20102010

AMICALE DES CARDIOLOGUES DE LA COTE D’AZUR

LES GENERIQUESUn bien ou un mal ?

Samedi 6 mars 2010

R.M. CHICHMANIANCentre Régional de Pharmacovigilance de Nice

pharmacovigilance@chu-nice.fr

20102010

● CONTRE LES GENERIQUES ?

EST-CE RÉALISTE ?

● PROPOSITIONS :

- LES PROBLEMES RENCONTRES AVEC LES GENERIQUES….

- QUE FAIRE …… ?

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CENTRE RÉGIONAL DE PHARMACOVIGILANCE DE NICE

EN 2009

- 34 notifications d’effets indésirables dus à un générique

dont :

- 11 bien validées

PRINCEPS / GÉNÉRIQUE / PRINCEPS

problème

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LES PROBLEMES RENCONTRES

● EFFETS INDESIRABLES- Allergie- Intolérance

● PROBLEME DE BIODISPONIBILITE … ?

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EFFETS INDESIRABLES EFFETS INDESIRABLES

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Cas n°1 Cas n°1 H 66 ansH 66 ans

ATCD : HTA, DNID, dyslipémieATCD : HTA, DNID, dyslipémie

Trt au long cours : AMLOR 10, TAHOR, DÉTENSIEL, Trt au long cours : AMLOR 10, TAHOR, DÉTENSIEL, AMAREL, ALDALIX, KARDÉGICAMAREL, ALDALIX, KARDÉGIC

Octobre 2007Octobre 2007 : début d’un prurit : début d’un prurit

Prescription antiH1 + crème hydratante : Pas Prescription antiH1 + crème hydratante : Pas d’efficacitéd’efficacité

Cs allergologue : tests négatifs ( acariens, animaux, Cs allergologue : tests négatifs ( acariens, animaux, aliments …)aliments …)

Cs dermato : allergie à un excipient ?? antiH1 + crèmeCs dermato : allergie à un excipient ?? antiH1 + crème

Plusieurs cs d’autres dermato …Plusieurs cs d’autres dermato …

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Octobre 2008Octobre 2008 : toujours prurit féroce… : toujours prurit féroce…

Son MG reprend l’interrogatoire Son MG reprend l’interrogatoire

3 génériques: délivrés par 2 pharmacies ….3 génériques: délivrés par 2 pharmacies ….

Problème complexe : Problème complexe : NON SUBSTITUABLES NON SUBSTITUABLES

DISPARITION DU PRURIT EN 15 JOURSDISPARITION DU PRURIT EN 15 JOURS

Février 2009Février 2009: notification au CRPV : notification au CRPV

APPEL téléphoniqueAPPEL téléphonique

- au patient: plus de prurit Il revit ….- au patient: plus de prurit Il revit ….

- aux 2 pharmacies- aux 2 pharmacies

AMLODIPINE MYLAN,GLIMEPIRIDE MYLAN, BISOPROLOL AMLODIPINE MYLAN,GLIMEPIRIDE MYLAN, BISOPROLOL MYLANMYLAN

Début du prurit : Début du prurit : 1 mois après les génériques1 mois après les génériques

Lequel est en cause ?? Mêmes excipients, mêmes PA Lequel est en cause ?? Mêmes excipients, mêmes PA

mode de fabrication ??? mode de fabrication ???

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Cas n°2 H 61 ans Cas n°2 H 61 ans

1/06/09 Polyarthalgies, éruption cutanée, fièvre 38°1/06/09 Polyarthalgies, éruption cutanée, fièvre 38°

BILANS ….BILANS ….

Trt au long cours : PARIET, PERMIXON, XATRAL LPTrt au long cours : PARIET, PERMIXON, XATRAL LP

8/06 Aggravation des symptomes +++ 8/06 Aggravation des symptomes +++ HOSPITALISATION HOSPITALISATION

BILANS +++ négatifsBILANS +++ négatifs

DISPARITION PROGRESSIVE DES SIGNES CLINIQUESDISPARITION PROGRESSIVE DES SIGNES CLINIQUES

Amélioration du bilan bio Amélioration du bilan bio (S inflammatoire .. )(S inflammatoire .. )

12/06 : cs pharmacovigilance 12/06 : cs pharmacovigilance

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En réalité depuis 3 semainesEn réalité depuis 3 semaines : :

Trt au long cours : Trt au long cours : Pariet, PermixonPariet, Permixon, , Xatral LPXatral LP ALFUZOSINE ALFUZOSINE

BIOGARAN BIOGARAN

8/06 Aggravation des symptomes HOSPITALISATION8/06 Aggravation des symptomes HOSPITALISATION

BILANS +++ négatifsBILANS +++ négatifs MAIS XATRAL LPMAIS XATRAL LP à l’hôpital à l’hôpital

Disparition progressive des signes cliniquesDisparition progressive des signes cliniques

amélioration du bilan bio (S inflammatoire .. )amélioration du bilan bio (S inflammatoire .. )

SORTIE 17/06 avec XATRAL NON SUBSTITUABLESORTIE 17/06 avec XATRAL NON SUBSTITUABLE

Revu en cs 13/07 : RASRevu en cs 13/07 : RAS

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AU TOTALAU TOTAL

- Echographie cardiaque- Echographie cardiaque

- Scanner thoraco abdomino-pelvien- Scanner thoraco abdomino-pelvien

- 2 radio pulmonaires- 2 radio pulmonaires

- Sérologies virales : 13- Sérologies virales : 13

- Recherches parasites : 5- Recherches parasites : 5

- hémocultures : 12- hémocultures : 12

- ECBU : 2- ECBU : 2

- hg, biochimie …- hg, biochimie …

+ 10 jours d’hospitalisation ( medecine CHU : 1020 E / + 10 jours d’hospitalisation ( medecine CHU : 1020 E / jour )jour )

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DIFFERENCES ENTRE XATRAL ET ALFUZOSINE DIFFERENCES ENTRE XATRAL ET ALFUZOSINE BIOGARAN ?BIOGARAN ?

- même principe actif : ALFUZOSINE- même principe actif : ALFUZOSINE

- 5 excipients différents dans le générique dont :- 5 excipients différents dans le générique dont :

PROPYLÈNE GLYCOL, PROPYLÈNE GLYCOL,

HUILE VÉGÉTALE HYDROGÉNÉE .. HUILE VÉGÉTALE HYDROGÉNÉE ..

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QUELQUES REFLEXIONS A PROPOS DE CES CAS QUELQUES REFLEXIONS A PROPOS DE CES CAS

- RETARDS DE DIAGNOSTIC ……- RETARDS DE DIAGNOSTIC ……

- HOSPITALISATIONS EVITABLES ….- HOSPITALISATIONS EVITABLES ….

- Se méfier du terme «  Traitement au long cours … »- Se méfier du terme «  Traitement au long cours … »

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DE NOMBREUX E.I. MEDICAMENTEUX SURVIENNENT DE NOMBREUX E.I. MEDICAMENTEUX SURVIENNENT

DURANT LE PREMIER MOISDURANT LE PREMIER MOIS DE TRAITEMENT DE TRAITEMENT

Exemples :Exemples :

- Prurit- Prurit

- Fièvre- Fièvre

- Arthralgies- arthrites- Arthralgies- arthrites

- Myalgies- Rhabdomyolyses- Myalgies- Rhabdomyolyses

- Eruptions cutanées - Eruptions cutanées

etc …….etc …….

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BIOEQUIVALENCE PRINCEPS/GENERIQUESBIOEQUIVALENCE PRINCEPS/GENERIQUES

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Cas n°3 H – 69 ans

PLAVIX depuis 2006 pour thrombose fémorale superficielleJuin 2009 : épreuve d’effort : RAS20/10/09 : substitution par Clopidogrel Biogaran02/12/09 : syndrome coronaire aigu 

subocclusion coronaire droite  2 stents

Cas n°4 H – 72 ansAoût 2004 : IDM inférieur. PLAVIX 75 1/j. Suivi : épreuve d’effort 1 fois / an : RAS12/11/09 : substitution par Clopidogrel MylanFin décembre : angor d’effort d’aggravation rapide29/01/10 : coronarographie : lésions pluritronculaires sévères (sténose 70 à 90%) : stentsPas de FDR retrouvé notamment cholesterol T, LDL OK

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COMPARAISON DE L’EFFET ANTIAGREGANT

CLOPIDOGREL HYDROGENOSULFATE / CLOPIDOGREL

BESYLATE

21 volontaires sains cross over

Mesure de l’effet antiagrégant plaquettaire du clopidogrel par 2 techniques in vitro

Neubauer H – 2009

20102010

Study design

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CONCLUSIONS

Pas de différence significative dans l’effet antiagrégant plaquettaire des 2 sels

Cependant il est important de noter qu’entre les 2 :

- il y a une grande variabilité interindividuelle- mais aussi une grande variabilité intraindividuelle

Sujets répondant moins au bésylate et mieux à l’hydrogénosulfate et vice versa

Neubauer H – 2009

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Aggregometry individual results (48 h, 20 µmol/L ADP)

20102010

Flow cytometry individual results (48 h, ADP 5 µmol/L)

20102010

Aggregometry responder and low-responder with CHS and CB

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REFLEXIONS

1- Le fait qu’1 patient prenant une formulation puisse être substitué par une autre formulation et garde strictement la même efficacité et la même tolérance ne peut être assurée que par une étude de bioéquivalence individuelle

Or la bioéquivalence individuelle n’est jamais étudiée

2- L’étude de bioéquivalence d’un générique se réalise par rapport au princeps

En conséquence, il n’est pas démontré que 2 Gé soient bioéquivalents entre euxLeur interchangeabilité peut poser problème

P. Le Corre – Press Med 2010; 39(2)

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Cas 5Cas 5Mme B. 45 ans sans ATCD important en dehors Mme B. 45 ans sans ATCD important en dehors d’un surpoids et d’une HTA bien équilibrée depuis d’un surpoids et d’une HTA bien équilibrée depuis quelques années par :quelques années par :

Sectral* 200 mg x 2 / jour consulte car depuis Sectral* 200 mg x 2 / jour consulte car depuis quelques jours elle présente des céphalées +++. quelques jours elle présente des céphalées +++.

Avec son appareil à tension, elle a noté une TA à Avec son appareil à tension, elle a noté une TA à 165/95165/95

L’examen clinique est sans particularité.L’examen clinique est sans particularité.

contrôle de la TA à 165 /100 pouls 70contrôle de la TA à 165 /100 pouls 70

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A l’interrogatoire : depuis 15 jours ACÉBUTOLOL générique A l’interrogatoire : depuis 15 jours ACÉBUTOLOL générique à la place du SECTRAL*à la place du SECTRAL*

REPRISE DU SECTRAL*: disparition des céphalées REPRISE DU SECTRAL*: disparition des céphalées

et normalisation de la TA et normalisation de la TA en quelques en quelques joursjours

AUTRES NOTIFICATIONS IDENTIQUESAUTRES NOTIFICATIONS IDENTIQUES

- MONOTILDIEM LP 300- MONOTILDIEM LP 300

- AVLOCARDYL LP 160- AVLOCARDYL LP 160

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QUE FAIRE ? QUE FAIRE ?

20102010

- DEVANT TOUT « EVENEMENT ANORMAL » - DEVANT TOUT « EVENEMENT ANORMAL »

PENSER À INTERROGER LE PATIENT SUR LES PENSER À INTERROGER LE PATIENT SUR LES «  «  CHANGEMENTS RECENTS »CHANGEMENTS RECENTS »

- NOTIFIER LES EFFETS GRAVES - NOTIFIER LES EFFETS GRAVES

OU INATENDUS OU INATENDUS

AU CENTRE REGIONAL DE PHARMACOVIGILANCEAU CENTRE REGIONAL DE PHARMACOVIGILANCE

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