22 – 24 octobre 2009 le moulin de la forge – le vaumain...
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Les Ateliers Lymphomes et LLC
22 – 24 octobre 2009Le Moulin de la Forge – Le Vaumain (60)
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4ème session : Lymphomes indolentsModérée par Guillaume CARTRON
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Programme de la session
4ème session : Lymphomes indolents ‐Modérée par G. Cartron
Anatomopathologie N. Brousse
Facteurs pronostiques cliniques Ph. Solal‐Céligny
Facteurs pronostiques biologiques – Maladie résiduelle
F. Jardin
Stratégies thérapeutiques G. Salles
Cas clinique interactif Présenté par G. Cartron
Pathogénie et traitement des MZL C. Thieblemont
Cas clinique interactif Présenté par Ph. Solal‐Céligny
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Pathogénie et traitement des lymphomes de la zone marginale
Catherine THIEBLEMONTService Hémato‐Oncologie, Hôpital Saint‐Louis, Paris
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Un groupe de maladies
SPLÉNIQUE GANGLIONNAIREMALT
DisséminéTransformation
engrandes cellules
MZL
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La zone marginale
• Décrite dans la rate• Présente dans les tissus extra‐ganglionnaires associés aux muqueuses MALT • Rare dans les ganglions
Mebius RE, Kraal G. Nat Immunol 2005
Tissu spléniqueOrganes MZ-like
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Pulpe blanche= localisation des lymphocytes B et T‐ Cellule T : périartériolaire DCs‐ Cellule B : follicules‐ Cellule B : zone marginale
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Structure de la rate
Mebius RE, Kraal G. Nat Immunol 2005
Pulpe rouge= système filtre pour le recyclage du fer et des bactéries par les macrophages spléniques
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Pulpe blanche= localisation des lymphocytes B et T‐ Cellule T : périartériolaire DCs‐ Cellule B : follicules‐ Cellule B : zone marginale
8Mebius RE, Kraal G. Nat Immunol 2005
Pulpe rouge= système filtre pour le recyclage du fer et des bactéries par les macrophages spléniques
Fonction 1 = Scavenging
Fonction 2 = Réponses immunitaires innée et adaptative
Fonctions de la rate
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Les lymphocytes B de la ZM = B mémoires
Stanley P. Immunol Rev 2008; Saito 2003
•Maturation spécifique via NOTCH2 et DL1
Cellules B nouvellement formées
NF B
Moelle osseuse
• Cellules B mémoires : Réponse immunitaire innée et adaptative
Réponse : T- dépendante ou T- indépendante
Cellules B FolliculairesPrécurseurs Folliculaires
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Les lymphocytes B de la ZM
• Cellules B mémoires : Réponse immunitaire adaptative et innée
Ly B m
Zone Marginale
Naive B cells
Réponse : T- dépendante ou T- indépendante– Réponse rapide 48H / CG = 6 jours
– Les antigènes reconnus par les lymphocytes B mémoire de la ZM sont
les Ag polysaccharidiques des capsules bactériennes
Hétérogénéité+++
Rate, ganglion, patch peyer, MALT
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MZL = Un aspect morphologique commun
• Même histologie
• Phenotype identique– Pan‐B cell + : CD20+, CD19+, CD79a+– Pas d’expression of CD5, CD23, CD10– Presence SIg : IgM (fréquent), IgD (variable) – Expression variable de CD43– Pas d’expression de la cycline D1– Bcl‐2 protéine exprimée dans la plupart des cas
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Anomalies chromosomiques
• Anomalies les plus fréquentes :– +3/+3q bcl‐6 – Abnormalities du 7q (del) CDK6– Trisomie 18, trisomie 12– t(11;18)(q21;q21) API2 / MALT 1
• Moins fréquentes :– t(1;14)(p22;q32) bcl‐10– t(14;18)(q32;q21) MALT1– +7– Isochromosome 17q
Valeur pronostique –Réponse thérapeutique
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Dans les lymphomes du MALT : translocations
Jamais dans les autres sous‐types de lymphomes, y compris le LZM ganglionnaire et splénique
Bertoni & Gascoyne, 2008
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Protéine de fusion API2‐MALT1 fonctionnelle
API2 inhibe l'activité biologique des caspases 3 7 8
MALT 1 est impliqué dans l'activation de la voie NF-KB
Résistance aux antibiotiques, aux agents alkylants, mais pas au rituximabMoins de transformation histologiqueDétection systématique : conseillée
Du MQ J Clin Exp Heamatopathol 2007
t(11;18)
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Auto-antigènes- Thyroïde Thyroïdite d'Hashimoto- Glande salivaire Sialadénite myoépithéliale +/ - syndrome de Sjögren - Poumon Pneumopathie interstitielle lymphoïde
Lymphomes de la zone marginale associés à une stimulation antigénique chronique
Lymphomes de MALT
Site Agents infectieux- Estomac Helicobacter pylori - Intestin Campylobacter jejuni- Annexes oculaires Chlamydia psittaci- Peau Borrelia burgdorferi
Virus de l'hépatite C
Pathogènes microbiens
1.
2.
+
LZM splénique
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Concept du lymphome de MALT : un modèle de progression tumorale
BB B
B
B
BB
B
BB B T
T
stimulation spécifiquede la souche
Prolifération des cellules T muqueuses
Lymphome de MALT dépendant de H. pylori
Prolifération des cellules B
activation des neutrophiles avec libération de radicaux
génotoxiques
sélection des antigènesauto-immunité
altérations génétiques
T
lésions génétiques supplémentaires
B
T
Cellules T CD4+
lymphome diffus à grandes cellules B
B B
B
Lymphome de MALTindépendant de H. pylori
BB
Ferrucci & Zucca , BJH 2007
T
HP
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Small cell2,4%
T-cell Large L.3,4%
T cells small cell5,4%
T small cell L. (angioim.)0.5%
Lymphoblastic L.0,5%
Burkitt0,5%
DLBCL38,0%
FL8,8%
MALT7,3%
MZL18,5%
SLL6,3%
MCL4,9%
Waldenstrom3,4%
LZM30 %
MZL17%MCL
6%
DLCL31%
LL 1%
BL3%
HIV/PTL2%
Unclassified2%
SLL/LPL10%
CTCL1%
FL21%
ALCL1%
PTCL6%
MALT 43% LZM17 %
Chez l'adulte Patient très âgé > 80 ans
> 2ème chez le patient très âgé
Nathwani 1999; Sonoki 2001; Berger F 2000; Thieblemont C. 2007
La fréquence du LZM augmente avec l'âge
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Lymphomes de MALT
• 50 % ‐ 70 % des LZM• 8 % des lymphomes
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• Selon localisations
• Maladie indolente– Symptômes B rares– Taux serum LDH and β2 microglobulin : normaux
• Disseminée au diagnostic : 1/3 des patients– Envahissement multiple : organes +/‐moelle os (20 %)
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Présentations cliniques variées
intestine poumonpeau thyroïde
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20
• Maladie multifocale• La dissémination n’affecte pas la survie
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
5 10 15 20 25
Years
p NS
Localized disease
Disseminated disease
FFP survival
Disseminated disease
Years
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 5 10 15 20 25
p NS
Overall Survival
Localized disease
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Traitement des lymphomes de MALT
Lymphome MALT ‐ DEPENDANT d'un pathogène microbien
Traitement du pathogène
Hussel Lancet 1993 Wootherspoon Lancet 1993; Wündisch JCO 2005
Réponse complète : 60‐80 %
Lymphome MALT ‐ INDEPENDANT d'un pathogène microbien
Selon la localisation
Lecuit M. NEJM 2004;350:239
Pinotti et al; 1997; Thieblemont et al; 2003; Hammel et al 1995; Levy et al; 2002
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Lymphome gastrique du MALT
H. pylori ‐ stade I ou II
‐ Eradication d'Hp : 97 %
‐ Réponse complète : 75 %
‐ Réponse : 3 à 28 mois !
‐ Résistance associée à t(11;18)
Hussel Lancet 1993 Wootherspoon Lancet 1993; Wündisch JCO 2005
Lymphome MALT ‐ DEPENDANT d'un pathogène microbien
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Recommandations pour la prise en charge de l'infection à HP
Inhibiteur de la pompe à protons (oméprazole 20 mg) x 2/jour
+ clarithromycine 500 mg x 2/jour
+ amoxicilline 1 g x 2/jour
Chey WD et al Am J Gastorenterology 2007
Recommandations de l'American College of gastroenterology
Patients non préalablement traités par un macrolide
10 jours
Patients allergiques à la pénicilline, non préalablement traités par un macrolide
Inhibiteur de la pompe à protons (oméprazole 20 mg) x 2/jour
+ clarithromycine 500 mg x 2/jour
+ métronidazole 500 mg x 2/jour10 jours
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Recommandations pour la prise en charge de l'infection à HP
7 jours 10 jours 14 jours
Eradication
3 jours
27 % 77 % 78 % 92 %
Trithérapie
Chey WD et al Am J Gastorenterology 2007
Recommandations de l'American College of Gastroenterology
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10 jours
Eradication 78 %
Trithérapie•SURVEILLANCE
• 2 MOIS : Test respiratoire à 2 mois (+ fibroscopie gastro duodénale ?)• PUIS : fibro avec biopsies tous les 6 mois 2 ANS
• Des études moléculaires sont‐elles nécessaires ? NON
– Patients avec réponses endoscopique et histologique complètes : 50 % ont un clone de cellule B
– Infiltration lymphomateuse résiduelle difficile à évaluer
Recommandations de l'American College of Gastroenterology
Chey WD et al Am J Gastorenterology 2007
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Durée de la réponse
Après 5 ans = 71 %n = 120 patients
Suivi médian = 7 ans
Fischbach et al. Gut 56:1685‐7, 2007Pinotti et al. 10‐ICML Abstract # 361Stathis A et al Ann Oncol 2009
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Essai LY03 dans le lymphome gastrique du MALT Chlorambucil versus observation après traitement anti‐Helicobacter
B. Hancock, BJH 2009
Patients avec un lymphome gastrique du MALT traités avec succès par anti‐Hp
> Le Clb peut‐il aider à prévenir la récidive de lymphome ?
A 5 ans, taux de récidive / progression
Chlorambucil Observation
11 % 21 %
N = 110 randomisés
p = 0,15
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Essai LY03 dans le lymphome gastrique du MALT Chlorambucil versus observation après traitement anti‐Helicobacter
B. Hancock, BJH 2009
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Traitement des lymphomes de MALT (2)
Maladie disséminée– Monochimiothérapie : Ritux, chlorambucil, cyclophosphamide, fluda– Polychimiothérapie : R‐CHOP R‐FC (forte masse tumorale)
– Monothérapie : rituximab = anti‐CD20 chlorambucil cyclophosphamide
Maladie localisée mais souvent multifocale– Chirurgie– Radiothérapie RR = 70 %
Dont 50 % de RC Naïfs Rep.G = 87 %A. Conconi et al. Blood 2003
G. Martinelli et al. J Clin Oncol. 2005
Lymphome MALT ‐ INDEPENDANT d'un pathogène microbien
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Lymphome de la zone marginale splénique
• Rare• 20 % des MZL• 3 % des lymphomes
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Présentation clinique
La plupart des patients
– Asymptomatiques– Anomalies de la numération globulaire
– Lymphocytose– Cytopénie (auto‐immune ou par hypersplénisme)
– Pas de symptômes B– PS 0‐1 : 85 %– Age médian : 65 ans– Examen clinique : SPLENOMEGALIE
C. Thieblemont et al. , 2003 ‐ K Viala et al., 2008 ‐ Troussard X et al., 1996 ‐ J Chacon et al. 2002 ‐ N Parry‐Jones et al., 2003
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En cas de maladie avancée – Asthénie : PS > 2– Cachexie– Douleur de l'hypochondre gauche : splénomégalie volumineuse
– Anomalies de la numération globulaire – Lymphocytose– Cytopénie +++ (auto‐immune ou par hypersplénisme)
Présentation clinique
C. Thieblemont et al. , 2003 ‐ K Viala et al., 2008 ‐ Troussard X et al., 1996 ‐ J Chacon et al. 2002 ‐ N Parry‐Jones et al., 2003
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Associé à des troubles immunitaires
Composante M (IgM) 46 %Hyperviscosité et hyperglobulinémie marquées = peu fréquentes
Troubles immunitaires 20 %– Anémie hémolytique 10 %– Test de Coombs positif 16 %– Thrombopénie 5 %– Coagulation 3 %
– Agglutinine froide– Déficit acquis en inhibiteur de la C1‐estérase– Neuropathies Polyneuropathie démyélinisante
RadiculopathieMononeuropathie axonale multiple
VWAnticoagulant circulant lupique ou cardiolipidique
C. Thieblemont et al. , 2003 ‐ K Viala et al., 2008 ‐ Troussard X et al., 1996 ‐ J Chacon et al. 2002 ‐ N Parry‐Jones et al., 2003
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Diagnostic du LZM splénique
• Diagnostic généralement établi sur le sang :– Infiltration de cellules CD5‐ CD10‐ CD23‐
– Score de Matutes : 20 %
E Matutes et al. Leukemia 2008
> OMS 2008 : lymphome splénique avec lymphocytes villeux circulants = LZM splénique
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Le diagnostic est parfois difficile
• Cas morphologiques atypiques– LLPC– LM– Leucémie à tricholeucocytes et variantes
• Phénotype atypique– CD5+
• Cytogénétique atypique– Translocation t(11;14) : LM indolent ?
• Diagnostic différentiel avec le lymphome lymphoplasmocytique / maladie de Waldenström
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MCL
LZM
CCND1 + CCDN1 ‐CCND1 +
SLL/LLC
Cas limites
CCDN1 ‐
L. l.plasmocytique /Waldenström
Leucémie àtricholeucocytes
/ variante
• Splénique
• MALT
• Ganglionnaire
+/‐ diff. Plasmo.+/‐ L. Villeux
+ / ‐ VHC
Diagnostic différentiel entre les lymphomes
non folliculaires à petites cellules B
Non classifiableL. splénique avec infiltration de la
pulpe rouge et LV
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LZM splénique = lymphome indolent
LZM Splénique (n=81)
Overall survival
Années0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Median = 10,42 ans
C. Thieblemont 2002
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Est‐il nécessaire de traiter les patients au diagnostic?
Chez les patients asymptomatiques : NON
1.0
Ans0 2 4 6 8 10
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
Délai d'instauration
du traitement
Délai médian d'instauration du traitement = 3 ans
Splénectomie‐ Splénomégalie symptomatique ‐ Cytopénie Après la vaccination contre Pneumococcus et Haemophilus
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Bénéfices de la splénectomie
• Amélioration du performance status• Correction de la cytopénie
0
100
200
300
Before After
Neutrophiles Plaquettes
0
2
4
6
Hémoglobine
0
5
10
15
Before After Avant AprèsAvant Après Avant Après
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Years0 2 4 6 8 100.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Median time to next treatment > 8 years
Diminution de l’infiltration médullaire
• Associée à une diminution de la lymphocytose
• Les patients sont en RP
En particulier lorsque l’envahissement sanguin est faible
0
2
4
6
8
10
1 2
Lymphocytes
Avant Après
Bénéfices de la splénectomie
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Chimiothérapie
• Après splénectomie : le bénéfice n’est pas établi– Si LDH élevé et/ou présence de symptômes B ?– Aucun impact sur le risque de rechute et sur la survie
• Si contre‐indication à la chirurgie ou en cours d’évolution– Agents alkylants (clb, cyclophosphamide)– Purine analogues (fludarabine)– Rituximab
• Polychimiothérapie si– Taux de LDH élevé ou > 20 % grandes cellules
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Rituximabou R ‐ chimiothérapie en première ligne (1)
TAUX DE Rep Globale
Survie sans échec
à 3 ansSurvie à 3 ans
R seule (n = 26) 88 % 86 % 95 %
R‐chimio (n = 6) 83 % 100 % 100 %
Chimio (n = 11) 55 % 45 % 55 %
Tsimberidou et al. Cancer 2006 : série rétrospective
70 patients atteints de LSZM ‐ (43 PTS‐ Pas de splénomégalie)
Disparition de la splénomégalie chez 92 % des patients
R : pendant 4 ou 8 semaines
Chimio : FMD ou FC
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Rituximab
• Au diagnostic, le rituximab est une bonne alternative : – Pour les patients avec des comorbidités– Pour les patients âgés
• Après une splénectomie ?• Associé à une chimiothérapie ?• Anti‐CD20 : 3ème génération ?
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LZM splénique associé au VHC
• La glycoprotéine E2 du VHC interagirait avec le CD81– Responsable d’une activation du lymphocyte B via la signalisation du
BCR, contribuant ainsi à la lymphomagénèse
• Présentation clinique identique– + anticorps VHC
– + cytolyse / cirrhose hépatique
– +/‐ cryoglobulinémie
Traitement IFN α ou IFN α + ribavarin
> Réduction de la lymphocytose et splénomégalie
Suarez F 2006
O Hermine NEJM 2002
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Facteurs pronostiques ‐MZL spléniqueSurvie globale
OSP
Beta2 microglobulin
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LZM ganglionnaire
• Rare :
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Délai de progression
Maladie plus agressive
CHLS data
SpléniqueMALT
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Years
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
survival
GanglionnaireDélai médian de
progression 1‐2 ans
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Survie globale
… mais l’évolution est bonne
CHLS data
MALTSpléniqueGanglionnaire
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Years
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
survival
SG à 5 ans = 70 %
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Traitement
• Rare : Intensification thérapeutique + Autogreffe
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Conclusion
• Plusieurs entités
• Maladie indolente
• Liée à des pathogènes microbiens : bactéries et VHC
Implication thérapeutique
• Pas d'essai randomisé pour définir un traitement standard
• Nouveaux médicaments : Revlimid ? Bendamustine ? Anti‐CD20 de 3ème génération ?
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Les Ateliers Lymphomes et LLC
22 – 24 octobre 2009Le Moulin de la Forge – Le Vaumain (60)