27e Journée du GOLS

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Samedi [

1er octobre Hôtel Best Western

2016

ACTUALITES EN INFERTILITE

ET GYNECOLOGIE

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S 1

Introduction à la 27e journée du GOLS Gérard Priou

Philippe Merviel

Page 2

Epidémiologie des insuffisances ovariennes Jacques de Mouzon Page 4

partielles après 30 ans ?

Quels traitements pour les mauvaises Joëlle Belaisch-Allart Page 6

répondeuses ?

• Quand passer en don d'ovocytes ?

• L'incidence de l'insuffisance ovarienne

débutante dans les demandes de don

d'ovocytes : expérience espagnole

Gérard Priou

Lionel Homer

ieti^^

• Transfert échoguidé par voie vaginale Lionel Larue

• Transfert précoce, à J2-J3 ou stade blastocyste Fabrice Guérif

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Philippe Merviel

Jeanine Ohl

• Transfert synchrone ou différé

• Intérêt des traitements adjuvants en phase

lutéale

• AMP et risques de carcinome ovarien : à propos Nicolas Lucas

d'un cas récent

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INTRODUCTION A LA 27e JOURNEE DU GOLS

Chers amis,

\ Je suis heureux de présenter cette 27e journée du GOLS, qui j'espère sera aussi riche que les

précédentes.

I Cette année le GOLS est organisé conjointement par Philippe Merviel, Paul Barrière et moi-même.

p Les deux thèmes principaux de cette journée seront l'insuffisance ovarienne pour les sessions du

I matin et le transfert embryonnaire pour l'après-midi.

p Le problème des « mauvaises répondeuses » est un sujet qui préoccupe toutes les équipes d'AMP.

i Nous envisagerons tout d'abord l'épidémiologie des insuffisances ovariennes avec Jacques De

Mouzon, puis le très discuté traitement de stimulation ovarienne dans ce groupe de femmes avec

Joëlle Belaisch-Allart. Paul Barrière nous éclairera sur la place du diagnostic preimplantatoire dans les

échecs répétés de transfert.

En 2e partie de matinée, nous nous interrogerons sur le passage au don d'ovocytes dans les échecs

répétés de la FIV. Lionel Homer nous apportera les données de son expérience espagnole.

Pour terminer la matinée, Aviva Devauxnous permettra défaire le point sur l'épidémie ZIKA et ses

répercussions sur les grossesses et les traitements d'infertilité.

Après le déjeuner, nous ferons place au transfert embryonnaire, étape parfois négligée dans le

déroulement d'un programme d'AMP, et pourtant dont l'impact peu faire varier les résultats de nos

m cycles de FIV de plusieurs points.

1Jean-Jacques Chabaud nous parlera du transfert écho-guidé par voie abdominale, alors que Lionel

Larue nous traitera de l'écho-guidage par voie vaginale.

Faut-il transférer à J2-J3 ou bien au stade de blastocyste ? Avec quels gains en terme de succès ?

Fabrice Guérif nous donnera son orientation.

Arnaud Reignier et Thomas Fréour nous apporterons leur expérience du time-lapse dans la décision

du transfert. Faut-il transférer en frais ou bien en différé, est une autre question d'actualité, à

laquelle Philippe Merviel tentera de répondre.

Jeanine Ohl fera le point sur les différents adjuvants indispensables ou non, administrés en phase

lutéale.

Enfin, nous terminerons cette journée par un case report de carcinome ovarien survenu au décours

d'un cycle de FIV, avec la présentation de Nicolas Lucas.

Les conclusions de cette journée seront apportées par Paul Barrière.

Je voudrais remercier les modérateurs des différentes sessions : Anne Guivarc'h, Antoine Mensier,

Yann Hors, Marie-Thérèse Le Martelot, Olivia Gervereau, Damien Beauvillard, Ludovic Moy, Célia

Ravel, Sophie Fromentin.

Mes remerciements iront également à tous nos partenaires qui cette année, comme les précédentes

'** nous ont permis d'organiser cette journée : MSD, Merck Serono, Besins, CCD, Effik, Ferring, Finox

Biotech, Genévrier, Téva Fertilité.

P Je voudrais remercier également nos deux secrétaires du Gols 2016 : Isabelle Quintin et Chrystelle

Nedelec (Secrétaire de Philippe Merviel) qui par leur dévouement et leurs sens de l'organisation ont

pt su mettre en œuvre toute cette journée.

Merci à vous tous, pour cette belle journée.

Gérard Priou

Epidémiologie des insuffisances ovariennes partielles après 30 ans.

Jacques de Mouzon, MD, MPH (Paris)

L'insuffisance ovarienne prématurée (IOP), souvent appelée ménopause précoce a été très

largement étudiée depuis sa mise en évidence par Albright et al (1) sous le nom d'insuffisance

ovarienne primaire. Elle a récemment fait l'objet de guidelines de l'ESHRE. La conférence de

consensus a abouti à la dénomination de « prématuré primary ovarian insufficiency (PPOI),

reformulée en « prématuré ovarian insufficiency (POI) » après une workshop en 2013. Elle est décrite

comme une aménorrhée due à la perte de la fonction ovarienne avant 40 ans. Elle se traduit

cliniquement par une aménorrhée primaire ou secondaire avec des concentrations élevées de

gonadotrophines et de faibles concentrations d'oestradiol (3). Sa fréquence est estimée à 1 p 100

000 à 10 ans, 1 p 10 000 à 20 ans, 1 p 1000 à 30 ans net 1 p 100 à 40 ans (2, 4). Il s'agit d'une

pathologie de causes très hétérogènes (traitements anti-cancéreux, pathologies auto-immunes,

génétiques (notamment monosomie ou délétions partielles du chromosome X, la forme familiale

étant assez rare, de 4 à 31% des cas (5). Dans le cadre des traitements de l'infertilité, cette IOP ne

soulève pas de vraie question théorique et relève généralement du don d'ovocytes (après prise en

compte notamment des risques liés à l'origine-Down Syndrome).

Tel n'est pas le cas des insuffisances ovariennes partielles, dans lesquelles une fonction ovarienne

subsiste, même si elle est inadéquate. Le terme 'réserve ovarienne' concerne à la fois la quantité et

la qualité des follicules. Les femmes avec réserve insuffisante répondent souvent à la stimulation

ovarienne avec moins d'oocytes, des embryons de mauvaise qualité un faible taux d'implantation et

de grossesses (2, 6). Ce cadre est resté longtemps mal précisé, et ce n'est que depuis 2011 qu'un

relatif consensus a été établi, avec les critères de Bologne de « poor ovarian reserve-POR » (7),

définie selon la présence d'au moins 2 des 3 critères suivants : (1) âge maternel avancé (>40 ans) ou

autre facteur de risque de POR; (2) existence d'un cycle précédent avec mauvaise réponse (<3

ovocytes) avec un protocole de stimulation conventionnel; (3) Un test réserve ovarienne anormal

(compte folliculaire antral de 5 à 7 follicules ou AMH de 0.5 à 1.1 ng/ml). Deux épisodes de POR après

stimulation maximal sont suffisants pour définir une patiente comme mauvaise répondeuse en

l'absence d'âge maternel avancé ou de test anormal. Récemment, un article a évalué la pertinence

des critères de Bologne, à partir des résultats de 3 études indépendantes publiées dans la littérature

(8). Le taux de naissance rapporté en cas de POR était de 6 à 7 % par cycle, donc en faveur de la

validité de ces critères.

L'incidence de cette pathologie est encore très mal connue, de 9 à 24% pour Keay (9) Ferraretti a

évalué son incidence selon l'âge, sur une population de 2847 patientes suivies pour un premier cycle

de FIV à 2% avant 30 ans, 5% entre 30 et 35 ans, 10 % entre 35 et 40 ans, 35 % entre 41 et 43 ans et

60% au-delà (10).

En l'absence de données générales, correctement déterminées ; une manière indirecte, d'estimer

une fréquence de réserve ovarienne basse pourrait consister en l'analyse des fréquences de dons

d'ovocytes, dont la très grande majorité sont réalisés dans ce cadre. Pour cela, on peut analyser les

données publiées par le registre Européen (11) ou mondial (12). La fréquence des dons d'ovocytes en

Europe atteint 4 % sur l'ensemble, bien qu'il ne soit pas ou peu pratiqué dans un certain nombre de

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pays. Il atteint plus de 10 % aux USA et 15 % en Espagne. La France est très loin de présenter ces taux

(environ 1 %) et on peut penser que la prise en charge des réserves ovariennes basses n'est donc pas

idéale. On peut aussi souligner que le collège américain d'obstétriciens et gynécologues a émis la

recommandation de tester la réserve ovarienne chez toute femme de 35 ans et plus n'arrivant pas à

concevoir en 6 mois (13).

Références

1. Albright F, Smith P, Fraser R. A syndrome characterized by primary ovarian insufficiency and

decreased stature. Am J Med Sci 1942;204: 625-648.

2. The ESHRE Guideline Group on POI, Webber L, Davies M, Anderson R, Bartlett J, Braat D,

Cartwright B; Cifkova R, de Muinck Keizer-Schrama S, Hogervorst E, Janse F, Liao L, Vlaisavljevic V,

Zillikens C, and Vermeulen N. ESHRE Guideline: management of women with prématuré ovarian

insufficiency. Hum Reprod 2016 ;.31: 926-937

3. Vasseur C, Christin-Maitre S, Bouchard P. Physiopathologie de l'insuffisance ovarienne

prématurée : faits et perspectivesmédecine/sciences 1999 ; 15 :204-11

4. Coulam CB, Adamson SC, Annegers JF: Incidence of prématuré ovarian failure. Obstet Gynecol

1986, 67:604-606.

5. Beck-Peccoz P, and Persani L. Prématuré ovarian failure. Orphanet Journal of Rare Diseases

2006,1:9 doi:10.1186/1750-1172-l-9

6. Narkwichean A, Maalouf W, Campbell BK, Jayaprakasan K. Efficacy of dehydroepiandrosterone to

improve ovarian response in women with diminished ovarian reserve: a meta-analysis. Reprod

Biol Endocrinol 2013;ll: 44.

7. Ferraretti AP, La Marca A, Fauser BC, Tarlatzis B, Nargund G, Gianaroli L, et al. ESHRE consensus

on the définition of 'poor response' to ovarian stimulation for in vitro fertilization: the Bologna

criteria. Hum Reprod 2011;26:1616e24.

8. Younis JS, Ben-Ami M, and Ben-Shlomo I. The Bologna criteria for poor ovarian response: a

contemporary criticalappraisal. Journal of Ovarian Research (2015) 8:76 DOI 10.1186/sl3048-

015-0204-9

9. Keay SD, Liversedge NH, Mathur RS, Jenkins JM. Assisted conception following poor ovarian

response to gonadotrophin stimulation. Br J Obstet Gynaecol 1997;104: 521-527

10. Ferraretti POR : www.iiarg.com www.sismer.it. stimulation and oocyte quality

11. Calhaz-Jorge C, De Geyter C, Kupka MS, de Mouzon J, Erb K, Mocanu E, Motrenko T, Scaravelli G,

Wyns C, Goossens V; European IVF-Monitoring Consortium, for the European Society of Human

Reproduction and Embryology. Assisted reproductive technology in Europe, 2012: results

generated from European registers by ESHREt. Hum Reprod. 2016

12. Ishihara O; Adamson GD; Dyer S; de Mouzon J; Nygren KG; Sullivan EA; Zegers-Hochschild F;

Mansour R. nternational committee for monitoring assisted reproductive technologies: world

report on assisted reproductive technologies, 2007. Fertil Steril. 2015; 103(2):402-13.ell (ISSN:

1556-5653)

13. The American Collège of Obstetricians and gtnecologists. Committee opinion 618 Jan 2015.

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Quels traitements pour les mauvaises répondeuses ?

Joëlle Belaisch Allait

Service de Gynécologie Obstétrique et Médecine de la Reproduction Centre hospitalier des

4 Villes 92210 Saint Cloud

En 2010, l'analyse de la littérature de la Cochrane data basa avait abouti à la conclusion

qu'aucun traitement n'avait fait la preuve de sa supériorité en matière de mauvaise

répondeuse, mais que les études étaient trop hétérogènes pour pouvoir conclure, les

femmes considérées comme des répondeuses étant très différentes selon les études. En

2011, sous l'égide de l'ESHRE ,un groupe de spécialistes de l'AMP ont définis et publiés des

critères dit critères de Bologne : pour être considérée comme une mauvaise répondeuse il

faut répondre à au moins 2 des critères suivants : âge maternel avancé (>40 ans)ou tout

autre risque de réponse ovarienne pauvre, un antécédent de réponse antérieure pauvre (<3

ovocytes avec une stimulation de I' ovulation conventionnelle ) et /ou des test de réserve

ovarienne anormaux (CFA <5-7 follicules or AMH <0.5-l.l ng/ml).Deux épisodes de

réponses ovarienne insuffisante après stimulation maximale suffisent pour parler de

mauvaise répondeuse en I' absence d'âge maternel avancé ou de tests perturbés. En 2016,

ces critères sont remis en cause parce qu'ils regroupent des femmes avec des

caractéristiques finalement très différentes et nécessitant une prise en charge différente.

Par exemple, selon les critères de Bologne une jeune femme avec une réserve ovarienne

insuffisante et un épisode de mauvaise réponse ou une jeune femme avec réserve

ovarienne normale mais 2 épisodes de mauvaise réponse ou une femme âgée avec réserve

ovarienne normale et un épisode de mauvaise réponse seront toutes classées dans le

même groupe alors que leur prise en charge doit être différente .Le groupe Poséidon a

proposé de créer 4 catégories de mauvaises répondeuses selon l'âge (plus ou moins de 35

ans) et la réserve ovarienne normale ou non, et de subdiviser les groupes selon le nombre

d'ovocytes recueillis .Ce concept est séduisant mais malheureusement I' âge des femmes est

rarement précisé dans les études sur les mauvaises répondeuses et le seuil de 40 ans est

plus souvent retenu que celui de 35 !

Les études concernant les femmes de plus de 40 ans ne permettent pas d'individualiser

réellement un protocole supérieur aux autres, l'ajout de LH est efficace avec les analogues

agonistes mais l'efficacité n' est pas démontrée en antagoniste, aucun adjuvant (DHEA,

hormone de croissance ) n' a démontré sa supériorité. Dans notre centre, nous avons repris

toutes les 517 ponctions réalisées entre 2012 et 2014: 517 sur des femmes de de 40 ans et

plus(traitées par un agonistes du GnRH en protocole long demi dose et hMG), nous avions

recensées 81 grossesses cliniques (15,7%) et 49 évolutives (9/5%).Sur ces 49 grossesses

évolutives, aucune femme ne présentait une FSH>10mu/ml, et une seule une

AMH<lng/ml. Après cette étude présentée à la FFER 2014, nous avons déduit notre

conduite pour les femmes de 40 ans et plus et nous n'acceptons plus que les femmes de 40

ans à réserve ovarienne normale (FSH <10mu/ml avec E2 <50pg/ml) et AMH>lng/ml).Et

nous tentons d'expliquer aux autres que la solution la plus efficace serait le don d'ovocyte.

Chez les femmes de moins de 40 ans il faut distinguer les mauvaises répondeuses des

insuffisances es ovariennes prématurées vraies pour lesquelles aucun traitement n'est

possible en dehors du don d'ovocyte. Chez ces mauvaises répondeuses jeune s les agonistes

en protocole long permettent d'obtenir plus d'ovocytes sans que la différence soit nette en

terme de grossesse (Sunkara,2014). Augmenter les doses de gonadotrophines chez les

femmes jeunes peut être efficace comme nous l'avions démontré dans notre centre : dans

la population des femmes jeunes (< 35 ans) ayant eu une annulation d'un cycle de

stimulation pour réponse ovarienne insuffisante en FIV/ICSI, l'augmentation de la dose

initiale de gonadotrophines permet d'obtenir une réponse ovarienne satisfaisante proche

de celle des patientes jeunes normo-répondeuses, avec des taux de grossesse et

d'accouchement comparables (23,7% dans notre étude vs 23,8% dans la population générale

des patientes jeunes). Toutes les femmes n'ont pas les mêmes besoins en gonadotrophines.

Comme chez les femmes plus âgées aucun adjuvant n'a démontré un effet réel.

L'avenir ? Quelques études avec de trop petits effectifs pour conclure sont publiées sur le

cumul ovocytaire ou embryonnaires.

A ce jour le traitement optimal des mauvaises répondeuses reste à trouver ce qui prouve

bien qu'il n'y a pas un seul type de mauvaise répondeuse mais plusieurs .

Insuffisance ovarienne débutantes (réserve ovarienne basse) et passage au Don d'Ovocytes

G. Priou, F. Legavre, P.L. Broux, S. Fromentin, A. Guivarch, J. Faffré, N. Lucas, L. Moy, ). Gouneaud, J.F. Griveau

(Clinique la Sagesse. Rennes)

Introduction :

Le passage des tentatives de procréation médicalement assistées intra conjugales au don d'ovocytes

est une problématique fréquemment rencontrée dans toutes les équipes d'AMP.

L'incidence des échecs de FIV ou de contre-indication aux AMP intra conjugales liées à une

insuffisance ovarienne totale ou partielle représente environ 10% des couple en demande de

traitement pour infertilité

Le passage en don d'ovocytes est plus facilement acceptable, pour les patients, quand son indication

est impérative : ménopause précoce, ménopause chirurgicale ou secondaire à un traitement

ovariotoxique (chimiothérapie, radiothérapie), contre-indication à l'utilisation de ses propres

gamètes pour des raisons génétiques ou géniques. Ce passage est plus difficile quand la réserve

ovarienne est basse (POR), car les probabilités de grossesse ne sont pas nulles, y compris au cours

des cycles spontanés, et l'abandon de sa propre fertilité est plus douloureux dans ces cas.

Combien faut-il effectuer de tentatives, même avec un recueil faible d'ovocytes, ou une mauvaise

qualité embryonnaire avant de proposer l'arrêt de ces tentatives et proposer une méthode

alternative ? L'âge de la patiente est un facteur important dans ces décisions. Il sera plus intéressant

de poursuivre les tentatives d'AMP intra conjugales avant 35 ans, qu'après 38 ans.

L'aide de consultations de psychothérapie spécialisée sera précieuse au moment de ce choix de

passer à des tentatives de Don d'ovocytes.

Indications du don d'ovocytes :

Trounson fut le premier à rapporter une grossesse survenue après don d'Ovocytes, en 1983. Dans

cet article princeps, il distinguait 2 catégories de femmes receveuses :

Le premier groupe comprenait toutes les femmes ayant une insuffisance ovarienne définitive

primaire ou secondaire due à une dysgénésie gonadique (Syndrome de Turner, délétion grave sur le

chromosome X), ménopause précoce, insuffisance ovarienne post chirurgicale, post chimiothérapie

et post radiothérapie.

Le deuxième groupe incluait des femmes ayant encore une fonction ovarienne :

- des femmes mauvaises répondeuses en stimulation pour FIV

- des patientes avec des antécédents d'anomalies génétiques familiales, au diagnostic anténatal

difficile : Chorhée de Huntington, maladie fibrokystique du pancréas et autres maladies héréditaires.

La prévalence de l'insuffisance ovarienne prématurée (IOP) définitive, avec aménorrhée, est estimée

à 1/10 000 chez les femmes de moins de 20 ans, de 1/1000 chez celles de moins de 30 ans et de

1/100 chez celles de 40 ans. Cette catégorie reste donc relativement peu nombreuse dans le groupe

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des femmes en demande d'ovocytes.

Par contre l'incidence des femmes ayant conservé encore une fonction ovarienne, mais avec une

réserve folliculaire abaissée (POR) répondant mal aux différentes stimulations ovariennes dans des

protocoles d'AMP, ou ayant un bilan de réserve ovarienne altéré les écartant des AMP

intraconjugales, ne cessent d'augmenter. De nombreux couples sont dirigés également vers le don

d'ovocytes en raison d'une mauvaise qualité embryonnaire, dont la responsabilité est attribuée à une

mauvaise qualité des ovocytes.

La réserve ovarienne pauvre (POR) a été précisée après la réunion de consensus du Groupe de travail

de l'ESHRE de 2011, et on la retiendra sur la constatation de 2 critères sur les 3 retenues (P.R. Jirge)

(1):- Age de la patiente supérieur ou égal à 40 ans

- AMH inférieur à 1,1 ng/ml

Comptage folliculaire antral inférieur à 6.

Pour Revelli (2), le taux d'annulation était signifîcativement plus élevé chez les patientes avec une

réserve ovarienne basse. Parmi celles qui allaient jusqu'à la ponction, avec un taux d'AMH

comparable, les taux de recueil et de grossesse par cycle, étaient bien supérieurs pour les patientes

de moins de 35 ans que dans les tranches de 35-39 ou 40-43 [31 % vs. 23.2 % vs. 10.2 %, p = 0.001].

Les patientes qui ont une AMH basse inférieure à 1 ng/ml gardent une chance non négligeable de

grossesse, et doivent bénéficier d'un nombre raisonnable d'essais de FIV intra conjugales. Cette

affirmation étant tempérée par la notion de l'âge.

Ce n'est qu'après un certain nombre de tentatives, et notamment après avoir dépassé les 4 tentatives

remboursées par la sécurité Sociale, que se pose la question du passage au don d'ovocytes.

Nous avons repris les dossiers des patientes en demande de don d'ovocytes dans notre groupe

d'AMP, à la Clinique Mutualiste de la Sagesse à Rennes [35000], de janvier 2006 au 30 juin 2016.

542 couples nous ont été adressés, durant cette période pour un programme de Don d'Ovocytes :

• 403 cas [soit 75,6% des demandes] correspondaient à des insuffisances ovariennes

débutantes responsables de mauvaises réponses à la stimulation ou à des échecs répétés de

F.I.V.

Dans les échecs de FIV :

306 cas soit 56,3% des demandes d'ovocytes correspondaient à des échecs de FIV avec

une réserve ovarienne abaissée [POR) selon les critères de l'ESHRE

98 cas soit 18,11% des demandes d'ovocytes correspondaient à des échecs de FIV avec

mauvaise qualité embryonnaire attribuée à l'ovocyte, mais avec RO conservée.

• Les 138 autres cas [24,4%) correspondaient aux indications princeps du don d'Ovocytes :

- Syndrome de Turner : 20 cas (3,6%)

Autres causes génétiques ou géniques : 23 cas [4,2%)

- Ménopause précoce : 46 cas (7,4%)

- Ménopause après traitement anti cancéreux : 32 cas (5,9%) (Chimiothérapie et/ ou

radiothérapie pelvienne)

- Insuffisance ovarienne après chirurgie pour pathologie bénigne : 17 cas (3,1%) : après

chirurgie d'endométriomes ovariens ou tumeurs bénignes de l'ovaire.

Dans le groupe des échecs de FIV avec baisse de la RO, l'âge moyen était de 36,3 ans, avec des

extrêmes de 26 à 42 ans. Le taux de FSH de base était en moyenne de 12,9 mU/ml (avec des extrêmes

de 5,7 à 21 mU/ml). Le taux d'AMH était en moyenne de 0,6 ng/ml (avec des extrêmes de 0,1 à 1,1

ng/ml).

Le nombre de cycles de FIV réalisés avant le passage en Don d'Ovocytes variait de 1 à 7.

Durant cette période 354 cycles de Don d'ovocytes ont été réalisés. 126 grossesses ont été obtenues,

soit 35,5% par cycle. 25 grossesses se sont terminées par une fausse couche spontanée (20,6% des

grossesses). 101 grossesses étaient évolutives et 98 ont abouti à la naissance d'1 ou 2 enfants

vivants, soit 77,7% des grossesses, et 27,6 % des cycles de Don d'ovocytes.

Durant la période 2012- 2016 Nous avons été avertis de la survenue de grossesse spontanée chez 22

patientes avec POR, sur les 306 inscrites en don d'ovocytes. Ce qui permet de faire passer un

message d'espoir mesuré à ces patentes.

Conclusion :

Le don d'ovocytes constitue une méthode alternative intéressante pour les couples infertiles dont

la femme présente une insuffisance ovarienne débutante, en les prévenant de la possibilité faible

mais non rare de la possibilité de grossesse spontanée.

La réalisation pratique de ce programme, reste difficile en France, du fait du manque de donneuses,

mais le nombre de dons est actuellement en forte augmentation. Ce qui peut nous rendre optimiste

pour l'avenir.

Le passage en don d'ovocytes ne doit cependant pas devenir une solution de facilité, alors que les

probabilités de grossesse après A.M.P. intra conjugale restent encore raisonnables, du fait d'une

réserve ovarienne persistante, notamment chez les patientes en dessous de 35 ans.

Bibliographie :

1. Poor Ovarian Reserve. P.R. Jirge. J. Hum. Reprod. Sci. 2016 Apr-jun ; 9 (2] : 63-69

2. IVF results in patients with verv low sérum AMH are siqnificantlv affected bv chronoloaical aae.

Revelli A. Biasoni V., Generalli G, Canosa S. Dalmasso P. Benedetto C. J Assist Reprod Genêt.

2016May;33(5):603-9.

10

L'incidence de l'insuffisance ovarienne débutante dans les

demandes de don d'ovocytes. Expérience espagnole.

Lionel Homer. IVI Madrid

L'insuffisance ovarienne débutante reste aujourd'hui un challenge pour les praticiens. Elle est

à l'origine de nombreux débats et études. Sa définition peut correspondre à la définition des

^ "mauvaises répondeuses" proposée par l'ESHRE en 2011, au travers des critères de Bologne.

Néanmoins, cette proposition donne lieu à un débat, concernant notamment la possibilité

p d'inclure dans des groupes dits homogènes, des patientes répondant aux critères définis mais

| dont les pronostics diffèrent, notamment selon leur âge - il convient effectivement dedistinguer l'insuffisance ovarienne physiologique liée à l'âge de l'insuffisance ovarienne

débutante survenant chez les patientes plus jeunes - ou la présence d'un facteur de risque

d'altération de la réserve/réponse ovarienne.

Les critères de Bologne ont donc été révisés en 2014, aboutissant à une modification de la

valeur seuil de l'AMH passant de 0,5-1,1ng/ml à 0,5-1,3 ng/ml. Malgré cela, certains auteurs

souhaiteraient voir émerger une définition prenant en compte le pronostic de ces patientes

plus que le nombre d'ovocytes récupérés à l'issue de leurs stimulations.

Néanmoins, quelle que soit la définition de l'insuffisance ovarienne débutante, l'indication du

don d'ovocyte reste l'absence d'obtention d'une grossesse évolutive. Cette indication peut

résulter d'un nombre insuffisant d'ovocytes ne permettant la sélection des embryons à

transférer, l'absence d'implantation voire la répétition d'avortements spontanés. Parallèlement,

certaines patientes, porteuses d'une anomalie chromosomique à l'origine de leur défaillance

ovarienne, ne sont pas éligibles à un DPI du fait de leur faible réponse à la stimulation et

relèvent de ce fait du don d'ovocytes.

Parmi les facteurs pronostiques d'implantation en don d'ovocytes, un âge inférieur à 45 ans,

un IMC inférieur à 30kg/m2, une épaisseur endométriale supérieure ou égale à 6mm, une duréedu THS inférieure à 49 jours et un tabagisme inférieur à 10 cig/j apparaissent comme des

facteurs de bon pronostic.

Parallèlement au don d'ovocytes, des alternatives à la fois préventives (vitrification ovocytaire)

mais également de prise en charge (accumulation d'ovocytes en vue d'une fécondation

synchrone) peuvent être proposées.

Illustration à partir des données du groupe M.

11

Transfert embryonnaire sous échographie vaginale

L. Larue. Centre de fertilité - Groupe Hospitalier Diaconesses - 75012 Paris - France

Contact : llarue@hopital-dcss.org

Introduction : le transfert embryonnaire est l'étape clinique qui influence le plus le résultat de

la FIV, il est donc important d'en optimiser la réalisation. L'amélioration de Pimagerie rend

le contrôle du transfert embryonnaire sous échographie endovaginale séduisant. Nous

rapportons dans cette étude les résultats pratiques de cette technique.

Matériel et méthode : le col est exposé sous spéculum, le cathéter est introduit dans le défilé

cervical, le spéculum est retiré, la sonde d'échographie est introduite, le franchissement de

l'endocol est réalisé sous contrôle échographique ainsi que le dépôt embryonnaire dont le lieu

est très précisément repéré au tiers médian de la cavité utérine et strictement entre les 2

feuillets de la muqueuse.

630 transferts embryonnaires ont été réalisés sous échographie vaginale entre février 2014 et

Juin 2016 par le même opérateur. Les résultats ont été comparés à ceux réalisés sous

échographie abdominale en appariant les populations ainsi que dans une population témoin

définie par un âge < 38 ans avec plus de 6 ovocytes recueillis lors de la ponction.

Résultats : Les résultats comparant le transfert sous écho vaginale par rapport à la technique

classique sous écho abdominale montre une amélioration significative des % de grossesses

par transfert dans la population générale (38%, n 630 vs 30%, n700) et dans la population

témoin (45%, n365 vs 33%, n304 ; p= 0.003). Les résultats augmentent avec l'expérience. Il

n'y a pas de différence significative dans la population de référence entre les transferts

simples (45% n=323), les transferts avec difficultés légères (45% n51 ) et les transferts

étiquetés difficiles (42% n24).

Discussion : les résultats du transfert embryonnaire sont connus comme opérateur et

technique dépendants. La précision du dépôt embryonnaire et la simplicité de réalisation sont

des facteurs déterminants de réussite. La qualité de l'imagerie en échographie par voie

vaginale est très supérieure à celle de la voie abdominale, elle permet d'espérer un meilleur

contrôle de franchissement du col en particulier pour les transferts difficiles et un contrôle très

précis du lieu de dépôt embryonnaire. Cette étude confirme l'intérêt de cette technique qui

augmente significativement le % de grossesse par transfert (de 12% ds la population de

référence). Elle permet lors des transferts difficiles de guider le trajet du cathéter dans la

partie intra cervicale et annule l'effet péjoratif de ces difficultés sur les résultats. Une courbe

d'apprentissage est décrite.

Conclusion

L'échographie vaginale permet d'obtenir une qualité d'image très supérieure à Péchographie

abdominale en particulier pour le défilé cervical. Il est logique de l'utiliser pour le transfert

embryonnaire. Cette étude montre que cette technique est faisable simplement, améliore

significativement les résultats et la réalisation des transferts difficiles.

12

Transfert précoce ou transfert au stade blastocyste ?

Pr Fabrice GUERIF

Service de Médecine et Biologie de la Reproduction - CHRU Bretonneau - Tours

La problématique du choix de la stratégie de transfert (précoce ou tardive) remonte

déjà à plusieurs années. Si la culture embryonnaire prolongée présente un certain nombre

d'avantages (sélection embryonnaire plus fine, notion de transfert plus « physiologique »

entre autre) elle s'expose à un risque accru d'absence de transfert et nécessitait des

manipulations supplémentaires au laboratoire. Par ailleurs, la congélation lente restait

décevante pour de nombreuses équipes. C'est pourquoi, malgré la preuve apportée par la

littérature d'une supériorité en terme de taux d'implantation supérieur au stade blastocyste par

rapport au stade précoce la pratique avait de la peine à s'installer. Depuis le début des années

2010, les progrès significatifs apportés par la vitrification dans le domaine de la congélation

ainsi que le recours à la culture prolongée dans le cadre du DPI ont incité de nombreux

centres à accroitre la place de la culture prolongée. En France, le recours à la culture

prolongée a été multiplié par 2 entre 2010 et 2013. Au Royaume-Uni, les taux de transferts au

stade blastocyste sont passés de 10% en 2008 à 45% en 2012.

Une méta-analyse a été publiée récemment en 2016, incluant 27 RCT et comparant les

transferts J2/J3 aux transferts J5/J6. Même si les auteurs soulignant la faible qualité des études

individuelles du fait de certains biais, il a été confirmé la fréquence accrue de grossesses

cliniques et de naissance après transfert au stade blastocyste avec toutefois une probabilité

supérieure de ne pas avoir de transfert embryonnaire ainsi qu'une réduction de la fréquence de

congélation avec cette même stratégie. Les deux stratégies étaient équivalentes en terme de

taux cumulé de naissance (après un seul cycle), de grossesses multiples et de fausses couches.

Il est à noter que cette méta-analyse incluait des études antérieures à 2011.

Il reste à chaque centre à définir ses propres critères pour décider ou non de mettre

l'ensemble de la cohorte embryonnaire en culture prolongée ainsi que de définir le nombre de

blastocystes à transférer en fonction du « pronostic » de chaque couple. Il est clair que la

qualité embryonnaire à J2/J3 va influencer le taux de blastocystes mais dans l'expérience du

CHRU de Tours, il est proposé la culture prolongée aux couples ne possédant pas d'embryons

précoces de top qualité ; ce sujet reste débattu. Dans le même esprit, une certaine réticence

existe quant à proposer une culture embryonnaire prolongée chez les femmes de 37 ans et

plus.

Il apparaît plus consensuel de ne transférer qu'un seul blastocyste chez les couples de « bon

pronostic ». Le taux plus élevé de grossesses gémellaires monozygotiques, les risques

épigénétiques ainsi que la modification du sexe ratio restent matière à discussion. Une légère

prématurité a été relevée par plusieurs registres nationaux (Suède, Canada, Etats-Unis) mais

sans explication à l'heure actuelle (milieux ou conditions de culture, facteurs liés aux

couples ?)

Il est évidemment que la décision de mettre en place la culture prolongée nécessite un

équipement adapté au laboratoire (nombre suffisant d'incubateurs, teneur réduite en

oxygène...) afin de réduire au maximum les arrêts de culture «exogènes» liées à des

conditions de culture non satisfaisantes.

En conclusion, selon le dernier rapport 2014 de l'ABM, au regard des taux

d'implantation obtenus et des progrès techniques de congélation des blastocystes (recours à la

vitrification), les équipes devraient être encouragées à recourir au transfert d'un seul

blastocyste, le plus souvent possible en fonction du contexte clinique

13

Le transfert embryonnaire différé

Ph Merviel, MT Le Martelot, S Roche, C Lelièvre, JJ Chabaud, D Beauvillard

Centre d'AMP - CHRU de Brest

Toute stimulation ovarienne entraine une avance dans la maturation endométriale, comme

l'avait montré Kolibianakis avec une absence de grossesse lorsque l'avance endométriale était

supérieure à 3 jours. On sait qu'une élévation de la progestérone est en rapport avec le nombre de

follicules matures, secondairement à la lutéinisation prématurée des cellules de la granulosa de ces

follicules. Ainsi, plus la réponse ovarienne à la stimulation est forte, plus le taux de progestérone

risque de monter prématurément avant le déclenchement de l'ovulation, comme l'avait montré

Bosch. Celui-ci retrouvait un impact négatif sur les chances de grossesse lorsque la progestéronémie

le jour du déclenchement dépassait 1,5 ng/ml. De plus l'hyper-réponse folliculaire entraine un risque

d'hyperstimulation ovarienne aux potentielles conséquences. D'où l'idée de stimuler moins les

femmes et de congeler tous les embryons (« freeze ail ») pour les transférer secondairement au

cours d'un cycle spontané, substitué ou faiblement stimulé, plus physiologique.

Shapiro, en protocole long agoniste de la GnRH, a montré que la congélation embryonnaire

améliorait les taux de grossesse en cas de transfert de blastocyste, par rapport à un transfert frais au

même stade (84 contre 54,7 % de grossesses cliniques, p: 0,013) ; pour cet auteur, le risque d'échec

d'implantation était lié à une mauvaise réceptivité endométriale pendant les transferts frais dans

plus de 60 % des cas. Dans sa méta-analyse de 64 articles, Roque n'a finalement retenu que trois

études randomisées (2010-2011) qui comparaient les résultats après transfert frais (FET) ou transfert

d'embryons décongelé (TET). Ces études incluaient 633 cycles chez des femmes de 27 à 33 ans, avec

deux études sous antagonistes et une sous agonistes de la GnRH. Le TET était toujours réalisé en

cycle substitué avec injection d'agoniste de la GnRH et supplémentation par oestrogène oral ou

vaginal et progestérone par voie intramusculaire. Cet auteur montre que cette approche en deux

étapes (stimulation ovarienne, congélation embryonnaire puis transfert d'embryons décongelés)

donne de meilleurs taux de grossesse par rapport à un transfert d'embryons frais immédiat (RR:

1,32 ; IC 95 % [1,10-1,59]).

Une étude a été menée au CHU d'Amiens sur 259 premiers cycles de décongélation

embryonnaire entre 2007 et 2011 (issus de cycles de FIV +/- ICSI pratiquées entre 2007 et 2009),

conduisant à 223 transferts et 58 grossesses (26% par transfert d'embryons décongelés). Elle

confirme que lorsqu'il existe une hyperoestradiolémie le jour du déclenchement (2836 +/- 1138

ng/ml versus 2407 +/-1241 ng/ml), il est préférable de congeler (ou vitrifier) les embryons et de les

transférer lors d'un cycle faiblement stimulé.

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Enfin s'il fallait un argument supplémentaire à la congélation des embryons en cas

d'hyperoestrogénie, ce serait la prévention du risque d'hyperstimulation ovarienne, complication

parfois gravissime. Herrero a publié une étude chez 248 patientes à risque d'hyperstimulation, en les

séparant en deux groupes. Le premier groupe recevait un protocole antagoniste flexible + FSHr, était

déclenché par un agoniste de la GnRH et tous les ovocytes étaient vitrifiés. Le deuxième groupe était

stimulé sous protocole agoniste long + FSHr, bénéficiait d'un coasting et était déclenché par hCG. Les

annulations ont été liées dans le premier groupe à une faible qualité ovocytaire (8,3%) malgré une

survie ovocytaire après vitrification de 83,5%, dans le second à une hyperstimulation ovarienne

résistante au coasting (19,7%). Les taux de grossesse clinique sont de 50% dans le premier groupe

contre 29,5% dans le groupe coasting (p : 0,0012), avec des taux d'implantation embryonnaire

respectivement de 32,1 vs 19,2% (p : 0,0209).

Sunkara a montré une augmentation du risque de prématurité (+ 15%) et de petit poids de

naissance (+ 17%) en cas de réponse excessive à la stimulation (> 20 ovocytes, par rapport à 10-15

ovocytes au recueil), Maheshwari avait montré que l'état de santé des enfants issus d'une

congélation embryonnaire était meilleur que celui des enfants issus d'embryons frais.

Cette AMP en deux temps a été rendue possible grâce aux progrès de la congélation ovocytaire et

embryonnaire, en particulier la vitrification. La vitrification ovocytaire a été autorisée en France par

la loi de Bioéthique de 2011, avec des résultats très positifs en terme de survie après réchauffement,

de fécondation et d'obtention de grossesse au décours, par rapport à la congélation lente. La

vitrification embryonnaire est supérieure à la congélation lente pour les blastocystes (survie > 90%).

Imaginons maintenant un couple présentant une infertilité idiopathique de courte durée où nous

déciderions de pratiquer directement une FIV. Considérons maintenant que cette technique en deux

temps deviennent le "gold standard": après stimulation ovarienne, nous vitrifions une grande partie

des ovocytes pour ne pas encombrer nos cuves d'azote d'embryons surnuméraires et nous cultivons

les autres jusqu'au stade blastocyste, nous vitrifions ces blastocystes et nous les transférons

secondairement. La femme a de fortes chances d'être enceinte. Nous améliorons ainsi les taux de

grossesse et nous avons créé une banque d'ovocytes pour la femme. Ces ovocytes pourront être

décongelés plus tard, à un âge où la femme aura perdu sa qualité ovocytaire. Ainsi, l'étude de Devine

a étudié trois stratégies (S) : cryoconserver au moins 16 ovocytes matures à 35 ans, puis à 40 ans

tenter une grossesse spontanée durant 6 mois (SI) ou utiliser les ovocytes cryoconservés au cours de

deux tentatives de FIV (S2) ; ou entreprendre deux cycles de FIV à 40 ans sans cryoconservation

antérieure (S3). La deuxième stratégie est plus efficace que la première (74 vs 62% de grossesse) bien

que plus coûteuse (55000 vs 35000 euros).

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Intérêt des traitements adjuvants en phase lutéale

Jeanine OHL

27è Journée du GOLS

Larmor Plage, 1er octobre 2016

Dans les cycles stimulés la phase lutéale est altérée dès l'utilisation de petites doses de

gonadotrophines.

En FIV, la phase lutéale est toujours anormale, quel que soit le protocole utilisé, quel que

soit le mode de déclenchement. Différents mécanismes induisent soit une transformation

sécrétoire précoce endomètre, soit une lutéolyse prématurée avec faibles taux de

progestérone post ovulatoire.

Le soutien de la phase lutéale par progestérone est indiqué et efficace. La dose de

progestérone à utiliser n'est pas uniforme dans la littérature. Le rajout d'HCG à la

progestérone n'est pas plus efficace mais augmente le risque d'hyperstimulation (HSO).

La voie vaginale est la plus utilisée à 600 à 800 mg/j. A noter que les dosages sanguins ne

reflètent pas l'efficacité endométriale.

La progestérone micronisée orale est inutilisable, par contre la dydrogestérone orale est

efficace avec une bonne acceptabilité. Elle n'a pas l'AMM dans cette indication.

La voie IM est équivalente à la voie vaginale mais elle est moins utilisée dans le monde du

fait des effets indésirables.

Le gel vaginal de progestérone est également efficace avec meilleure acceptabilité mais il

n'est pas remboursé par la sécurité sociale. c~ QS& NÎ 0 u £ ^O

La progestérone aqueuse en sous cutané est également efficace, intéressante pour les femmes

intolérantes à la voie vaginale. Elle n'est pas non plus remboursée. \ UO C\C^à kj Z-

Les voies non vaginales permettent d'éviter les différences d'absorption vaginale d'une femme à

l'autre et ainsi les variations potentielles de la progestéronémie.

La progestérone doit être débutée entre le soir de la ponction ovocytaire et 3 jours post ponction.

L'intérêt de la supplémentation n'est pas démontré après le premier dosage de beta HCG positif.

En cas de déclenchement par agoniste, le soutien de la phase lutéale par HCG est actuellement très

étudié et semble intéressant mais avec grande hétérogénicité des pratiques. Il semble cependant

possible d'aboutir au cycle "HSO and progestérone free".

L'ajout d'oestradiol n'apporte pas de bénéfice sur le taux de grossesse évolutive ou de naissances

vivantes.

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L'ajout d'agoniste de la LHRH semble prometteur en termes de grossesses évolutives et de

naissances vivantes. Cependant les études restent hétérogènes en termes de dose, de durée de

traitement et le risque HSO est mal évalué.

Tous les autres traitements, aspirine, hormone de croissance, immunothérapie, vasodilatateurs,

relaxants utérins, héparine, antioxydants, scratching... n'ont pas d'intérêt démontré en dehors de

pathologies spécifiques. Il existe des pistes mais pas d'études randomisées de niveau de preuve

suffisant. Une exception pourrait concerner la metformine en cas d'OPK.

Après transfert d'embryon congelé l'apport de progestérone est indispensable dès lors qu'il s'agit

d'un cycle substitué. Il n'y a pas de preuve suffisante pour recommander un protocole plutôt qu'un

autre. Faudrait-il augmenter les doses pour améliorer le taux de naissances ? Les données de la

littérature sont insuffisantes pour définir la dose à utiliser. En cycle substitué le traitement est

poursuivi jusqu'au relai de production placentaire.

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Prise en charge en fécondation in vitro des patientes présentant un antécédent de tumeur

borderline de l'ovaire.

A propos d'un cas et revue de la littérature.

Nicolas Lucas - Clinique La Sagesse - Rennes

Une patiente de 32 ans a été suivie pour infertilité depuis 3 ans. Elle fut traitée 3 ans auparavant

d'une tumeur séreuse borderline de l'ovaire avec ovariectomie gauche.

Le bilan d'infertilité retrouvait une insuffisance ovarienne. La patiente a réalisé 3 cycles de FIV ICSI.

La dernière ponction a permis d'obtenir 3 ovocytes avec un échec de fécondance malgré ICSI. Le don

d'ovocyte lui a alors été proposé. Elle a signalé des douleurs abdominales diffuses depuis avec

amaigrissement. A 3 mois de sa ponction on découvre une ascite, avec deux masses pelviennes.

Une coelioscopie exploratrice puis une laparotomie ont retrouvé une carcinose péritonéale majeure

stade IHC.Sa chirurgie a constitué en une résection complète de la carcinose péritonéale avec

pelvectomie postérieure, résection iléocaecale, curages pelviens et lomboaortiques, péritonectomie.

L'analyse anatomopathologique a retrouvé une tumeur séreuse invasive de bas grade avec

envahissement ganglionnaire 21 N+/41.

Le Cancer de l'ovaire est le 6ème cancer de la femme et sa survie à 5 ans est de 30-35%, avec 7 % de

cancer de l'ovaire avant 40 ans. Les stimulations ovariennes sont connues pour augmenter le risque

de tumeurs borderline de l'ovaire mais pas des cancers invasifs a priori. Les récidives sous forme de

borderline sont fréquentes et concernent environ 15% après annexectomie, 36% après kystectomie

et 5,7 % après hystérectomie non conservatrice. Les récidives invasives sont rares mais existent de

0.5% dans les stades précoces à 2% dans les stades avancés et dépendent également du type de

tumeur borderline.

Il existe un consensus à trouver pour chaque patiente entre la prise en charge en PMA qui peut

nécessiter une certaine urgence du fait de la baisse de la réserve ovarienne, les chances de

grossesses spontanées qui restent bonnes pour nombreuses d'entre elles et le risque de récidive.

Une bonne évaluation de la situation oncologique et une information de ces patientes sont

nécessaires avant toute prise en charge.

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