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Rev Med Liege 2005; 60 : Supp. I : 66-70
Les gĂ©nophotodermatoses sont des maladiesgĂ©nĂ©tiques dont un des signes majeurs est unesensibilitĂ© exacerbĂ©e Ă lâaction des radiationsactiniques.
DĂFICIT DE SYNTHĂSE DE LA MĂLANINE.
A) ALBINISME
Lâalbinisme oculo-cutanĂ© comprend plusdâune dizaine de types cliniques diffĂ©rents quisont rares et de transmission autosomique rĂ©ces-sive. Ces affections se caractĂ©risent par undĂ©faut partiel ou total de la synthĂšse ou du trans-fert de la mĂ©lanine avec hypopigmentationsĂ©vĂšre de la peau, des phanĂšres et des yeux. LaphotosensibilitĂ© et le risque dâapparition detumeurs cutanĂ©es malignes sont Ă©levĂ©s. La prĂ©-sence dâanomalies immunitaires ou des pla-quettes dĂ©finissent sur un plan clinique dessous-types encore plus rares tels que les syn-dromes de Hermansky-Pudlak, de PruniĂ©ras-Griscelli et de Chediak-Higashi.
Lâalbinisme de type 1 est dĂ» Ă des mutationsdirectes du gĂšne de la tyrosinase dont la fonctiondevient dĂ©ficitaire. Dans les sous-types 1B et1TS (thermosensible), lâenzyme conserve uneactivitĂ© rĂ©siduelle avec respectivement synthĂšsede phaeomĂ©lanine caractĂ©risant lâalbinismejaune, ou synthĂšse dâeumĂ©lanine au-dessous de35°C avec pigmentation limitĂ©e aux zonesfroides de la peau des extrĂ©mitĂ©s.
Dans le type 2 qui est le plus frĂ©quent, lâacti-vitĂ© de la tyrosinase est normale. Les mutationstouchent le gĂšne codant pour la protĂ©ine P inter-venant dans le transport des mĂ©lanosomes etpeut-ĂȘtre aussi celui de la tyrosine, substrat de latyrosinase.
Le type 3, lui aussi tyrosinase positif, est dû à des anomalies de la protéine TRP1 (tyrosinase-related protein) impliquée dans la synthÚse de lamélanine.
Les autres sous-types cliniques sont dâunetrĂšs grande raretĂ©. La prise en charge de cespatients est difficile, associant une photo-protec-tion stricte, une surveillance Ă©troite pour dĂ©pis-ter lâapparition de tumeurs malignes, et la priseĂ©ventuelle de rĂ©tinoĂŻdes oraux.
DĂFICIENCES DE LA RĂPARATION DE
LâADN
A) XERODERMA PIGMENTOSUM
DĂ©finition
Le xeroderma pigmentosum est un ensembledâaffections hĂ©rĂ©ditaires, autosomiques rĂ©ces-sives, caractĂ©risĂ©es par une sensibilitĂ© patholo-gique aux UV, liĂ©e Ă un dĂ©ficit des systĂšmesenzymatiques de rĂ©paration de lĂ©sions acquisesde lâADN (1). Le mĂ©canisme biochimique fon-damental est lâabsence de rĂ©paration des muta-tions de type CC ---> TT dâorigine gĂ©notoxique,chimique et surtout physique par les UV. Cesmutations qui surviennent au hasard peuventtoucher des gĂšnes-clĂ©s du fonctionnement cellu-laire, notamment des proto-oncogĂšnes, maisĂ©galement des gĂšnes suppresseurs de tumeurs,tels que la protĂ©ine p53 (2). Toutefois, lâanoma-lie de rĂ©paration nâest probablement pas le seulmĂ©canisme en cause dans la carcinogenĂšsepuisque des anomalies similaires dans le syn-drome de Cockayne et dans la trichothiodystro-phie ne sâaccompagnent pas de tumeurscutanĂ©es. Il existe donc probablement dâautresfacteurs, en particulier immunitaires portant surles fonctions des lymphocytes natural-killer(NK) ou des altĂ©rations de la dĂ©toxification desERO gĂ©notoxiques par baisse de lâactivitĂ© de lasuperoxyde-dismutase. Dans les diffĂ©rents sous-groupes de xeroderma pigmentosum, lâanomaliegĂ©nĂ©tique qui sous-tend le dĂ©faut de rĂ©parationest prĂ©sente dans toutes les cellules de lâorga-nisme, mais se traduit surtout par un tableaupathologique cutanĂ©. Dâautres anomaliesinternes sont toutefois possibles, notammentneurologiques dans le groupe de complĂ©menta-tion A.
(1) Chef de Laboratoire, (2) Assistant de Recherche,(3) Chargé de Cours, Chef de Service, CHU du SartTilman, Service de Dermatopathologie
GĂNOPHOTODERMATOSES
RĂSUMĂ : Les gĂ©nophotodermatoses peuvent rĂ©sulter dâundĂ©ficit de synthĂšse de mĂ©lanine, dâune dĂ©ficience de rĂ©parationde lâADN ou dâune photosensibilitĂ© congĂ©nitale.MOTS-CLĂS : Albinisme - Protoprophyrie/erythropoĂŻĂ©tique - Xero-derma pigmentosum
GENOPHOTODERMATOSES
SUMMARY : Genophotodermatoses can result from a defect inmelanin synthesis, a defect in DNA repair or a congenital pho-tosensibility.KEYWORDS : Albinism - Erythropoietic protoporphyria - Xero-derma pigmentosum
J.E. ARRESE (1), F. HENRY (2), G.E. PIĂRARD (3)
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Présentation clinique
Le xeroderma pigmentosum dans ses diverstypes est une affection rare puisque lâincidenceannuelle est de lâordre de 1:250.000. Le sexeratio est de 1:1 avec parfois une lĂ©gĂšre prĂ©domi-nance masculine. La consanguinitĂ© entretenuedans certains groupes ethniques et sociaux favo-rise considĂ©rablement lâexpression clinique dece syndrome. Il en rĂ©sulte une rĂ©partition gĂ©o-graphique inĂ©gale de la maladie dans le monde.
Bien quâil existe quelques diffĂ©rences enfonction des types de xeroderma pigmentosum,lâaspect clinique de la peau atteinte est globale-ment similaire. La survenue des lĂ©sions photo-distribuĂ©es dans les premiers temps de la vie enest le marqueur clinique principal. Des lĂ©sionsvĂ©siculo-bulleuses apparaissent sur les zonesdĂ©couvertes, particuliĂšrement la face, laissantplace au fil des rĂ©cidives Ă un Ă©tat poĂŻkiloder-mique. De multiples lentigines et des kĂ©ratosesapparaissent dans les premiĂšres annĂ©es de la vie(fig. 1). Par la suite, les premiers carcinomesbaso- et spinocellulaires se manifestent et semultiplient. Le mĂ©lanome peut survenir Ă©gale-ment (fig. 2). Ces nĂ©oplasmes malins condition-nent le pronostic redoutable de lâaffection (3). Aces manifestations cutanĂ©es sâassocient une
chéilite et une atteinte oculaire invalidante avecconjonctivite et photophobie.
Les manifestations pathologiques internestouchent surtout le systĂšme nerveux central avecconvulsions et retard mental dans le syndromede De Sanctis-Cacchione. Les nĂ©oplasiesinternes sont beaucoup plus rares, atteignant lesystĂšme nerveux central et les tissus hĂ©mato-poĂŻĂ©tiques. Ces lĂ©sions pourraient ĂȘtre dues Ă des mutations non rĂ©parĂ©es, induites par certainsagents chimiques gĂ©notoxiques.
Ce tableau clinique gĂ©nĂ©ral prĂ©sente certainesvariations selon le groupe de complĂ©mentation duxeroderma pigmentosum. La photosensibilitĂ© estla plus sĂ©vĂšre dans les groupes A et B, tandis queles nĂ©oplasies sont surtout agressives et prĂ©cocesdans le groupe A. Par ailleurs, le type xeroder-moĂŻde ou xeroderma pigmentosum variant, reprĂ©-sentant environ un quart de lâensemble des cas, secaractĂ©rise par une photosensibilitĂ© absente oumodĂ©rĂ©e et des lĂ©sions kĂ©ratosiques et pigmen-taires modĂ©rĂ©es dâinstallation tardive. Dans cette
Fig. 1 : Xeroderma pigmentosum chez un enfant Fig. 2 : Xeroderma pigmentosum compliquĂ© dâun mĂ©lanome cutanĂ©
affection, les carcinomes basocellulaires nâappa-raissent quâaprĂšs 40 ans.
Toutes les formes de xeroderma pigmentosumbĂ©nĂ©ficient dâune photoprotection stricte. LescarotĂ©noĂŻdes oraux et des topiques renfermantdes enzymes anti-oxydantes proches de la super-oxyde dismutase ont Ă©tĂ© proposĂ©s. Certainspatients pourraient bĂ©nĂ©ficier dâun traitementprĂ©ventif par rĂ©tinoĂŻdes oraux. La dose nĂ©ces-saire pour une protection efficace vis-Ă -vis delâapparition de tumeurs est souvent Ă©levĂ©e aveccomme corrolaire une tolĂ©rance mĂ©diocre. Desgreffes de kĂ©ratinocytes autologues, aprĂšs cor-rection in vitro du dĂ©ficit gĂ©nĂ©tique, font partiedu nouvel arsenal de thĂ©rapie gĂ©nique.
Diagnostic biologique
Le diagnostic biologique du xeroderma pig-mentosum se fait en trois Ă©tapes. Dâabord, untrouble de lâexcision-rĂ©paration des lĂ©sions UVinduites de lâADN est mis en Ă©vidence sur leslymphocytes sanguins. Le taux dâexcision-rĂ©pa-ration est plus ou moins rĂ©duit selon les groupesde complĂ©mentation et la rĂ©duction est surtoutmarquĂ©e dans le groupe A. En revanche, le tauxdâexcision-rĂ©paration est normal dans le xero-derma pigmentosum de type variant.
La deuxiÚme étape est constituée par la déter-mination du groupe de complémentation. Septgroupes de complémentation classés de A à Gdéfinissent les anomalies de réparation pré-réplicative. Le groupe variant identifie les ano-malies post-réplicatives. Ces groupes sontdéfinis en fonction du type de cellules néces-saire dans des modÚles de fusion cellulaire pourcorriger le défaut de réparation présent dans lescellules du patient.
Enfin, la troisiĂšme Ă©tape qui est du domainede la recherche fondamentale dĂ©termine lalĂ©sion gĂ©nĂ©tique. Les sept types classiques dexeroderma pigmentosum et le xeroderma pig-mentosum variant ont Ă©tĂ© associĂ©s Ă des altĂ©ra-tions gĂ©nĂ©tiques prĂ©cises. Le type A rĂ©sultedâune mutation du gĂšne XPA codant pour uneprotĂ©ine confirmant la prĂ©sence de lĂ©sions delâADN aprĂšs leur dĂ©tection prĂ©coce par la pro-tĂ©ine issue du gĂšne lĂ©sĂ© dans le xeroderma pig-mentosum du groupe C. Le type B, toujoursassociĂ© Ă un phĂ©notype de type syndrome deCockayne, est liĂ© Ă des anomalies du gĂšneERCC-3 (Excision-Reparation Cross Comple-mentation), qui code pour une protĂ©ine de typehĂ©licase, sous-unitĂ© du complexe TFIIH detranscription de lâADN. Le type C est liĂ© Ă desanomalies du gĂšne XPC qui code pour une pro-tĂ©ine de dĂ©tection prĂ©coce des lĂ©sions de lâADN.Le type D dĂ©pend dâune mutation du gĂšne
ERCC-2 qui code pour une hĂ©licase du com-plexe TFIIH. Le type E correspond Ă des ano-malies du gĂšne XPE qui intervient dans lareconnaissance de lâADN lĂ©sĂ© par les UV. Letype F est dĂ» Ă des altĂ©rations du gĂšne ERCC-4ou ERCC-11 qui code pour une exonuclĂ©ase 5âpar rapport Ă une lĂ©sion de lâADN. Le type G estla consĂ©quence des altĂ©rations du gĂšne ERCC-5qui code pour une exonuclĂ©ase agissant en 3â. Lexeroderma pigmentosum variant est associĂ© Ă des altĂ©rations dâun gĂšne codant pour une ADNpolymĂ©rase qui permet la poursuite de la dupli-cation de lâADN malgrĂ© la prĂ©sence de dimĂšresde thymine.
B) SYNDROME DE COCKAYNE
Le syndrome de Cockayne est une poĂŻkiloder-mie congĂ©nitale de transmission autosomiquerĂ©cessive. Les signes cliniques apparaissent leplus souvent vers lâĂąge de 6 mois et se caractĂ©ri-sent par des anomalies cutanĂ©es, oculaires, neu-rologiques et squelettiques, associĂ©es Ă un retardstaturo-pondĂ©ral et psycho-intellectuel. Lessignes cutanĂ©s sont dominĂ©s par une photosensi-bilitĂ© constante nâaboutissant pas Ă la formationde tumeurs cutanĂ©es. Il sây associe une dĂ©gĂ©nĂ©-rescence pigmentaire progressive de la rĂ©tine,Ă©ventuellement associĂ©e Ă une cataracte, unesurditĂ© et une spasticitĂ© avec ataxie. Le tableaudysmorphique est caractĂ©risĂ© par un visagepseudo-sĂ©nile, une microcĂ©phalie, un progna-tisme, un nez pointu et des oreilles parfois pro-Ă©minentes rappelant le faciĂšs de Mickey Mouse.Les membres sont longs avec des extrĂ©mitĂ©sĂ©largies.
Le syndrome de Cockayne rĂ©sulte dâun dĂ©fautde rĂ©paration de lâADN, qui porte Ă©lectivementsur les gĂšnes activement transcrits. Aucun dĂ©fi-cit immunitaire nâest prĂ©sent contrairement auxeroderma pigmentosum. Ce syndrome est hĂ©tĂ©-rogĂšne sur le plan gĂ©nĂ©tique puisque 3 groupesde complĂ©mentation ont Ă©tĂ© dĂ©finis. Le groupeA dĂ©pend dâanomalies du gĂšne CSA situĂ© sur lechromosome 5 et codant pour une protĂ©ine com-portant un domaine de rĂ©pĂ©tition de motifs WD(tryptophane-arginine) qui interagit avec ERCC-2, 3 et 6 au sein du complexe transcriptionnelTFIIH. Le groupe B dĂ©pend de mutations dugĂšne ERCC-6 localisĂ© en 10q11-21. Le groupeC est dĂ» Ă des mutations du mĂȘme gĂšne impliquĂ©dans le xeroderma pigmentosum du groupe B(ERCC-3), mais avec un profil mutationnel pro-bablement diffĂ©rent touchant dâautres rĂ©gions dugĂšne. Cette hĂ©tĂ©rogĂ©nĂ©itĂ© gĂ©nĂ©tique est encorecompliquĂ©e par le fait que certains patients ontun phĂ©notype Ă la fois xeroderma pigmentosumtype G et syndrome de Cockayne, avec une
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amputation importante de la protĂ©ine ERCC-5qui emporte des domaines fonctionnels, proba-blement sĂ©parĂ©s, dont lâaltĂ©ration est respon-sable, dâune part, du dĂ©faut de rĂ©parationâtumorigĂšneâ du xeroderma pigmentosum et,dâautre part, du syndrome de Cockayne.
LâĂ©volution est fatale Ă brĂšve Ă©chĂ©ance et ilnâexiste pas de traitement spĂ©cifique de ce syn-drome hormis la photoprotection qui sâimposeprĂ©cocement, associĂ©e aux diffĂ©rentes prises encharge particuliĂšres vis-Ă -vis dâanomalies ocu-laires, squelettiques et neurologiques.
C) TRICHOTHIODYSTROPHIE
La dĂ©nomination trichothiodystrophieregroupe des affections cliniquement et biologi-quement hĂ©tĂ©rogĂšnes, de transmission autoso-mique rĂ©cessive qui associent des anomalies desstructures neuro-ectodermiques, en particulierdes cheveux (4). La caractĂ©ristique commune Ă toutes ces affections est une dystrophie pilaireavec des cheveux cassants (B, brittle hair) qui serarĂ©fient progressivement avec lâĂąge. Leuraspect âtigrĂ©â rĂ©gulier est particuliĂšrement bienmis en Ă©vidence Ă lâexamen en lumiĂšre polari-sĂ©e. Le contenu en acides aminĂ©s soufrĂ©s estconsidĂ©rablement diminuĂ© dans les phanĂšres,notamment dans les cheveux. Diverses autresanomalies sont parfois prĂ©sentes, notammentune photosensibilitĂ© (P), un aspect ichtyosi-forme (I), un retard intellectuel (I) et psychomo-teur, une diminution (D) de la fertilitĂ©, et unretard staturo-pondĂ©ral (S). Lâensemble de cesanomalies caractĂ©rise les entitĂ©s dĂ©finies par lesacronymes PIBIDS et IBIDS selon lâexistenceou non dâune photosensibilitĂ© qui est prĂ©sentedans prĂšs de la moitiĂ© des cas. Dâautres anoma-lies ectodermiques sont parfois associĂ©es. Ellespeuvent consister en une dysplasie unguĂ©ale,une cataracte bilatĂ©rale, des anomalies dentaires,une dysmorphie faciale, des bronchestasies etdes infections Ă rĂ©pĂ©tition, notamment des voiesaĂ©riennes supĂ©rieures.
Une anomalie de la rĂ©paration des lĂ©sions UVinduites de lâADN est prĂ©sente chez les patientssouffrant dâune photosensibilitĂ© anormale. Lespatients atteints de PIBIDS se rĂ©partissent en 3groupes de complĂ©mentation gĂ©nĂ©tique. Lâori-gine gĂ©nĂ©tique du groupe A nâest pas dĂ©finie.Les groupes B et C prĂ©sentent des anomaliesgĂ©nĂ©tiques identiques au xeroderma pigmento-sum respectivement de type B (ERCC-3) et D(ERCC-2), mais avec un profil diffĂ©rent demutation. Des mutations de ces deux gĂšnes sontĂ©galement constatĂ©es chez certains patients prĂ©-sentant un phĂ©notype mixte de type xerodermapigmentosum et syndrome de Cockayne. Il est
donc hautement probable que les syndromes detype trichothiodystrophie soient en fait en rap-port avec une anomalie de la transcription assu-rée par le complexe TFIIH.
Le pronostic de ces syndromes est variable,conditionnĂ© en prioritĂ© par lâimportance duretard psychomoteur. En lâabsence de traitementĂ©tiologique, la sĂ©vĂ©ritĂ© potentielle de lâatteinteneurologique incite Ă procĂ©der au diagnosticantĂ©natal en cas dâantĂ©cĂ©dent familial.
D) SYNDROME DE BLOOM
Le syndrome de Bloom est une poĂŻkilodermiecongĂ©nitale rare, Ă transmission autosomiquerĂ©cessive, associant un retard statural Ă dĂ©butintra-utĂ©rin, une photosensibilitĂ© prĂ©coce etmajeure qui se complique de lĂ©sions facialesĂ©rythĂ©mato-croĂ»teuses, progressivement tĂ©lan-giectasiques, et un dĂ©ficit immunitaire Ă lâori-gine dâinfections respiratoires Ă rĂ©pĂ©tition. Unedysmorphie faciale associant un nez long etĂ©troit avec une dolichocĂ©phalie est relativementfrĂ©quente. Les lĂ©sions cutanĂ©es sâattĂ©nuent aveclâĂąge. Cependant, prĂšs de 20% des patientsdĂ©veloppent des tumeurs malignes, notammentdes hĂ©mopathies et des carcinomes digestifs.
Le syndrome de Bloom exprime des muta-tions du gĂšne BLM codant pour une hĂ©licase dugroupe RecQ. Il se caractĂ©rise par une instabilitĂ©et une fragilitĂ© chromosomiques vis-Ă -vis delâaction dâun grand nombre dâagents gĂ©no-toxiques, probablement par dĂ©faut de rĂ©parationde lâADN et par un taux Ă©levĂ© dâĂ©change deschromatides-soeurs lors de la mĂ©iose.
E) SYNDROME DE ROTHMUND-THOMSON
Le syndrome de Rothmund-Thomson est unepoĂŻkilodermie congĂ©nitale qui se manifeste parlâapparition trĂšs prĂ©coce dâun Ă©rythĂšme tĂ©lan-giectasique avec atrophie des joues et du front.LâĂ©ruption sâĂ©tend ensuite Ă lâensemble duvisage, au cou, aux membres supĂ©rieurs, auxcuisses et aux fesses. La photosensibilitĂ© esthabituelle. Lâexposition solaire peut provoquerlâapparition de bulles et favorise lâextension dela dermatose. Dâautres anomalies incluent unecataracte, une hypotrichose, des onychodystro-phies, un retard statural et parfois des anomaliesosseuses. Lâaffection sâattĂ©nue avec lâĂąge et restede bon pronostic vital. Chez certains patients, undĂ©faut de rĂ©paration des lĂ©sions UV-induites aĂ©tĂ© attribuĂ© Ă des mutations de lâhĂ©licase RecQ4.
PHOTOSENSIBILITĂ CONGĂNITALE
A) PROTOPORPHYRIE ĂRYTHROPOĂĂTIQUE
La protoporphyrie Ă©rythropoĂŻĂ©tique est uneaffection gĂ©nĂ©tique transmise sur le mode autoso-mique dominant. Elle se manifeste chez le jeuneenfant par des poussĂ©es Ă©rythĂ©mato-ĆdĂ©mateuseset prurigineuses des zones photo-exposĂ©es. Cer-taines lĂ©sions deviennent purpuriques ou vĂ©si-culo-bulleuses. La rĂ©pĂ©tition des poussĂ©es aboutitĂ la formation de cicatrices atrophiques. Dâautreszones du tĂ©gument apparaissent Ă©paissies par uneinfiltration cireuse (fig. 3). Des lithiases biliairesriches en prophyrines peuvent conduire Ă une cir-rhose cholestatique.
Lâanomalie enzymatique touchant au mĂ©tabo-lisme des porphyrines consiste en un dĂ©ficit dela ferrochĂ©latase.
La photoprotection et la prise orale de Ă-caro-tĂ©noĂŻde limitent la sĂ©vĂ©ritĂ© des manifestationscutanĂ©es.
B) MALADIE DE HARTNUP
La maladie se transmet sur un mode autoso-mique rĂ©cessif. La carence dâabsorption du tryp-tophane conduit Ă un dĂ©ficit de synthĂšse de
nicotinamide et de sĂ©rotonine. DĂšs lors, lestroubles du mĂ©tabolisme du tryptophane rencon-trĂ©s dans la maladie de Hartnup aboutissent Ă une carence en acide nicotinique (vitamine B3ou PP) ou avec accumulation de chromophoresanormaux (5). Le tableau est habituellementcelui dâun Ă©rythĂšme pellagroĂŻde, se traduisantpar des poussĂ©es de photosensibilitĂ©, aboutissantĂ un Ă©rythĂšme sombre avec atrophie de la peauqui devient hyperpigmentĂ©e et couverte desquames grises.
Chez des individus plus ĂągĂ©s, lâassociation designes cutanĂ©s similaires Ă des troubles neurolo-giques et digestifs constitue la pellagre, excep-tionnelle dans les pays dĂ©veloppĂ©s, et liĂ©e Ă unecarence polyvitaminique.
RĂFĂRENCES
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Les demandes de t i rés à par t sont à adresser au Dr. J.E. Arrese, Service de Dermatopathologie, CHUdu Sart Tilman, 4000 LiÚge. E-mail : [email protected]. 3 : Infiltration cutanée de la photoporphyrie érythropoïétique