO– Autres: BPI, lactoferrine,

lysozyme…

Rappel technique?

• Immunofluorescence:– Méthodologie

– Titration

– Observation

Autres Techniques

• Précipitation - Néphélémétrie

• Elisa:

• Cytométrie de flux– Populations et sous-

populations cellulaires T et B

Une Stratégie ou « tout, tout de suite »?

• Bon sens• Et économie

Auto-anticorps spécifiques d’organe

– Autoanticorps spécifiques d’organe• Ac du diabète type I : ICA, GAD, IA2, Insuline

• Ac anti peau et maladies bulleuses: desmogléine, BP180

• Ac antithyroïdiens : TPO, TG

• Polyarthrite rhumatoïde: Ac anti peptides citrullinés, anti- CCP…

– Des anticorps anti-périnucléaires– Anti-kératine, filaggrine…– De l’arginine en citrulline

Pronostic, Dépistage

• Suivi– De l’évolution (sous traitement)– Immunomonitoring sous traitement

• Réponse cellulaire T spécifique d’antigène du BK

• Futurs….– Dépistage??

• Diabète de type I• Maladie Caeliaque• Lupus (anti-DNA)• Polyarthrite Rhumatoïde (anti-CCP)

MALADIES AUTOIMMUNES• Principes des thérapeutiques

– Supprimer les auto-anticorps pathogènes et/ou les complexes immuns circulants (II, III)

– Éviter leur production en agissant sur l’activation des lymphocytes et la synthèse de cytokines

– Limiter l’action d’effecteurs pathogènes inflammatoires (cytokines: TNF-

– Modifier la réponse immune pour la rendre non pathogène

Thérapeutiques traditionnelles

• Anti-inflammatoires : symptomatiques• Echanges plasmatiques: épuration• Action sur le système immunitaire

– Corticoïdes

– Immunosuppreseurs• Endoxan, Methotrexate,

– Immunorégulateurs?• IVIG

Nouvelles thérapeutiques• Action sur les effecteurs pathogènes

– Anti-TNF (3000 articles en 2008…. 5000)• Anticorps monoclonaux (infliximab

Remicade®, adalimumab Humira®)– Chimériques, humanisés

• Récepteurs solubles (etanercept Enbrel®)

• Effets secondaires- Anticorps antinucléaires et anti-DNA- Sensibilité aux infections, aux tumeurs

Nouvelles thérapeutiques

• Ciblage des lymphocytes B (15… 2150)– Anti CD20 (Mabthera, Rituximab)

• SLE, Graves’Basedow, PTI, Sjögren’s

– Anti BAFF/BLys/TALL-1/THANK/zTNF4 (TNF superfamily) (24)• SLE, Sjögren,

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