21e congrès scientifique de la fondation arsep

232 | La Lettre du Neurologue • Vol. XVI - n° 7 - septembre 2012

CONGRÈSRÉUNION

21e congrès scientifique de la fondation ARSEP

1er juin 2012, Paris

L. Freeman*, A. Fromont**, H. Zéphir***

Histoire naturelle de la SEP

De la clinique à la pathogénieD’après C. Confavreux (Lyon)

La SEP est une maladie auto-immune du système nerveux central (SNC) qui constitue un vrai problème de santé publique car elle touche plus de 80 000 personnes en France et représente un coût important. Tous les 10 ans, les patients fran-chissent un cap dans le handicap. Après 8 ans, 50 % d’entre eux ont un EDSS 4, après 20 ans, un EDSS 6, après 30 ans, un EDSS 7 et après 40 ans, ils sont décédés. Il est possible de s’intéresser à ce qui se passe entre poussées d’une part, progression et handicap de l’autre.

◆ La SEP : une ou plusieurs maladies ?Il existe au moins 3 maladies comportant une diver-sité sémiologique et évolutive. Cette diversité est telle que certains considèrent que les formes progressives d’emblée ne constituent pas des SEP. La vitesse d’évo-lution et le pronostic sont plus ou moins linéaires tout au long de la vie du malade avec une hétérogénéité sémiologique. Cependant, sous cette diversité, cette hétérogénéité apparente de la maladie, il existe quand même des lois. Lorsque l’on suit les patients dont la maladie est d’abord rémittente, chaque année, 2,5 % passent en forme secondairement progressive. L’âge auquel advient la phase rémittente est exactement le même dans les formes qui sont passées par une phase rémittente au moment de l’étude et dans celles qui sont passées en forme secondairement progressive.

L’âge au début de la progression est identique, que la maladie soit d’emblée ou secondairement progres-sive. Il existe donc vraiment un socle commun aux formes évolutives de la maladie.La comparaison en fonction du sexe des formes rémittentes avec les formes progressives d’emblée révèle que les femmes sont plus touchées par les premières que par les secondes. Les symptômes initiaux de la maladie sont différents dans les formes rémittentes et progressives. Mais en ce qui concerne les poussées surajoutées, il n’y a pas de différence entre ces formes. En termes d’activité IRM, il existe en revanche des différences, mais elles sont proba-blement liées à un biais de classification. Dans le groupe secondairement progressif, les formes dans lesquelles il y a ou non des poussées surajoutées sont mélangées. Il n’est donc pas surprenant que l’activité soit plus marquée dans les formes à début rémittent que dans les formes d’emblée progressive.

Évolution du handicapLorsque les formes rémittentes sont comparées aux formes progressives par des courbes de survie, il a été montré que les patients mettent plus de temps pour atteindre l’EDSS 4 lorsqu’ils sont rémittents. Ces données sont confirmées par les travaux de Lorraine, de Rennes et de London-Ontario (Canada), qui mettent en évidence, notamment, des délais comparables pour atteindre l’EDSS 6 : 23 ans lorsque le début est rémittent et 7 ans lorsqu’il est progressif. En termes de vitesse de progression de l’EDSS 4 à 6 ou 4 à 7, il n’existe pas de différence significative entre les formes.S’il est possible de mettre plusieurs années avant que l’EDSS 4 ne survienne, dès qu’il survient, il existe une voie finale commune dans laquelle le délai de passage à un niveau de handicap supérieur est rigoureusement le même, qu’il s’agisse d’une forme rémittente ou progressive d’emblée. D’autre part, en considérant non pas le délai à partir du début de la maladie à un niveau de handicap déterminé mais à partir de la naissance du malade, il est possible de déterminer à quel âge le patient atteint le niveau

* Institut du cerveau et de la moelle épinière, hôpital de la Pitié-Salpê-trière, Paris.

** Service de neurologie, CHU de Dijon.

*** Service de neurologie, CHU de Lille.

Après l’Europe, la francophonie… Cette année la Fondation ARSEP a permis aux chercheurs francophones de présenter leurs travaux qu’ils soient cliniques ou fonda-mentaux. Quelle richesse, quel dynamisme ! Tous les domaines de la recherche sur la SEP étaient représentés ! Merci à nos chercheurs-rapporteurs de leurs synthèses sur cette prestigieuse réunion.

Pr T. Moreau, Président du CMS de la Fondation ARSEP

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de handicap. Pour les EDSS 4, 6, 7, les courbes sont superposables. L’âge moyen auquel le handicap s’ins-talle est un peu plus tardif pour les formes à début progressif que pour celles à début rémittent. Les formes rémittentes n’ont donc pas eu le temps de devenir progressives et les formes progressives sont des formes amputées des poussées. Ainsi, l’âge de la maladie détermine le phénotype évolutif.

Les poussées sont-elles en rapport avec l’installation du handicap ?Qu’il existe ou non une phase purement rémittente avant, c’est la même chose. Une fois que l’EDSS 4 est atteint, l’évolution est la même. La vitesse de passage de l’EDSS 4 à 6 est identique pour les formes progressives d’emblée avec ou sans pous-sées sur ajoutées. Il en est de même pour les formes secondairement progressives.Les poussées, c’est-à-dire l’inflammation focale, n’ont ainsi pas grand-chose à montrer en termes d’accumulation du handicap. Cela est confirmé par ce qui est observé en pratique thérapeutique. Les traitements agissent sur les poussées mais pas sur l’accumulation du handicap.

◆ Existe-t-il 1 ou 2 temps dans la maladie ?Tout se passe finalement comme s’il existait un moment clé qui serait l’atteinte de l’EDSS 4. Les facteurs prédictifs (délai P1-P2, la sévérité des pous-sées, etc.) influencent de façon marquée la période avant l’EDSS 4, mais n’ont ensuite plus de valeur prédictive sur la transition de l’EDSS 4 à 6 ou 4 à 7. Deux phases se dessinent :

➤ une phase rémittente très variable dont les poussées sont aléatoires avec des facteurs prédictifs d’atteinte de l’EDSS 4 ;

➤ une période statistiquement programmée.Il existerait dès le début une inflammation focale et en même temps une inflammation diffuse avec dégénérescence progressive.

La SEP : une ou plusieurs maladies ?D’après G. Edan (Rennes)

Il est difficile de ne pas considérer la SEP comme une maladie, d’autant plus que les études anatomopatho-logiques n’ont pas permis d’en reconnaître plusieurs. La SEP est-elle une maladie linéaire ou doit-elle être considérée comme dotée d’une certaine dualité, dans la mesure où elle connaîtrait une première période pendant laquelle ce qui déterminerait l’apparition du handicap serait l’inflammation focale puis une

deuxième période où la progression du handicap ne serait plus dépendante de l’inflammation focale mais de l’inflammation diffuse. Les données épidémio-logiques fournissent-elles des arguments en faveur de cette hypothèse ? Dans la base de données de Rennes, comprenant 2 054 patients, un point de repère précoce a été identifié, l’EDSS 3 (deux tiers des patients), ainsi qu’un point de repère plus tardif, l’EDSS 6 (un tiers des patients). Deux phases ont ainsi pu être élaborées : la première, à partir du début clinique jusqu’au premier niveau de handicap (EDSS 3), qui dure en moyenne 7 ans, et la deuxième, entre EDSS 3 et 6, qui a une durée équivalente.Le problème est de savoir s’il existe une continuité entre ces 2 phases. Pour répondre à cette ques-tion, les patients de la première phase de la base de données de Rennes ont été répartis en fonction du temps écoulé entre le début clinique et l’EDSS 3. Ces durées allaient de 1 an à plus de 20, ce qui reflète l’hétérogénéité de la maladie. En revanche, les temps passés entre l’EDSS 3 et l’EDSS 6 sont homogènes. Tout cela semble valider l’idée d’une dualité.Plusieurs facteurs prédictifs de la SEP sont connus. Influencent-ils ces 2 phases ? La phase I comporte des différences entre les formes rémittente et progres-sive. Il n’y a pas de différence pour la phase II, qu’il y ait ou non des poussées surajoutées. Le sexe n’a d’influence que sur la phase I, et uniquement dans la forme rémittente. Il existe de grands écarts de temps entre le début de la maladie et le premier niveau de handicap, mais cela n’est plus vrai pour passer d’un EDSS 3 à 6 (phase II). Au stade initial, qu’il y ait une ou plusieurs poussées au cours des 2 premières années, le temps qui s’est écoulé avant d’atteindre l’EDSS 3 est très variable. De même, en cas de séquelles après une poussée initiale, le délai avant d’atteindre l’EDSS 3 est très aléatoire. Au cours de la phase II, ce facteur “poussée” n’a plus d’influence.G.C. Ebers et al. (1) ont étudié au cours des 2 premières années en quoi la fréquence des poussées pouvait influencer le passage en forme secondaire-ment progressive. Le risque relatif était augmenté en fonction du nombre de poussées au cours de ces 2 premières années. Un résultat inverse était trouvé pour le nombre de poussées entre la deuxième année et le passage en forme secondairement progressive. Il existe donc une rupture dans l’influence des poussées à la deuxième année et non au moment du passage en forme progressive. Ces facteurs prédictifs ont une influence sur la durée de la phase I de façon indépen-dante alors qu’ils n’en ont pas sur la phase II. Ainsi, les phases I et II sont totalement indépendantes, seule la phase I est dépendante de facteurs (phénotype

Forme débutanteAquaporine +

NMO aquaporine 4 +avec poussées

Maladiesauto-immunes

NMO monophasique

NMO Aquaporine –

Figure. Spectre clinique de la maladie de Devic.


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de la maladie, poussées initiales, âge de début) qui influencent le processus inflammatoire local, et le fait que la progression du handicap soit dissociée est démontré. Il existe une phase I principalement dépendante de l’inflammation focale qui conditionne l’apparition ultérieure d’un handicap irréversible. La phase II conditionne la progression du handicap irréversible, elle est essentiellement dépendante de l’inflammation diffuse et du processus dégénératif. Pendant la phase I, il faut s’attaquer au processus inflammatoire focal (pour cela nous disposons de traitements). Puis pendant la phase II, le traitement doit agir sur l’inflammation compartementalisée, chose que nous ne savons pas faire actuellement.

La maladie de DevicD’après J. de Sèze (Strasbourg) et R. Marignier (Lyon)

La maladie de Devic a été décrite à la fin du XIXe siècle par Eugène Devic. Le concept a évolué avec la mise en évidence des anticorps NMO-IgG (neuromyélite

optique), découverts en 2004, associés de façon spécifique à la maladie. Leur cible est la protéine astrocytaire aquaporine 4. Il s’agit d’une cible diagnostique et physiopathologique. Les critères ont été révisés en 2006 (encadré). L’IRM encéphalique peut être anormale avec des lésions siégeant dans les régions de l’aquaporine 4 : péri-épendymaires, hypothalamiques. W. Kim et al. (2) ont rapporté l’existence de lésions pseudotumorales, péricalleuses et celle de lésions du faisceau corticospinal. Il existe un concept de forme débutante de maladie de Devic. En effet, les anticorps peuvent être présents dès la forme monofocale. Si l’anticorps est positif dans la forme monofocale, l’association est liée à un risque de nouvelle poussée et d’évolution vers un Devic. Ces formes monofocales avec anticorps ont des lésions anatomopathologiques identiques à celles des formes bifocales, elles doivent donc être considé-rées comme relevant de la même maladie mais prise à un temps plus précoce. La mise en évidence des anticorps a permis d’élargir le spectre à des formes avec atteinte de l’area postrema qui se traduisent par des hoquets, des nausées ou des vomissements incoercibles. La barrière hématoencéphalique (BHE) de l’area postrema serait particulière et permettrait le passage des anticorps. Une association Devic et autres pathologies auto-immunes existe.Le spectre clinique est présenté dans la figure. Il existe des différences démographiques et cliniques entre les aquaporines + et − (tableau).Sur un plan thérapeutique, faut-il traiter tous les patients de façon identique ?

➤ Si aquaporine 4 + : traitement immunosuppres-seur ;

➤ si aquaporine 4 − = ? (traitement immunoactif ?)

Épidémiologie et étiologie

Répartition géographique de la SEPD’après T. Moreau (Dijon)

En matière d’incidence et de prévalence, nous sommes très dépendants de la méthodologie des études, du recueil des informations, des critères diagnostiques, du nombre de neurologues par région… Au niveau national, il existe très peu d’ana-lyses ayant une méthodologie unique et des données standardisées. La France est un modèle intéressant dans la mesure où elle est située entre la partie nord de l’hémisphère nord à forte prévalence de SEP et la partie sud à prévalence plus faible. De plus, sa population est relativement homogène.

Tableau. Différences démographiques et cliniques selon le statut aquaporine 4.

Aquaporine + Aquaporine –

Sex-ratio (F/H) 9,8 1,2

Caucasiens 73,6 % 100 %

Névrite optique et myélite transverse en première manifestation 4 6

Neuropathie optique rétrobulbaireet myélite transverseet au moins 2 des 3 critères suivants :• �IRM� encéphalique� initiale� normale� (ou� non� évocatrice�

de SEP)• �IRM�médullaire� comportant�une� lésion� étendue� sur� au�

moins 3 segments vertébraux• Séropositifs�pour�le�test�NMO-IgG

Encadré. Maladie de Devic : critères de 2006.


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◆ Quelle est la prévalence de la SEP en France ?La première étude de prévalence importante a été réalisée en 2003 à partir des données d’affection de longue durée (ALD) de la Mutualité sociale agricole (MSA), qui couvre 7 % de la population française (3). La prévalence était de 65 pour 100 000 habitants (96 chez les femmes et 42 chez les hommes) avec des taux plus élevés au Nord qu’au Sud-Ouest en faveur d’un gradient oblique. Pour affiner l’analyse, ont été utilisées les données d’ALD-SEP recueillies en 2004 par la Caisse Nationale d’Assurance Maladie des Travailleurs Salariés (CNAMTS), qui couvre 87 % de la population française (4). Le sex-ratio était de 2 pour 1. La prévalence en 2004 était de 94,7 pour 100 000 habitants (130 chez les femmes et 55 chez les hommes). Il existait plus de SEP dans le Nord-Est que dans le Sud et le Sud-Ouest. En utilisant des ratios standardisés de prévalence (SPR), c’est-à-dire les rapports entre le nombre de cas observés et le nombre de cas attendus, il était mis en évidence un surrisque de SEP dans le Nord-Est. Le Sud et la région parisienne étaient en sous-risque, mais il n’y avait plus de gradient oblique aussi net. L’ampli-tude des différences entre les départements n’était cependant pas aussi claire. La France est donc un pays à haute prévalence de SEP. Lorsque plusieurs bases de données sont utilisées, des estimations différentes sont trouvées, sachant que la population de la MSA est plus âgée et plus masculine que celle de la CNAMTS.Devant ces 2 études, il est légitime de s’interroger sur l’exhaustivité des données de l’ALD. En Midi-Pyré-nées, C. Sagnes-Raffy et al. ont montré − au moyen de techniques de capture/recapture − que l’utilisa-tion des seules données de l’ALD sous-estimait le nombre de cas de 11 à 30 % (5). En Lorraine, le taux de prévalence est plus élevé lorsque des techniques de capture/recapture sont utilisées (6).

◆ Y a-t-il un réel gradient de prévalence ?La notion de gradient est très discutée dans la litté-rature (7, 8) et l’idée est développée qu’il n’y en aurait plus dans l’hémisphère nord. En utilisant la méthode bayésienne qui permet de lisser l’hétéro-généité de taille de la population entre départe-ments et de tenir compte de l’autocorrélation spatiale, c’est-à-dire du fait que 2 départements mitoyens ont certainement des risques de SEP plus proches que s’ils étaient diamétralement opposés, il est possible d’affiner l’analyse. Avec cette méthode, le gradient semble donc disparaître au profit de zones à surrisque, le Nord-Est, et à sous-risque, le Sud et la région parisienne. Cette dernière serait à

sous-risque du fait des phénomènes migratoires avec pour les départements autour de Paris une population constituée essentiellement d’étrangers à moindre risque de SEP.

◆ Quelle est l’incidence en France ?À partir des données de la CNAMTS entre 2000 et 2007 − les traitements ayant pris leur “rythme de croisière” à partir de 2000 −, l’incidence stan-dardisée sur la population européenne était de 6,6 pour 100 000 habitants (9,5 pour les femmes et 3,8 pour les hommes). Une incidence plus forte est retrouvée dans le Nord-Est. En tenant compte de la sous-estimation des cas de SEP déterminée par C. Sagnes-Raffy et al., l’incidence est de 8,8 pour 100 000 habitants. La répartition géographique par méthode bayésienne révélait un surrisque de SEP au Nord-Est alors que la côte atlantique et les bords du Rhône apparaissaient en sous-risque. Cependant, l’amplitude des différences était peu importante.

◆ ConclusionLa France est un pays à haut risque de SEP. Il est probablement faux de parler de gradient, et il serait plus juste de parler de zones à haut et à faible risque de SEP. Cependant, tout dépend de la méthodologie appliquée et il faut être prudent quant aux conclu-sions. La France est le seul pays où l’on est capable de fournir ce type de données précises et homogènes en termes de recueil d’informations.

Évolution du sex-ratio femme/hommeD’après M. Debouverie (Nancy)

Le sex-ratio est un marqueur indirect de l’incidence. Son augmentation signifie soit que l’incidence chez les femmes augmente plus rapidement que chez les hommes, soit que l’incidence chez les hommes diminue et qu’elle augmente chez les femmes.

◆ Quelques chiffresLe sex-ratio femme/homme a augmenté de façon importante, de 2,0 à 3,2, entre les 2 guerres mondiales et à la fin du siècle dernier au Canada (9). En Lorraine, une étude capture/recapture a estimé la prévalence de la SEP à 188 pour 100 000 habitants et l’incidence à 8,5 pour 100 000 habitants (6). À partir des données de l’Observatoire français de la sclérose en plaques (OFSEP) du 1er janvier 2012, compre-nant 36 000 dossiers dont 31 795 exploitables, la répartition par sexe était de 15 629 femmes (71,2 %) et de 6 318 hommes (28,8 %). Il y avait 88,6 % de SEP à début rémittent et 11,5 % de SEP à forme


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progressive. La durée de la maladie était de 12,3 ± 10 ans. L’âge de début de la SEP était en moyenne de 31 ans avec une médiane de 32 ans. Grâce à une régression linéaire, le sex-ratio par année de nais-sance augmentait de 2,1 en 1946 à 2,91 en 1974, ce qui correspond à une augmentation de 0,029 par an.En raisonnant en forme de début, l’augmentation du sex-ratio est significative pour les formes rémittentes avec une augmentation de 2,42 à 3,11. Pour les formes progressives, les résultats ne sont pas significatifs du fait d’interactions à prendre en compte entre le sexe et la forme de début (il existe plus d’hommes avec des formes progressives), mais aussi avec l’âge au début de la maladie. En analyse multivariée et en tenant compte de ces interactions, le sex-ratio augmente parmi les formes rémittentes, mais pas parmi les formes progressives. En raisonnant sur l’année de début de la SEP, sur la période 1979-2010, les résul-tats sont non significatifs pour les formes progressives et limites pour les formes rémittentes. Ces analyses présentent un certain nombre de limites. L’OFSEP n’est actuellement pas représentatif géographique-ment puisque 50 % des 31 795 dossiers sont issus des 4 centres les plus importants en nombre : Lyon, Lorraine, Rennes, Toulouse. Il existe des problèmes pour les périodes extrêmes, très anciennes ou très récentes, qu’il faut prendre en compte avec une augmentation de la puissance au fur et à mesure. Il existe également un manque de puissance pour les formes progressives (11 % sur 31 795 dossiers). Enfin, toutes les interactions ne sont pas définies.

◆ Pourquoi cette augmentation du sex-ratio ?Il existe une diminution du temps d’enregistrement, c’est-à-dire du délai entre la date du premier symp-tôme et celle de son enregistrement dans la base de données. Des travaux montrent que cet élément a été pris en compte et qu’il est insuffisant pour expli-quer quoi que ce soit. Il existe une augmentation de la proportion des patients atteints d’une invalidité modérée et des formes bénignes à majorité fémi-nine qui pourraient avoir été incluses ces dernières années. Un éventuel changement des comportements médicaux pourrait expliquer l’augmentation du sex-ratio, mais cette explication ne semble pas fiable. Les UV pourraient jouer un rôle ; ils ont été étudiés aux États-Unis et au Canada (10). En France, G.C.Ebers et al. montrent à partir des données de la MSA que les zones les plus ensoleillées sont celles à faible risque de SEP (11). Une étude crétoise récemment publiée met en avant l’effet de l’urbanisation (12). Les patients atteints de SEP vivent plus en ville et cela de façon indépendante de la prise en charge que ce soit avant

le début de la maladie ou au moment de la SEP. Ces travaux confirment qu’il existe une augmentation de l’incidence, surtout au détriment des femmes. Pour expliquer cela, le tabagisme, la prise d’alcool liés aux changements de vie ces dernières années sont mis en avant. Par ailleurs, un problème de prise de vitamines est évoqué, qui se fait en sens inverse de ce qui serait attendu. En effet, les sujets souffrant de SEP prennent plus de vitamines que les autres. Enfin, le rôle de la consommation du lait de vache pasteurisé par rapport au lait de brebis ou de chèvre a été évoqué.

Epstein-Barr virus et SEPD’après R. Du Pasquier (Lausanne, Suisse)

La méta-analyse de A.E. Handel et al. montre, à partir de 20 000 sujets SEP et de 16 000 sujets contrôles, qu’une séroconversion symptomatique à l’Epstein-Barr virus (EBV) confère un risque de 2,17 d’avoir une SEP (13). Le lien entre SEP et EBV est cependant très controversé, et il est donc important de distinguer les faits des hypothèses.Tous les patients adultes ayant une SEP sont infectés par l’EBV contre 95,8 % des sujets contrôles. Chez l’enfant, 88 % de ceux ayant une SEP sont infectés par l’EBV contre 50 % des enfants du même âge sans SEP. Donc contrairement aux adultes, l’infec-tion par EBV chez l’enfant n’est pas une condition nécessaire pour le développement de la SEP. Plus les anticorps anti-EBNA (complexe de protéines latentes du virus Epstein-Barr) sont élevés, plus la probabilité de développer une SEP dans les années qui suivent est importante. Ainsi dans l’étude de K.L. Munger et al. réalisée au sein de l’armée américaine, 222 soldats ont développé une SEP parmi 666 (14). Parmi ceux dont le titre d’anticorps anti-EBNA était faible, seuls 3 contre 46 sujets contrôles ont développé une SEP au cours de l’année suivante. Pour ceux ayant un taux élevé, 46 ont développé une SEP contre 34 sujets contrôles. Le risque relatif de développer une SEP lorsque le taux d’anticorps est élevé est 36 fois celui d’un faible taux d’anticorps. L’association EBV-SEP est indépendante de celle avec HLA-DRB1 15*01.

◆ Y a-t-il une charge virale EBV augmentée dans la SEP ?Selon certains auteurs, de l’ADN codant l’EBV serait retrouvé en quantité importante dans le sang de patients atteints de SEP par rapport à des sujets contrôles. D’autres auteurs ne le confirment pas.Un article rapporte la présence d’EBV dans les follicules lymphoïdes ectopiques des méninges de


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patients atteints de SEP (15). Cependant, ce résultat n’a pas été confirmé par d’autres études utilisant les mêmes échantillons. Récemment, il a été rapporté l’existence d’un enrichissement en lymphocytes B contenant un transcrit de l’ARN EBER (transcrit de l’ARN le plus fréquent d’EBV) dans les plaques actives de SEP, mais pas dans les plaques inactives ni chez des sujets contrôles.

◆ La réponse immunitaire cellulaire est-elle augmentée ou non chez les patients atteints de SEP ?J.D. Lunemann et al. ont montré qu’il existait une forte réponse humorale et cellulaire contre EBNA chez les patients souffrant de SEP par rapport à celle des sujets contrôles (16). L’équipe de Du Pasquier a mis en évidence, chez les patients atteints d’une SEP, une forte réponse CD8 contre EBV dans le sang et le liquide cérébrospinal (LCS) [17]. Cette réponse dans le sang diminuait forte-ment au cours de la maladie sans qu’elle soit liée à l’âge, puisque chez les sujets contrôles, cette diminution de la réponse était beaucoup plus lente. Afin de caracté-riser plus précisément ce phénomène, les membres de l’équipe ont cherché à savoir s’il existait des différences de présentation d’antigènes par différents HLA de classe I. Ainsi, dans une étude monocentrique incluant 438 cas de SEP et sujets contrôles, ils ont déterminé les HLA de classe I A2 (reconnu comme étant protecteur contre la SEP), B7 (reconnu comme étant un des facteurs de risque de SEP) et B8 (sans effet). Ils confirment l’existence d’une surreprésentation parmi les cas de SEP de type HLA B7 et une sous-représentation du type HLA A2. Ils ont ensuite étudié par tétramère la présence de CD8 spécifiques pour les épitopes d’EBV présentés par ces différents HLA. Il existe plus de patients SEP B7 que de sujets contrôles qui reconnaissent EBV présenté par B7. Pour les autres allèles A2 et B8, il n’existe pas de différence. En ce qui concerne le CMV, utilisé comme virus contrôle, il n’existe pas de différence pour A2 ou B7. Il se passe donc quelque chose de particulier pour HLA B7 et la présentation de peptides de l’EBV. Cette équipe a également montré un déficit en perforine, en granzyme B, en IL-2 et en IFNγ au sein des lymphocytes CD8 qui reconnaissent le peptide d’EBV présenté par HLA B7 chez les patients SEP comparativement aux sujets contrôles. Dès que de l’IL-2 est mise dans la culture, cette différence disparaît.

◆ ConclusionChez l’adulte, l’EBV est une condition nécessaire mais non suffisante du développement d’une SEP. Cela n’est pas vrai chez l’enfant. Y a-t-il un déficit du contrôle immun chez les patients atteints de SEP ? Comment l’EBV est-il pathogène ? Est-ce par

mimétisme moléculaire, par effet bystander, ou par production par l’ARN d’EBV d’IFNα pro-inflamma-toire ? Une étude réalisée chez des macaques japo-nais atteints de névrites optiques et de myélites rapporte que certains d’entre eux récupéraient jusqu’à une poussée suivante avec, en IRM, des lésions de la substance blanche ou de la moelle pouvant se rehausser après injection de gadolinium. L’anatomopathologie révélait des lésions démyé-linisantes touchant la substance blanche. Il a été isolé chez ces singes un nouveau virus : un gamma herpès virus à la famille duquel l’EBV appartient.

Vitamine D et SEPD’après C. Pierrot-Deseilligny (Paris)

◆ L’insuffisance en vitamine D est-elle un facteur de risque de SEP ?Un certain nombre d’arguments sont en faveur de cette hypothèse.Arguments physiologiques. La vitamine D n’agit pas que sur l’os, elle a également des effets extra-osseux. Elle est en effet capable de pénétrer dans presque toutes les cellules de l’organisme grâce à des récepteurs spécifiques y compris dans les cellules immunitaires (lymphocytes, macrophages…) avec un effet immunomodulateur et anti-inflammatoire. Les besoins en vitamine D sont très supérieurs à ce qui était pensé il y a quelques années. Dans le sang, c’est la 25(OH)D qui est mesurée. Les valeurs normales sont comprises entre 75 et 200 nmol/l. La borne inférieure a été établie grâce à des études métaboliques et pathologiques qui indiquent le caractère critique de ce seuil en dessous duquel les problèmes métaboliques et pathologiques appa-raissent. La zone physiologique se situe entre 90 et 140 nmol/l, elle correspond aux taux sanguins chez des travailleurs à l’extérieur. La zone toxique est au-dessus de 400 nmol/l. Afin d’atteindre 75 nmol/l, il est nécessaire d’absorber en moyenne 2 000 UI de vitamine D par jour. Or l’alimentation n’en apporte que 200 UI/j ; l’essentiel est donc donné par l’enso-leillement. Le problème de l’ensoleillement est qu’il faut le renouveler car au bout de quelques semaines les stocks s’épuisent. De plus, dans des pays comme le nôtre, le soleil n’est efficace pour laisser passer les UV B que quelques mois par an autour de l’été et quelques heures par jours pendant cette période. Le résultat est l’existence de taux de vitamine D très bas dans la population générale de pays situés en Europe, en Amérique du Nord, en ex-URSS et dans l’hémisphère sud (Nouvelle-Zélande).


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Arguments expérimentaux. Dans le modèle de l’encéphalite aiguë expérimentale (EAE), il existe un certain nombre de données montrant que la vitamine D a un effet protecteur et curatif.Arguments épidémiologiques. Il existe un lien entre latitude, ensoleillement, statut en vitamine D et risque de SEP. Concernant la latitude, des données anciennes relient la latitude mondiale au risque de SEP. Cet effet est retrouvé aux États-Unis, en Nouvelle-Zélande et en France parmi les agriculteurs affiliés à la MSA. Sur le plan de l’ensoleillement, 2 types d’études existent. Le premier consiste à s’intéresser à l’ensoleillement dont on a bénéficié pendant l’enfance et l’adolescence au cours des vacances et week-ends et est à comparer avec celui reçu par des personnes restées enfermées (18). Les sujets ayant bénéficié de l’ensoleillement avaient un risque plus faible de SEP plus tard. Le deuxième type d’étude est d’essayer d’établir une relation entre la prévalence de la SEP dans certaines régions et le taux d’ensoleillement de cette région. Ce type d’étude a été mené aux États-Unis et en France. Sur la carte de France, 3 zones climatiques se dessinent et sont inversement corrélées aux 3 zones de prévalence de la SEP définies par S. Vukusic et al. parmi les affiliés à la MSA (3). Une étude similaire a été menée au sud de l’Angleterre et a retrouvé cette même corré-lation inverse (19). Grâce à ces études, il n’existe plus de doute sur le fait que l’ensoleillement agit sur le risque de SEP. En France, ce lien est 100 fois plus significatif que le simple lien qui relie la simple latitude au risque de SEP.Concernant le statut en vitamine D, il existe de nombreuses études dont les 2 plus classiques sont celles de Munger et Ascherio. Parmi les infirmières américaines, celles qui ont consommé des complé-ments en vitamine D avaient 40 % de risque en moins de développer une SEP par rapport à celles qui n’en avaient pas pris. La même équipe a étudié les taux de vitamine D parmi les soldats américains. Ceux dont les taux étaient les plus bas avaient plus de risque de SEP (20). Arguments génétiques. Le groupe HLA est impor-tant ainsi que les gènes qui codent le métabolisme de la vitamine D. Il existe également des gènes qui codent le transporteur de la vitamine D.Arguments immunologiques. La vitamine D a un effet immunomodulateur général en agissant sur les lymphocytes T régulateurs (Treg). Lorsque le statut en vitamine D est normal, cela stimule les Treg et inhibe les lymphocytes Th1 agressifs. Ainsi, l’équilibre entre les 2 populations Th1-Th2 est rétabli. Il semble aussi exister une action de la vitamine D

sur les lymphocytes B. Concernant l’effet central de la vitamine D, les données sont encore insuffisantes.

◆ Une fois la maladie déclenchée, la vitamine D est-elle un facteur délétère dans le cours évolutif de la maladie ?Quelle que soit la forme de la SEP rémittente, secon-dairement progressive ou syndrome clinique isolé (SCI), la plupart des patients sont en manque de vitamine D. On peut se demander ce qu’il en est dans le syndrome radiologiquement isolé (RIS), ou chez les parents de premier degré de patients SEP qui ont un risque particulier de souffrir d’une SEP. Lorsque la maladie se déclare et évolue, le taux de vitamine D a tendance à chuter davantage. Cela s’explique par 3 phénomènes : le phénomène d’Uhthoff avec parfois la recommandation des neurologues de s’éloigner de l’ensoleillement, un peu plus tard le handicap et encore plus tard l’âge qui s’accompagne d’une diminution de synthèse de vitamine D. Une étude, menée au sein d’une cohorte pédiatrique de SEP non supplémentée en vitamine D et bénéficiant peu de traitements immunomodulateurs, révèle qu’une différence de 50 nmol/l de taux sanguin de vitamine D entraîne une réduction de 68 % du nombre de poussées parmi les taux les plus élevés. Une cohorte australienne montre que, parmi les patients ayant une SEP rémittente et traités par immunomodulateurs, le fait de passer de 50 à 100 nmol/l diminue de moitié le taux de poussées.Sur le plan thérapeutique, il existe quelques études de phase II. Une étude observationnelle a suivi 156 sujets atteints de SEP rémittente et sous immunomodulateur pendant 2 ans et demi. Tous recevaient une ampoule d’Uvedose® 100 000 UI par mois. Leur taux sanguin de vitamine D passait de 49 à 110 nmol/l. Lorsque ce taux était corrélé à celui des poussées, une corrélation inverse était trouvée. Au-delà de 110 nmol/l, aucun gain supplémentaire de réduction du nombre de poussées n’était obtenu.De nombreuses études multidisciplinaires suggèrent fortement que l’hypovitaminose D est un facteur de risque de SEP. Les études sur la supplémentation en vitamine D semblent prometteuses ; celles sur les données IRM de Mowry et Waubant montrent une corrélation inverse entre taux de vitamine D et nombre de lésions IRM. Enfin, des études observa-tionnelles et d’intervention confortent cette idée. Les résultats de ces études suggèrent, au moins statis-tiquement, un effet de la vitamine D sur le nombre de poussées avec la notion qu’une augmentation de 50 nmol/l du taux sanguin de vitamine D réduit de 50 % le nombre de poussées (21-23).

Attention : les comptes-rendus de congrès ont pour objectif de fournir des informations sur l’état actuel de la recherche ; ainsi, les données présentées seront susceptibles de ne pas être validées par les autorités françaises et ne doivent donc pas être mises en pratique. Ces infor-mations sont sous la seule responsabilité des auteurs et du directeur de la publication qui sont garants de l’objectivité de cette publication.Sous l’égide de La Lettre du Neurologue - Directeur de la publication : Claudie Damour-Terrasson - Rédacteur en chef : Pr Thibault Moreau

European committee for treatment and research in multiple sclerosis

E-journal en direct de l’ECTRIMS 2012

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RETROUVEZ-NOUS À PARTIR DU 11 OCTOBRE SUR :11 OCTOBRE SUR :

Coordinateur : Dr Olivier Heinzlef (Poissy)

LYON 10-13 OCT.

2012

JEUDI VENDREDI SAMEDI DIMANCHE

11 OCT. 12 OCT. 13 OCT. 14 OCT.Avec le soutien institutionnel de


CONGRÈSRÉUNION

1. Casserly C, Ebers GC. Relapses do not matter in relation to long-term disability: yes. Mult Scler 2011;17(12):1412-4.2. Kim W, Park MS, Lee SH et al. Characteristic brain magnetic resonance imaging abnormalities in central nervous system aquaporin-4 autoimmunity. Mult Scler 2010;16(10):1229-36.3. Vukusic S, Van Bockstael V, Gosselin S et al. Regional variations in the prevalence of multiple sclerosis in French farmers. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007;78(7):707-9.4. Fromont A, Binquet C, Sauleau E et al. Geographic varia-tions of multiple sclerosis in France. Brain 2010;133:1889-99.5. Sagnes-Raffy C, Gourraud PA, Hannon V et al. Multiple sclerosis in Haute-Garonne: an important underestima-tion of case numbers. Rev Epidemiol Santé Publique 2010;58(1):23-31.6. El Adssi H, Debouverie M, Guillemin F. Estimating the prevalence and Incidence of multiple sclerosis in the Lorraine region, France, by the capture-recapture method. Mult Scler:DOI:10.1177/1352458512437811.7. Zivadinov R, Iona L, Monti-Bragadin L et al. The use of standardized incidence and prevalence rates in epide-miological studies on multiple sclerosis. A meta-analysis study. Neuroepidemiology 2003;22(1):65-74.

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Références bibliographiques


CONGRÈSRÉUNION

Imagerie et cognitionD’après J. Pelletier et J.P. Ranjeva (Marseille) et B. Stankoff (Paris)

La deuxième session du congrès scientifique annuel de l’ARSEP nous a plongé dans le vaste sujet des troubles cognitifs associés à la SEP et des techniques spécialisées d’imagerie permettant d’en comprendre les mécanismes. Car, comme l’a souligné le Pr Pelle-tier dès le début de sa communication, ces troubles ne sont pas rares. Leur prévalence irait de 40 à 65 % au cours de l’évolution de la maladie et ils sont fréquemment présents dès le premier événement démyélinisant. Les fonctions les plus touchées sont la vitesse de traitement de l’information et les fonc-tions exécutives. Le langage est souvent préservé. Il existe de façon indéniable un retentissement sur l’activité professionnelle, mais aussi sur les loisirs du patient, engageant ainsi sa qualité de vie (1).

Contribution des lésions focales de la substance blanche

Les substrats pathologiques sous-tendant ces défi-cits neuropsychologiques sont difficiles à appré-hender. Il apparaît aujourd’hui clairement que les lésions focales de la substance blanche, visibles en IRM conventionnelle, ne peuvent à elles seules rendre compte de l’importance de ces symptômes. Aucune corrélation n’a en effet été retrouvée entre la charge lésionnelle des patients atteints de SEP et leurs performances cognitives (2).

Contribution des lésions focales de la substance grise

La contribution de l’atteinte focale de la substance grise dans la dysfonction cognitive associée à la SEP semble quant à elle non négligeable. Grâce à des techniques d’imagerie comme la double inversion récupération (DIR), il est désormais possible de détecter de façon beaucoup plus précise les lésions démyélinisantes corticales visibles sous la forme d’un hypersignal. Ces lésions sont présentes à tous les stades de la maladie et fréquemment dès la première poussée. Des travaux récents ont pu établir un lien certain entre le volume lésionnel cortical et l’atteinte de certaines fonctions cognitives (3). La topographie de ces lésions corticales paraît elle aussi être d’impor-tance, le lobe frontal (et notamment le gyrus cingu-laire antérieur) étant touché de façon prédominante.

Contribution de la pathologie diffuse touchant les tissus cérébraux

L’atteinte structurale diffuse des tissus cérébraux, en dehors des lésions macroscopiques, joue elle aussi un rôle primordial dans la survenue et l’aggravation des troubles cognitifs. Les mesures d’atrophie, facilitées par des techniques semi-automatisées, permettent d’appréhender cette pathologie diffuse. Au vu des études, ces mesures, tant au niveau de la substance blanche que de la substance grise, semblent être de robustes facteurs prédictifs de la progression du handicap cognitif. Néanmoins, l’atrophie tissulaire devient plus évidente à un stade où la maladie est déjà évoluée et le handicap installé. Elle représente très probablement l’étape finale du processus patho-logique touchant les tissus cérébraux. De nouvelles techniques d’acquisition ont donc dû être proposées afin d’étudier ces mécanismes dès les stades précoces de la maladie. Les séquences dites de transfert d’ai-mantation ou du tenseur de diffusion, bien que limi-tées par leur manque de spécificité tissulaire, sont très sensibles à la destructuration survenant au sein des tissus cérébraux en apparence normaux. Il a ainsi été montré que le degré de destruction tissulaire quantifié par ces techniques s’avère être aussi un marqueur sensible des difficultés cognitives rencontrées, et qu’il est pertinent dès les premiers stades de la maladie (4).

Retentissement fonctionnel et impact sur la connectivité cérébrale

L’IRM fonctionnelle (IRMf) est une méthode d’imagerie indirecte de l’activité cérébrale à haute résolution temporelle. Son principe repose sur la détection de la réponse hémodynamique transi-toire provoquée par l’activité neuronale. L’étude en IRMf de l’activation lors de tâches cognitives chez des patients montre un défaut de recrutement des régions normalement impliquées dans la réalisation de ces tâches, et l’activation de nouvelles aires corti-cales par rapport aux sujets contrôles. Ces modifi-cations fonctionnelles, témoignant de mécanismes compensatoires, surviennent très précocement, dès le premier événement clinique, et elles s’étendront au fur et à mesure de la progression de la maladie. De façon intéressante, cette réorganisation corticale est corrélée de façon très significative aux perturbations structurales diffuses décrites précédemment. Une fois les capacités adaptatives dépassées, on observe une diminution de l’activation corticale spécifique et des performances cognitives (5).

ACTUALITÉS THÉRAPEUTIQUES ET NOUVELLES PERSPECTIVES

CONGRÈS MDS 201217-21 JUIN – DUBLIN16th International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders

COMITÉ SCIENTIFIQUE : JEAN-PHILIPPE AZULAY (MARSEILLE)

PIERRE CÉSARO (CRÉTEIL) FRANCK DURIF (CLERMONT-FERRAND)

RÉDACTEUR : ISABELLE BENATRU (POITIERS)

Rédacteur en chef : Pr Thibault MoreauDirecteur de la publication : Claudie Damour-TerrassonAttention, ceci est un compte-rendu de congrès et/ou un recueil de résumés de congrès dont l’objectif est de fournir des informations sur l’état actuel de la recherche ; ainsi, les données présentées sont susceptibles de ne pas être validées par les autorités de santé françaises et ne doivent donc pas être mises en pratique. Ce diaporama a été réalisé sous la seule responsabilité du coordonnateur, des auteurs et du directeur de la publication qui sont garants de son objectivité.

Sous l’égide de Avec le soutien institutionnel de

16th International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders

DIAPORAMA

AVEC VIDÉOS INTÉGRÉES

DISPONIBLE EN

SEPTEMBRE 2012 DIAPORAMA

AVEC VIDÉOS INTÉGRÉES

DISPONIBLE EN

SEPTEMBRE 2012


L’approche en IRMf dite “de repos” procure des infor-mations complémentaires sur la connectivité entre différents réseaux neuronaux mis en jeu dans les processus cognitifs étudiés, en dehors de la réali-sation d’une quelconque tâche (6). Les travaux de C. Louapre et al. (7) ont ainsi permis de montrer qu’il existait une altération sévère de la connectivité fonc-tionnelle au sein des réseaux associatifs, en particu-lier du réseau du mode par défaut, chez les patients présentant une atteinte cognitive sévère précoce. En combinant IRMf de repos et IRM structurelle, cette étude a pu démontrer que cette disconnexion n’est pas expliquée simplement par une atteinte structurelle des faisceaux de la substance blanche le constituant, mais implique l’atteinte des régions corticales projetant au sein de ce réseau.

Apport de l’imagerie moléculaire

L’imagerie par tomographie à émission de positrons peut nous aider à mieux comprendre la dysfonc-tion neuronale sous-tendant cette atteinte de la connectivité corticale. Grâce au [11C]-flumazénil, traceur spécifiquement neuronal, l’équipe dirigée par B. Stankoff a pu mettre en évidence une atteinte neuronale précoce au sein de la substance grise de patients atteints de SEP. Cette souffrance neuronale, désormais quantifiable, permettrait d’expliquer au moins en partie la détérioration cognitive survenant au cours de la maladie.

1. Rao SM, Leo GJ, Ellington L et al. Cognitive dysfunction in multiple sclerosis. II. Impact on employment and social functio-ning. Neurology 1991;41(5):692-6.2. Achiron A, Barak Y. Cognitive impairment in probable multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74(4):443-6.3. Calabrese M, Agosta F, Rinaldi F et al. Cortical lesions and atrophy associated with cognitive impairment in relap-sing remitting multiple sclerosis. Arch Neurol 2009;66(9): 1144-50.4. Deloire MS, Salort E, Bonnet M et al. Cognitive impairment as marker of diffuse brain abnormalities in early relapsing remitting multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76(4):519-26.5. Bonnet MC, Allard M, Dilharreguy B et al. Cognitive compensa-tion failure in multiple sclerosis. Neurology 2010;75(14):1241-8.6. Faivre A, Rico A, Zaaraoui W et al. Assessing brain connectivity at rest is clinically relevant in early multiple sclerosis. Mult Scler 2012;18(9):1251-8.7. Louapre C, Perlbarg V, Urbanski M et al. Brain disconnection in early MS patients with cognitive impairment: a charge for cortical pathology. (Submitted).



CONGRÈSRÉUNION

Myélinisation/démyélinisationD’après C. Lubetzki (Paris), G. Rougon (Marseille), L. Goutebroze (Paris)

La remyélinisation dans la SEP : où en sommes-nous en 2012 ?

La réparation de la myéline survient souvent de façon spontanée dans la SEP. Deux tiers des lésions vont spontanément remyéliniser en totalité ou en partie, protégeant ainsi l’axone sous-jacent. Malheureuse-ment, les patients ne sont pas égaux face à cette remyélinisation ni face à la neurodégénérescence qu’elle préviendrait. Favoriser la réparation myéli-nique est donc devenu un enjeu thérapeutique majeur dans la SEP. Plusieurs stratégies expérimen-tales ont été développées.

◆ Favoriser la remyélinisation endogèneUn premier axe de recherche vise à favoriser les capacités de remyélinisation endogène. À l’heure actuelle, on estime que les cellules précurseurs d’oligo dendrocytes représentent la population cellulaire contribuant de façon prédominante à la remyélinisation. Elles représentent 5 à 8 % des cellules du SNC à l’âge adulte et sont disséminées au sein de la substance blanche. Différentes approches visant à favoriser le guidage, le recrutement et la différenciation des cellules remyélinisantes sont en cours d’évaluation dans des modèles expérimen-taux de SEP. Des inhibiteurs de la différenciation des cellules oligodendrogliales, tels que LINGO-1, ont été identifiés (1, 2) et une étude de phase II utilisant un anticorps anti-LINGO devrait débuter prochainement. Il s’agit de la première étude testant une molécule à visée promyélinisante.

◆ Remyélinisation exogène La greffe de cellules potentiellement remyélini-santes d’origine exogène, administrées par voie systémique, est elle aussi en cours d’évaluation dans les modèles expérimentaux de SEP. Certains types cellulaires comme les cellules souches mésen-chymateuses ou les cellules souches neurales de la zone sous-ventriculaire semblent capables de migrer au sein du SNC après la greffe et contribuer à la réparation myélinique. Mais leur efficacité n’est pas directe, elle serait associée au relargage de molé-cules trophiques et adviendrait par le biais d’une

immunomodulation. Plusieurs études de phase II et III sont actuellement en cours avec des cellules souches mésenchymateuses (3), les plus accessibles actuellement.

Nœuds de Ranvier ou la perturbation du contact axono-glial dans la SEP

Les nœuds de Ranvier représentent des interruptions régulières des gaines de myéline particulièrement concentrées en canaux ioniques, et permettant la propagation saltatoire rapide de l’influx nerveux. Cette région est essentielle au fonctionnement de la fibre nerveuse car elle permet l’attachement très serré et organisé des cellules gliales myélinisantes sur l’axone. Or, dans la SEP, le processus de démyéli-nisation entraîne une désorganisation architecturale des nœuds de Ranvier et une répartition des canaux sodium et des protéines de contact neuroglial tout le long de la surface axonale (4). De façon inté-ressante, des anticorps dirigés contre 2 molécules participant à la formation des complexes axo-gliaux au niveau des nœuds de Ranvier (neurofascine et contactine 2) ont été identifiés chez des patients atteints de SEP (5, 6).

Vers une visualisation in vivo des processus de démyélinisation

Afin de mieux décrire la dynamique des interactions cellulaires au cours des pathologies de la moelle épinière, l’équipe du Pr Rougon a mis au point une technique de microscopie biphotonique in vivo. Cette technique, utilisée sur des souris trans-géniques fluorescentes, a déjà permis de suivre en temps réel, de façon simultanée et en 3D, l’évolu-tion des différentes populations cellulaires (neuro-nales, vasculaires, inflammatoires) marquées, dans le contexte d’une lésion mécanique des colonnes dorsales de la moelle (7, 8). L’application de cette technique novatrice à l’observation des mécanismes de démyélinisation et de réparation myélinique dans un modèle animal de SEP est en cours d’adaptation. Le marquage fluorescent des oligodendrocytes et/ou de leurs progéniteurs devrait révolutionner notre compréhension de ces processus à l’échelle cellulaire ainsi que l’évaluation des stratégies thérapeutiques en cours de développement.


CONGRÈSRÉUNION

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dary progressive multiple sclerosis : an open-label phase 2a proof-of-concept study. Lancet Neurol 2012;11(2): 150-6.4. Coman I, Aigrot MS, Seilhean D et al. Nodal, paranodal and juxtaparanodal axonal proteins during demyelination and remyelination in multiple sclerosis. Brain 2006;129(Pt 12):3186-95.5. Derfuss T, Parikh K, Velhin S et al. Contactin-2/TAG-1-directed autoimmunity is identified in multiple sclerosis patients and mediates grey matter pathology in animals. Proc Natl Acad Sci USA 2009;106(20):8302-7.

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De l’immunologie aux traitementsLes processus de dysrégulation inflammatoire et auto-immune décrits dans la SEP semblent répondre aujourd’hui à une susceptibilité génétique reposant sur plus de 50 gènes dont le polymorphisme gère les caractéristiques de la réponse immunitaire cellu-laire. L’acteur principal des dégâts tissulaires reste le lymphocyte T avec un phénotype Th1 ou Th17 et des capacités d’immunorégulation déficientes. Ce lymphocyte T mémoire effecteur est initialement stimulé par une cible qui reste énigmatique. Les principaux traitements qui seront proposés dans un avenir très proche ciblent de façon plus précise certains mécanismes de la réponse immunitaire et auront de plus en plus un profil immunomodulateur et neuroprotecteur.

Les dernières actualités en immunologieD’après R. Liblau (Toulouse)

Une étude multinationale a découvert l’implication des polymorphismes de plus de 50 gènes (en plus de la susceptibilité connue du complexe majeur d’histo-compatibilité). Cette susceptibilité reposerait sur une proportion considérable de gènes impliqués dans la différenciation des lymphocytes CD4 et leur engagement dans les différents sous-types fonction-nels (1). Nous soulignerons l’implication du gène codant l’enzyme tyrosine kinase 2 (TYK2). Cette enzyme intervient dans les voies de transduction de signal pour les récepteurs aux cytokines (IFNα, IL-6, IL-10, IL-12, IL-23). Par ailleurs, la susceptibilité ou la résistance à développer une encéphalite auto-immune expérimentale (EAE) semble être liée au polymorphisme d’un intron sur le chromosome 9

(du rat Lewis) influençant le codage pour VAV1 (2). VAV1 intervient dans la signalisation antigénique du récepteur T et influencerait la taille du compartiment des cellules T régulatrices (3).Dans la SEP où la composante T cellulaire est liée aux lésions tissulaires, le rôle des lymphocytes T CD4 reste à préciser. Ces cellules immunoactives peuvent avoir 2 profils inflammatoires Th1 et Th17. Les modèles d’EAE par transferts adoptifs de cellules Th1 et Th17 donnent des EAE identiques en termes de sévérité clinique, mais les données histopatho-logiques diffèrent. L’inflammation périvasculaire est associée à la formation de follicules ectopiques uniquement dans le modèle de transfert adoptif de cellules Th17 (4). Chez l’homme, cette distinction Th1 et Th17 est plus controversée. Par ailleurs, les lymphocytes T cytotoxiques fabriquent des granzymes à proximité immédiate des axones. Il est plausible que les lymphocytes T CD8 cytotoxiques dans les lésions de SEP soient directement pathogènes. Les neurones seraient capables de se comporter en cellules présen-tatrices d’antigènes, d’apprêter un antigène et de le présenter aux cellules CD8. Ces CD8 pourraient alors interagir directement avec les neurones et les détruire (5). Les mécanismes lésionnels initiateurs dans la SEP restent cependant mal connus aujourd’hui et l’identification des antigènes cibles est une ques-tion non résolue. S’il persiste des controverses quant aux antigènes myéliniques (6), de nouvelles pistes de recherche sont dirigées vers la flore commensale (7). Une flore commensale normale est essentielle au développement de l’EAE. Des modèles spontanés d’EAE sont induits par une modification de la flore intestinale. La présence de lymphocytes Th17 dans les tissus lymphoïdes intestinaux influencerait la diffé-renciation de la flore intestinale (7). Peut-on penser qu’une modification de cette flore pourrait influencer le cours évolutif de l’EAE ?


CONGRÈSRÉUNION

Lymphocyte T D’après D. Laplaud (Nantes)

Les lésions actives de SEP sont marquées par l’infiltra-tion de lymphocytes CD3 et de macrophages CD68 en périvasculaire. Il s’agit donc d’une mise en jeu de l’im-munité adaptative (8). L’étude du répertoire du récep-teur cellulaire T (TCR) donne la meilleure information sur le degré de sélectivité du patient (9). Dans le SNC de patients souffrant d’une SEP, le répertoire des TCR est altéré, ce qui prouve l’existence d’une sélection de certains lymphocytes au sein de ces lésions et suggère une sélection antigénique portée par les lymphocytes T. Dans les lésions de SEP, ces derniers ne sont plus naïfs et sont caractérisés de “mémoire”, avec une réactivité plus importante face à l’antigène grâce à l’expression de molécules interagissant avec l’envi-ronnement cytokinique et cellulaire inflammatoire. L’étude de ces lymphocytes nécessite, d’une part, leur phénotypage et, d’autre part, leur analyse fonction-nelle. Les lymphocytes T peuvent être de phénotype mémoire central (exprimant CD45RO) et présents dans les organes lymphoïdes ou mémoire effecteurs (expri-mant CCR7CD62L) ; ils sont présents essentiellement dans les tissus périphériques. Les cytokines produites par ces cellules peuvent correspondre à un environne-ment Th1, Th2, Th17 ou T régulateur définissant leur fonction. Ainsi, les lymphocytes Th17, retrouvés dans les lésions chroniques actives, sont capables de franchir la BHE de façon plus marquée que les cellules Th1. Par ailleurs, les lymphocytes T mémoire du liquide cérébrospinal expriment CCR7 contrairement à ceux présents dans le SNC. CCR7 permet la mobilisation des lymphocytes hors des organes lymphoïdes. Après une activation antigénique initiale périphérique, il exis-terait une restimulation méningée des lymphocytes mémoire par des cellules dendritiques se comportant comme des cellules présentatrices d’antigènes (10). Enfin, V. Viglietta et al. ont démontré en 2004 que la prolifération de ces cellules T régulatrices était effon-drée dans la SEP, mais ces premiers résultats sont restés controversés car l’identification de telles cellules était difficile, utilisant des marqueurs non spécifiques (11). Plus tard, le régulateur transcriptionnel FOXP3 a été défini comme un marqueur plus spécifique de cette population T régulatrice. Ce marqueur a permis de montrer que la proportion de lymphocytes T régula-teurs n’était pas différente entre les patients ayant une SEP et les sujets contrôles. En revanche, leur capacité proliférative est déficiente chez les patients atteints de SEP (12). Dans les lésions actives de SEP, il n’est pas retrouvé de cellules T régulatrices définies par la présence de FOXP3 (10).

Nouveaux traitements dans la SEPD’après H. Zéphir (Lille)

Les nouveaux traitements offrent une galénique parfois orale et donc moins astreignante que les immunomodulateurs de première génération. Ils gardent en revanche la même philosophie d’action essentiellement anti-inflammatoire. Ces thérapeu-tiques peuvent avoir une action large comme une action particulièrement ciblée sur le système immu-nitaire (13). Les nouvelles molécules commencent à associer à ces propriétés anti-inflammatoires de véri-tables pistes neuroprotectrices. Le tériflunomide est le métabolite actif du léflunomide (Arava®) et inhibe la dihydroorotate déhydrogénase dans la néosyn-thèse de pyrimidine indispensable à la prolifération lymphocytaire (13). Les études de phase III de cette molécule administrée par voie orale montrent une réduction significative des critères inflammatoires cliniques et en IRM, ainsi qu’une réduction signifi-cative du cumul du handicap. Le profil de tolérance semble satisfaisant, mais la limite du produit est liée à sa longue demi-vie et à son caractère potentiel-lement tératogène. Le BG12 (diméthylfumarate) est un ester de fumarate (intermédiaire du cycle de Krebs). L’action immunomodulatrice est liée à un shift cytokinique Th1 vers Th2 réduisant dans l’EAE l’infiltration des macrophages dans le SNC. Par ailleurs, le BG12 stimulerait la voie du facteur neuronal 2 (Nrf2) impliqué dans la réponse contrô-lant le stress oxydant. Cette activité anti-oxydante serait à l’origine d’une neuroprotection, comme le montre la meilleure viabilité des oligodendrocytes soumis à un stress oxydatif lorsqu’ils sont en culture avec du monométhylfumarate (13). Les études de phase III de cette molécule administrée par voie orale montrent des résultats intéressants sur le contrôle de l’inflammation clinique et visible en IRM ainsi que sur le cumul du handicap. Le profil de toxicité paraît aussi satisfaisant. Le laquinimod fait partie de la famille des quinolones. Le mécanisme est encore mal connu, mais il aurait potentiellement des effets immunomodulateurs comme neuroprotecteurs via les interactions astrocytaires et microgliales. Les résultats des essais de phase III de cette molécule administrée par voie orale attestent de la possibi-lité d’un effet intéressant sur le contrôle du cumul du handicap et de l’atrophie cérébrale. Le profil de tolérance semble satisfaisant. L’alemtuzumab est un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le CD52 qui est largement distribué sur les acteurs du système immunitaires (notamment lymphocytes et macrophages) et qui conduit à une déplétion réma-


CONGRÈSRÉUNION

1. Sawcer S, Hellenthal G, Pirinen M et al. International Multiple Sclerosis Genetics Consortium; Wellcome Trust Case Control Consortium 2. Genetic risk and a primary role for cell-mediated immune mechanisms in multiple sclerosis. Nature 2011;476:214-9.2. Jagodic M, Colacios C, Nohra R et al. A role for VAV1 in experimental autoimmune encephalomyelitis and multiple sclerosis. Sci Transl Med 2009;1(10)10ra21.3. Colacios C, Casemayou A, Dejean AS et al. The p.Arg63Trp polymorphism controls Vav1 functions and Foxp3 regula-tory T-cell development. J Exp Med 2011;208(11):2183-91. 4. Peters A, Pitcher LA, Sullivan JM et al. Th17 cells induce ectopic lymphoid follicles in central nervous system tissue inflammation. Immunity 2011;35:986-96. 5. Nikić I, Merkler D, Sorbara C et al. A reversible form of axon damage in experimental autoimmune encephalomye-litis and multiple sclerosis. Nat Med 2011;17:495-9.

6. Pröbstel AK, Dornmair K, Bittner R et al. Antibodies to MOG are transient in childhood acute disseminated ence-phalomyelitis. Neurology 2011;77:580-8.

7. Berer K, Mues M, Koutrolos M et al. Commensal micro-biota and myelin autoantigen cooperate to trigger autoim-mune demyelination. Nature 2011;479:538-41.

8. Laplaud DA, Berthelot L, Miqueu P et al. Serial blood T cell repertoire alterations in multiple sclerosis patients; correlation with clinical and MRI parameters. J Neuroim-munol 2006;177:151-60.

9. Montes M, Zhang X, Berthelot L et al. Oligoclonal myelin-reactive T-cell infiltrates derived from multiple sclerosis lesions are enriched in Th17 cells. Clin Immunol 2009;130:133-44.

10. Tzartos JS, Friese MA, Craner MJ et al. Interleukin-17 production in central nervous system-infiltrating T-cells

and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis. Am J Pathol 2008;172:146-55. 11. Viglietta V, Baecher-Allan C, Weiner HL et al. Loss of functional suppression by CD4+CD25+ regulatory T- cells in patients with multiple sclerosis. J Exp Med 2004;199: 971-9.12. Michel L, Berthelot L, Pettré S et al. Patients with relap-sing-remitting multiple sclerosis have normal Treg function when cells expressing IL-7 receptor alpha-chain are excluded from the analysis. J Clin Invest 2008;118:3411-9.13. Linker RA, Kieseier BC, Gold R. Identification and deve-lopment of new therapeutics for multiple sclerosis. Trends Pharmacol Sci 2008;29:558-65. 14. Jepson S, Vought B, Gross CH et al. LINGO-1, a trans-membrane signaling protein, inhibits oligodendrocyte differentiation and myelination through intercellular self-interactions. J Biol Chem 2012;287:22184-95.


nente. Cette rémanence permet ainsi de contrôler particulièrement les paramètres de l’activité inflam-matoire (poussées, paramètres IRM). Les cellules souches hématopoïétiques ne sont cependant pas soumises à cette déplétion. L’alemtuzumab est utilisé depuis longtemps en hématologie pour le traitement des leucémies lymphoïdes chroniques à des doses plus importantes. Le profil de toxicité met en avant le risque de complications auto-immunes (dysthyroï-dies et purpura thrombopénique auto-immun), ce qui souligne la nécessité d’un plan de gestion de celui-ci. L’ocrélizumab est un anticorps monoclonal huma-nisé délivré en intraveineux, décliné du rituximab et dirigé contre le CD20 des lymphocytes B. Cette activité très ciblée sur la composante humorale de la maladie obtient, dans les études de phase II, des résultats très prometteurs sur la réduction des poussées et des critères d’inflammation en IRM. Une étude de phase III en cours évalue l’ocrélizumab dans les formes progressives primaires sur le cumul du handicap. La tolérance et la toxicité du produit restent à préciser, en relation avec l’expérience du rituximab dans les pathologies rhumatismales. Le daclizumab est un autre anticorps monoclonal humanisé administré en sous-cutané tous les mois. Il est dirigé contre la chaîne α du récepteur à l’IL-2 (CD25). Cette action entraîne un blocage du récep-teur. Outre l’absence de prolifération T cellulaire, la modification du gradient extracellulaire d’IL-2 entraîne une majoration de sa fixation sur le CD25 des cellules NK (n’exprimant que les chaînes β et γ du CD25 d’affinité intermédiaire pour l’IL-2). Cette interaction entraîne une prolifération des cellules NK

exprimant fortement CD56, avec potentiellement un intérêt immunorégulateur. Les études sont en cours dans les formes rémittentes de SEP. Enfin, et encore à un stade expérimental, se profile le LINGO-1 (14). Il s’agit d’une molécule exprimée essentiellement dans le cerveau et sur le neurone qui interagit avec Nogo placé dans les nœuds de Ranvier pour interagir avec les oligodendrocytes et contrôler négativement les processus de myélinisation. Dans l’EAE et dans des modèles de démyélinisation toxique, l’adminis-tration d’anticorps dirigés contre LINGO-1 permet de remyéliniser les axones (14).Les pistes thérapeutiques à visée immunologique avec des propriétés immunorégulatrices de plus en plus précises et contrôlées permettront de proposer dans un avenir très proche un large choix d’immunothérapies. Ce choix, aujourd’hui fondé sur des critères d’activité inflammatoire définis par la clinique et l’IRM, mais aussi relatif à la prise de risque lié au produit engagé, pourra potentiel-lement être amélioré par des initiatives de prise en charge personnalisée. En effet, nous avons vu apparaître avec le natalizumab une stratification du risque d’un traitement en fonction du profil du patient. Aujourd’hui, des études de protéomique, ou métabolomique et de génomique suggèrent qu’il peut exister d’autres marqueurs susceptibles d’influencer pour un patient sa réponse à un trai-tement. Peut-on imaginer ainsi qu’une équation combinant nos paramètres classiques d’activité d’une maladie à des paramètres intrinsèques au patient puisse permettre de proposer d’emblée la thérapeutique la plus adaptée à son profil ? ■

21e congrès scientifique de la fondation arsep

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