Microdélétions 17q21.31

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Microdélétions 17q21.31 La microdélétion 17q21.31 est une affection génétique très rare dans lequel un minuscule fragment est absent d'un des deux chromosomes 17. Ce petit fragment absent augmente la possibilité d’un retard du développement et du langage, et des difficultés d'apprentissage. Mais il existe une importante variation individuelle.

Les chromosomes situés dans le noyau des cellules de notre corps sont les structures qui contiennent l'information génétique, qui indiquent à notre corps comment se développer et fonctionner. Ils vont par paires, un chromosome de chaque paire provenant de chaque parent, et sont numérotés de 1 à 22 du plus grand au plus petit. La 23ème paire est celle des chromosomes sexuels (XX pour une fille, XY pour un garçon). Chaque chromosome a un bras court (p) et un bras long (q).

Observer le chromosome 17 Vous ne pouvez pas voir les chromosomes à l’œil nu, mais si vous les colorez et les grossissez avec un microscope, vous pouvez voir que chacun d’entre eux a une trame distincte de bandes claires et foncées. Même si vous grossissez les chromosomes au maximum possible, soit environ 60 à 100 fois leur taille réelle, un chromosome 17 avec une microdélétion en q21.31 semble normal. La partie manquante peut seulement être trouvée en utilisant des techniques moléculaires comme la FISH ou les puces à ADN - un outil pour analyser des milliers de séquences d’ADN différentes en même temps.

Les technologies comme celles de la FISH (hybridation in situ par fluorescence, une technique qui montre les chromosomes avec une couleur fluorescente), la MLPA (amplification de sondes multiplex ligation-dépendante) ou des puces à ADN peuvent être mises au point sur des segments chromosomiques particuliers et montrer si des gènes spécifiques sont présents ou non. Le fragment manquant dans les microdélétions 17q21.31 comporte six gènes connus, notamment les gènes MAPT et CRHR1, qui jouent un rôle dans le fonctionnement du cerveau et du système nerveux central. La perte de ces gènes explique probablement certaines des difficultés auxquelles les enfants doivent faire face.

Sources et références clefs Les informations de cette plaquette sont issues de quatre publications clefs au sujet du syndrome microdélétionnel 17q21.31. La plaquette est également issue de la base de données des membres d’Unique avec une microdélétion 17q21.31.

Clinical and molecular delineation of the 17q21.31 microdeletion syndrome Koolen DA et al Journal of Medical Genetics doi: 10.1136/jmg.2008.058701

Un nouveau syndrome chromosomique microdélétionnel 17q21.31 est lié à un polymorphisme d’inversion fréquent Koolen D A et al Nature Genetics Sep. 2006 38(9) 999-1001

Une microdeletion incluant le gène MAPT dans le chromosome 17q21.3 est associé à un retard du développement et des difficultés d’apprentissage Shaw-Smith C et al Nature Genetics Sep. 2006 38(9): 1032-7

Découverte d’anomalies génomiques auparavant non identifiées de l'architecture des duplications du génome humain Sharp A J et al Nature Genetics Sep. 2006 38(9): 1038-42

Une microdélétion 17q21.31 incluant le gène MAPT chez un patient ayant une déficience mentale Varela MC et al Cytogenetic and Genome Research 2006 114(1): 89-92

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Résultats de l’analyse chromosomique Votre généticien ou conseiller en génétique pourra vous dire en quels points le chromosome s'est cassé. On vous donnera certainement le caryotype de votre enfant, qui est une brève description de son patrimoine chromosomique. Avec une microdélétion, le caryotype peut s’écrire comme cela

46,XY.ish del(17)(q21.31q21.31)dn 46 = le nombre total de chromosomes dans les cellules de votre enfant XY = les deux chromosomes sexuels, XY pour les sujets masculins, XX pour les sujets féminins ish = l'analyse a été faite par FISH del = une délétion, ou du matériel manquant (17) = la délétion est sur le chromosome (q21.31q21.31) = il y a 2 points de cassure sur le chromosome, tous les deux étant dans la bande 17q21.31, ce qui indique une très petite délétion. de novo = les chromosomes des parents ont été analysés et aucun remaniement n’a été trouvé en 17q21.31. La délétion est très probablement non héritée et elle s'est produite pour la première fois dans cette famille chez cet enfant (voir aussi page 7).

Puces à ADN Le compte-rendu peut s’écrire comme cela

arr 17q21.31(41,123,780-41,725,780)x1 Ici, il s’agit d’une technologie connue sous le nom de CGH array (puces à ADN) qui a montré une délétion en 17q21.31. La première paire de base (les atomes de la molécule d'ADN qui forment les derniers échelons de sa structure en forme d’échelle – voir le diagramme de droite) montre qu’elle est manquante au numéro 41123780, compté à partir du haut du chromosome. La dernière paire base qui est manquante est 41725780. Ceci signifie qu’il y a environ 602.000 paires de bases qui sont absentes. Ceci est habituellement exprimé comme 602 Kb (1 Kb = 1.000 paires de bases ou " échelons ").

Quelle est la fréquence des microdélétions 17q21.31 ? Les microdélétions 17q21.31 sont rares. On estime qu’environ un bébé sur 16.000 a cette anomalie chromosomique. Dans la littérature médicale, les personnes les plus âgées sont des adultes d’une vingtaine d’années mais il doit certainement y avoir des personnes plus âgées, non diagnostiquées à ce jour.

La barre rouge marque l'emplacement approximatif de la région 17q21.31 dont deux des gènes sont absents. Chez les personnes ayant un variant du chromosome 17, l'ordre de ces gènes (MAPT CRHR1) est inversé. MAPT

CRHR1

Chromosome 17

Paires de base

Deux brins d’ADN se maintiennent ensemble sous la forme d’une double hélice par des liaisons entre les paires

de bases.

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Caractéristiques les plus fréquentes

� Les nouveau-nés sont très hypotoniques. Presque tous les bébés ont un faible tonus musculaire (hypotonie), qui les rend « mous » pour pouvoir se tenir. Ceci a beaucoup de conséquences, notamment cela rend la succion plus difficile et les fait parler avec clarté plus tard. Les bébés tiennent la langue souvent poussée en avant ou même sortie. Le tonus musculaire s'améliore avec l'âge mais ce faible tonus peut persister et engendrer d'autres conséquences, comme une déviation de la colonne vertébrale. Une intervention précoce du kinésithérapeute et des exercices pour se tonifier sont donc importants. � Les nouveau-nés ont des difficultés pour s’alimenter. Certains peuvent avoir besoin d’une sonde de gavage. À la naissance, ils peuvent être incapable de s’agripper et ils tètent si faiblement qu'ils ne peuvent

pas satisfaire leurs propres besoins alimentaires. Le lait maternel tiré et une formule énergétique enrichie peuvent être donnés par une sonde naso-gastrique introduite par le nez jusqu'à ce qu'ils soient assez forts et matures pour s’alimenter directement au sein ou au biberon. � Elle ne pouvait pas être allaitée ou téter à la naissance. D'abord elle a pris du lait maternel tiré à la cuillère et a été ensuite nourrie au biberon. À cinq ans, elle boit encore au biberon comme un bébé et elle est toujours nourrie à la cuillère. Comme elle ouvre la bouche et a envie de manger, il est facile de la faire mâcher et avaler en ne remplissant que sa bouche et en la calant si ce n’est pas suffisant. Bien qu’elle soit grande, elle est mince et elle prend toujours un complément alimentaire. �

� Les bébés sont en retard pour tenir leur tête, s'asseoir, se tenir debout, se déplacer et marcher.

Habituellement, le contrôle de tous les mouvements corporels (motricités fine et globale) se développe lentement et plus tardivement que chez les enfants sans anomalie chromosomique. Quelques enfants marchent avant 2 ans, d'autres pas avant 4 ou 5 ans. L’intervention précoce de kinésithérapie, d’ergothérapie et d’autres approches comme la balnéothérapie est importante. Les enfants peuvent avoir besoin de sièges adaptés, d’aide à la marche, de chaussures spéciales et d'un fauteuil roulant pour l’extérieur. � À 5 ans, ses mains sont faibles et de ce fait, elle ne peut pas utiliser de ciseaux et il lui est difficile de tenir des crayons. Elle utilise des bouteilles avec une poignée, des ciseaux spéciaux, des crayons avec un guide doigt en mousse et des couverts incurvés avec poignée. � � À 13 ans, il utilise toujours des couverts incurvés et des lacets bouclés car il ne peut pas les attacher ou défaire des boutons de jeans. Indépendamment de cela, il peut généralement s'habiller seul bien que ses vêtements soient souvent mis à l’envers. Il a eu une opération pour joindre 2 os du pied quand il avait 6 ans et il marche maintenant tout seul. �

� Les enfants commencent à parler en retard et ils ont des difficultés pour produire l’ensemble des sons du langage.

On ne peut pas entendre de mots distincts avant que l’enfant ait 2 à 6 ans. Avant ceci, les enfants communiquent en utilisant des gestes, leur corps ou des expressions du visage ou

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Les traits du visage caractéristiques de plusieurs enfants :à la naissance (à gauche) ; 3 ans (centre) ; et 10 ans (à droite).

des bruits vocaux. Quelques enfants apprennent une langue des signes limitée. Une progression vers des expressions ou phrases courtes peut être possible vers l’adolescence. Les enfants ne peuvent pas faire l’ensemble des sons du langage, parce qu'ils ont des difficultés pour organiser et faire les mouvements du visage. On appelle cela une dyspraxie verbale (on peut dire aussi buccofaciale, ou orale ou oro-faciale ou oro-bucco-faciale) et c’est une caractéristique marquée du syndrome. � Elle a des difficultés avec tous les sons et elle vocalise les syllabes de fin des mots, en disant par exemple, « a » pour papa. Elle communique en faisant des signes, en poussant, en tirant, en faisant des gestes, des bruits vocaux, en touchant, en embrassant, en étreignant et en frottant les cheveux. Elle comprend plus qu'elle ne peut s’exprimer � - 5 ans.

� Il parle maintenant en faisant des phrases avec quelques erreurs grammaticales mais en chuintant � - 13 ans.

� Les enfants ont besoin d’aide pour les apprentissages. Quelques enfants sont scolarisés dans des écoles ordinaires, d'autres progressent dans des écoles spécialisées.

Les enfants ont habituellement besoin d’un soutien pour apprendre. Une déficience d’apprentissage modérée est fréquente, mais il existe des variations individuelles. Les chercheurs et les familles d’Unique évoquent un développement et un quotient intellectuel autour de 50 dans la petite enfance, ce qui implique qu'un enfant fera approximativement la même chose qu’un enfant de la moitié de son âge. Ceci signifie que pour la plupart des enfants, une éducation spécialisée offrira l’environnement le plus adapté. � Il est le meilleur lecteur de sa classe dans son école spécialisée. Il télécharge des manuscrits sur Internet et il a lu des parties des livres d’Harry Potter et du Dr Who � - 13 ans

� Les enfants et les adultes ont des traits du visage caractéristiques. Un nez en forme de poire est fréquent.

Les enfants et les adultes peuvent ressembler plus à d’autres porteurs d’une microdélétion 17q21.31, qu’à d'autres membres de leur famille. Quelques enfants ont les cheveux argentés mais ils foncent habituellement avec l'âge. Les yeux sont le plus souvent bleus. Les enfants et les adultes ont souvent un nez tubulaire ou en forme de poire avec une pointe du nez large qui devient plus évident avec l’âge. D'autres caractéristiques fréquentes sont un front haut ; des yeux orientés en haut, parfois avec des plis de peau au coins intérieurs ; et des grandes oreilles. Dans le temps, le visage peut s’allonger et ces traits perdent leurs caractéristiques.

� Tout ce que je vois, c’est que mon fils est unique avec un sourire aussi lumineux que le soleil et c'est tout ce qui compte pour moi �

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Croissance Beaucoup de nouveau-nés sont petits et de faible poids à la naissance. Les premiers jours, quand l'alimentation est difficile, la croissance peut-être insuffisante, mais habituellement elle se normalise. Dans le temps, certains enfants rattrapent la moyenne, mais d'autres restent plus petits comparés à d'autres membres de la famille et quelques-uns sont vraiment très petits.

Naissance et problèmes de développement Quand très peu de gens ont été décrits avec une anomalie particulière, certaines conséquences qui pourraient être caractéristiques de cette anomalie peuvent ne pas être encore répertoriées. Réciproquement, on peut évoquer des conséquences, qui en fait, ne sont pas caractéristiques. La plupart des enfants et des adultes n'ont pas d’anomalies congénitales importantes. Des garçons naissent souvent avec des testicules non descendus. Un bébé sur trois nait avec une pathologie urinaire ou rénale. A peu près un quart des bébés sont nés avec une ouverture dans le cœur, qui peut guérir d’elle-même dans le temps ou peut être corrigée par chirurgie. Un bébé sur quatre nait avec des hanches mal emboîtées ou luxées, ce qui a exigé une immobilisation afin d'améliorer le développement de l’articulation de la hanche. Les scanners cérébraux de plus d’une personne sur trois ont montré des ventricules larges (les espaces sont remplis de liquide dans le cerveau). Trois bébés avaient une fente palatine cachée et un sur quatre avait un pectus excavatum (thorax en entonnoir). Deux bébés sont nés avec une craniosténose (fusion prématurée de certains os du crâne) et le crâne d’un entre eux a été corrigé chirurgicalement. Remarques : le même enfant a une maladie de stockage du glycogène dans le foie de type O, une maladie très rare.

Les mains et les pieds Des caractéristiques peu fréquentes au niveau des mains et des pieds sont courantes chez les personnes ayant cette anomalie chromosomique. La plupart sont esthétiques - comme avoir de longs doigts graciles ou bien de minces parties inférieures de jambes - mais on a trouvé des pieds bots, où les pieds ont besoin d’être remis en place pour faciliter la marche. Un adolescent et un adulte ont développé des hallux valgus, quand le gros orteil se tourne vers les orteils plus petits et un " oignon " osseux apparaît sur l'intérieur du pied. Avoir de larges chaussures confortables et protéger l’excroissance osseuse peuvent améliorer le confort. Si ce n'est pas suffisant, un pédicure peut donner des conseils et au besoin, l’articulation peut être corrigée. Ces deux personnes ont également développé un pes cavus (une voûte plantaire très cambrée). Les pieds concaves ont tendance à être plus raides que la normale et à ne pas supporter la pression aussi bien que des pieds normaux, ce qui fait mal si le poids est supporté pendant un long moment. Les soins basiques des pieds sont importants et il peut être difficile de trouver des chaussures bien adaptées. Au besoin, un chirurgien orthopédique du pied peut conseiller une correction chirurgicale. Un autre garçon avait les pieds plats et douloureux, il a eu plusieurs opérations qui ont réussi (arthrodèse sous talaire) pour joindre les os du talon. Adolescent, il marche tout seul et il porte des semelles orthopédiques pour soulager la douleur.

Aspects médicaux Les enfants et les adultes sont généralement en bonne santé. Les crises d’épilepsie atteignent à peu près la moitié mais elles semblent généralement faciles à contrôler avec un traitement et quelques enfants grandissent sans crises. Loucher (strabisme) et la presbytie sont également courants et au moins un enfant a été opéré d’une cataracte des 2 yeux. L'audition semble être habituellement normale, mais une légère perte d'audition des deux oreilles a été trouvée chez un enfant et une perte auditive de transmission et de perception de faible à modérée chez les autres.

Le comportement Les parents rapportent que leurs enfants sont affectueux, coopérants et aiment faire rire les autres. Certains ont tendance à être « obsédés » par certains sujets comme la nourriture ou des films. Quelques enfants ont également des déficiences sensorielles.

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Comment cela arrive-t-il ? Les microdélétions 17q21.31 se produisent habituellement au hasard sans aucune raison évidente. Le terme génétique employé pour ceci est de novo (dn) et à l’analyse de sang, les deux parents ont des chromosomes normaux sur le caryotype standard. Il est possible qu’un des deux parents ait un variant de cette région du chromosome 17, qui n’est généralement pas recherché en diagnostic.

Dans un variant du chromosome 17, un petit morceau en 17q21.31 environ deux fois plus grand que la microdélétion s’est cassé, s’est retourné de 180 degrés et s’est réinséré dans le chromosome. Ceci est connu sous le nom d’inversion. Les personnes avec un variant du chromosome 17 sont en parfaite santé et ils se développent normalement. Dans quelques régions du monde - Islande, Europe et Moyen-Orient - une personne sur cinq a un variant du chromosome 17. Ces variants sont si fréquents que les scientifiques pensent que le variant du chromosome 17 a donné à ceux qui l’ont un certain avantage dans l'évolution, mais personne ne sait quel peut être cet avantage. Alors que les personnes avec un variant du chromosome 17 sont très fréquentes dans quelques régions du monde, les personnes avec des microdélétions 17q21.31 semblent être très rares. Ainsi quelque chose d’inhabituel doit provoquer cette délétion et personne ne sait encore ce que c’est.

La théorie générale sur ce qui a provoqué la microdélétion implique une erreur de copie du matériel génétique parental qui s’est produite lors de la formation des spermatozoïdes et ovules des parents. À l’un des stades de cette formation, tous les chromosomes dont les 2 chromosomes 17 se mettent ensemble et s’échangent des fragments. Pour s’appareiller précisément, chaque chromosome identifie la séquence ADN correspondante, ou relativement proche, sur son chromosome « jumeau ». Cependant, dans tous les chromosomes il y a beaucoup de séquences d'ADN qui sont tellement semblables que l’on pense qu’un mauvais appariement (reconnaissance) peut se produire, particulièrement chez les personnes ayant un variant du chromosome 17. La région 17q21.31 contient un certain nombre de séquences d’ADN longues et complexes mais similaires, il est assez probable que lorsqu’ils s’apparient dans le sens opposé à la normale, comme pour les variants du chromosome 17, ils peuvent causer un décalage. Bien que personne n’ait jamais vu ceci se produire, on pense que lorsqu’un échange de matériel génétique, connu sous le nom de " crossing over ", se produit après une mauvaise correspondance, les longueurs étant inégales, il y a une coupure et une perte de l’excédent du chromosome.

Ce qui est sûr, c’est qu’en tant que parent, vous ne pouviez rien faire pour prévenir ce qui allait se produire. Aucun facteur environnemental, diététique ou de mode de vie n'est connu pour provoquer des microdélétions 17q21.31. Rien de ce que vous ayez pu faire avant ou pendant la grossesse n’a causé cette microdélétion.

Est-ce que cela peut encore se produire ? Le risque d'avoir un autre enfant affecté est sans doute certainement très faible. Jusqu'ici, aucune famille n'a été trouvée avec plus d'un enfant ayant une microdélétion 17q21.31. Cependant, votre centre de génétique devrait pouvoir vous donner une consultation avant que vous n’ayez une autre grossesse et si vous avez déjà un enfant avec une microdélétion, un diagnostic prénatal sera possible si c’est votre choix.

Mon enfant aura-t-il des enfants touchés de la même manière ? Les adultes qui ont cette délétion peuvent vouloir des enfants. À chaque grossesse, quelqu'un qui a une délétion a en théorie un risque de 50 % de la transmettre et une chance de 50 % d'avoir un enfant sans délétion. Un bébé qui hérite de la délétion est susceptible d'être touché mais nous n'en savons pas assez sur ce syndrome pour être certain des conséquences possibles ou comment ils seraient en réalité.

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Cette plaquette d’information ne se substitue pas à un conseil médical personnel. Les familles devraient consulter un clinicien spécialisé dans tous les domaines en relation avec ce diagnostic génétique, pour la prise en charge médico-sociale. À l’heure où nous publions, cette information est sans doute la meilleure disponible et le contenu de cette plaquette a été vérifiée par la Dr Serena Nik-Zainal, génétique clinique de l’hôpital d’Addenbrooke’s, Cambridge et par le conseiller médical en chef d’Unique, Pr Maj Hulten, professeur de génétique médicale à l’Université de Warwick.

Copyright © Unique 2005 La version française réalisée par Valentin APAC a été vérifiée par le Pr. Patrick Edery, généticien à l’hôpital Debrousse à Lyon - France et par le Dr Damien Sanlaville, généticien auprès des Hospices Civils de Lyon, centre de Biologie et de Pathologie Est, Bron (69) - France.

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